通過α-氯代環氧酯製備酸的方法

2023-05-02 15:44:41 1

專利名稱：通過α-氯代環氧酯製備酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備某些可用作磷醯二酯酶4的抑制劑的式(I)的酸的方法。更具體地，本發明涉及一種通過α-滷代環氧酯把環己酮轉變為環己酸的方法。
背景技術：
本發明方法涉及製備化合物的方法，該化合物可用於治療受磷醯二酯酶4酶的異構體調控的疾病。用於該方法的α-滷代環氧酯是獨特的化合物，可用於製備作為已知的PDE4抑制劑的酸，其中這些抑制劑可用於治療肺病例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
通過本發明的方法製得的化合物及這裡所公開的中間體已經在例如於1996年9月3日登記的US5,554,238專利中公開並且描述了。在此通過參考文獻全文引入該專利。這些化合物，特別是4-氰基環己酸能影響嗜中性細胞的活性，抑制嗜中性細胞的趨藥性和體外脫粒。在動物模型中，那些化合物能減少嗜中性細胞從循環中外滲、肺分離和在體內對多種炎症發生水腫反應。發現，那些化合物可用於治療人的COPD，也可能治療其它患有COPD的哺乳動物。
這裡提供一種製備某些苯基取代的環己酸，特別是專利US5,554,238中公開的那些環己酸的方法以一種環己烷-1-酮為原料，通過一種新的中間體α-滷代環氧酯，轉變為酮原料的一種酸類似物。
本發明的概述本發明的一個方面涉及一種製備式(I)的取代的環己酸的方法 其中Ra是選擇性地被O、S或N原子連接成環己基環的含碳的基團，j是1-10；而
R和R*獨立地但不同時是H或C(O)E，其中E是OR14或SR14；該方法包括用二甲基亞碸和一種鹼金屬鹽處理式A的環氧化物，其中式A是 其中E是OR14或SR14，其中R14是H或C1-6烷基；Ra如式(I)所定義；而Y是Br、Cl、F或I。
更具體地，本發明涉及一種製備式(IA)化合物的方法 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R6)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分是未取代的或被一個或多個滷原子取代；m是0-2；n是0-4；r是0-6；R4和R5獨立地選自H或C1-2烷基；R6是H、甲基、羥基、芳基、滷代的芳基、芳氧基-C1-3烷基、滷代的芳氧基-C1-3烷基、二氫茚基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環烷基，其中環烷基或雜環基是未取代的或者被1-3個甲基、一個乙基或一個羥基取代；條件是a)當R6是羥基時，則m是2；或者b)當R6是羥基時，則r是2-6；或者
c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則m是1或2；或者d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則r是1-6；e)當n是1，並且m是0時，則-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，它選擇性地被一個或多個滷原子取代；R和R*是H或C(O)E，其中R或R*中的一個總是H，而另一個總是C(O)E，其中E是OR14或SR14；W是鍵或C2-6鏈烯基或C2-6炔基；當W是鍵時，R』是H、滷素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、滷代的C1-4烷基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z』)H、C(O)OR8或C(O)NR8R10；而當W是C2-6鏈烯基或C2-6炔基時，則R』是COOR14、C(O)NR4R14或R7；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未取代的或被一個或多個下列基團取代未取代的或被1-3個氟原子取代的甲基或乙基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-O(CH2)2-4OR8、-O(CH2)qR8、-CN、-C(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)R9、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m』R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10或R13；q是0、1或2；R12是R13、C3-C7環烷基、未取代的或取代的芳基或選自下列基團的雜芳基(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基；R8獨立地選自H或R9；R9是選擇性地被1-3個氟原子取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；
R11是H或未取代或選擇性地被1-3個氟原子取代的C1-4烷基；或者當R10和R11一起作為NR10R11時，它們可以與N原子一起形成一個由C或C和一個或多個選自O、N或S的雜原子構成的5-7元環；R13是取代的或未取代的雜芳基，選自噁唑啉基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，並且當R13是取代的R12或R13時，環之間通過一個碳原子連接，而第二個R13環可以是未取代的或被一個或兩個C1-2烷基取代，其中C1-2烷基是未取代的或在甲基上被1-3個氟原子取代；而R14是H或C1-6烷基；該方法包括用一種二甲基亞碸和一種鹼金屬鹽處理式A的環氧化物，其中A是 其中X、R1X2、W、E、R』和R14如式(IA)所定義；而Y是Br、Cl、F或I。
在本發明的第二個方面中，本發明涉及一種製備式(A)的環氧化物的方法 其中R1X2、X、W、R』和Y如式(IA)所定義；而E中的R14是C1-6烷基；該方法包括在一種極性的非質子性溶劑中，用一種二滷代乙酸烷基酯或二滷代硫代乙酸烷基酯處理一種式(B)的酮，並且選擇性地皂化所得的環氧酯或硫代酯
其中X、R1X2、W和R』如式(A)中所定義。
本發明的另一個方面涉及一種富集順式異構體和反式異構體的混合物中式(I)或(IA)的順式異構體的方法，其中R或R*之一是C(O)OH或C(O)SH，另一個是H。該方法包括把非酯形式或非酸酐形式的酸或硫代酸酯化或轉變為混合酸酐，然後用烷醇化物鹼處理酯等足夠長的時間，得到順式∶反式異構體比例至少為4∶1，優選為7∶1或更大。
本發明的另一個方面涉及式A的滷代環氧酸和滷代環氧酯、硫代酯和混合酸酐。
本發明的詳細描述本發明通過一種製備環己酸的方法，具體地，本發明涉及一種製備作為磷醯二酯酶4抑制劑的環己酸的方法，該抑制劑已經在專利US5,554,238中被充分公開了。本發明的方法還可用於製備任何環己酸，用於富集順式異構體和反式異構體混合物中的順式環己酸。
式(IA)、(A)和(B)中R1上的取代基優選為CH2-環丙基或C4-6環烷基。優選的R2基團是未取代的或被一個或多個滷素原子取代的C1-2烷基。滷素原子優選為氟和氯，更優選為氟。更優選的R2基團是甲基或氟取代的烷基，特別是C1-2烷基例如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2，最優選-CHF2和-CH3基團。最優選的化合物是其中R1是-CH2-環丙基、環戊基、3-羥基環戊基、甲基或CHF2，而R2是CF2H或CH3的那些化合物。優選R14是甲基、乙基或H。在式(IA)中，最優選的R14基團是甲基，而在式(I)中，最優選的R14基團是甲基或H。特別優選的化合物是其中R1是環戊基，而R2是甲基的那些化合物。
至於W，優選的實施方式是其中W是一條鍵、亞乙烯基或-C≡C-。當W是一條鍵時，優選的R』基團是CN；而當W是亞乙烯基、-C≡C-時，優選的R』基團是H。
用本發明方法製備的最優選的式(IA)化合物是順式-[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸]。
至於環氧化物，優選低級烷基氯代環氧酯、硫代酯及其相應的酸。甲基和乙基是最優選的成酯基團。最優選的環氧化物是2-氯-6-氰基-6-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯和2-氯-6-氰基-6-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸。
方案I說明了式(B)的酮向式(IA)的酯或酸的轉變。
方案1
在化合物1-4中，R和R*是H或C(O)OH，但R和R*不同時是H或C(O)OH。
原料酮(1-1)可以按照專利US5,554,238或US5,449,686中公開的方法製備。環氧化物(1-2)的形成是通過在極性的非質子性溶劑中用1.1-2當量的二滷代乙酸低級烷基酯處理酮而進行的。這裡的「低級烷基」是指含有1-6個碳原子的烷基。優選使用大約1.5當量的乙酸鹽，並且以四氫呋喃作為溶劑。首先，把酮(1-1)和乙酸鹽溶於溶劑中，把溶液冷卻到-10-+10℃，加入摩爾數過量的(例如1.1-2當量，優選大約1.5當量)有機鹼。這裡，優選的鹼是鹼金屬叔丁氧化物，特別是叔丁醇鉀。在加入鹼的過程中，把溫度保持在-10-+10℃的範圍內，之後維持一些時間，10分鐘至45分鐘。通過常規手段回收產物(1-2)。
然後使用鹼皂化酯(1-2)，這可以用常規技術使用任何多種鹼來完成。這裡，該反應是通過使用低分子量的醇和水作為溶劑，用甲醇鈉處理α-氯代環氧酯而進行的。使用相當摩爾過量的鹼和溶劑，例如可以使用5倍過量的鹼和大約10倍過量的水。把酯加入反應容器中，溶於醇中，加入鹼，然後加入水。在室溫下，反應在大約5-30分鐘內迅速完成。產物酸的回收通過常規手段進行。由於α-氯代環氧酸(1-3)是相對不穩定的，優選立即用一種反應試劑處理環氧化物，打開環而得到酸。
這裡使用二甲基亞碸和一種鹼金屬鹽使環氧酸(1-3)發生重排，得到1-4。使用水作為助溶劑，鹼金屬鹽可以是LiCl、KCl或NaCl或相應的氟化物或溴化物鹽LiF、KF、NaF、LiBr、KBr和NaBr。在更具體的實例中，把氯代環氧酸溶於二甲基亞碸中，向反應釜中加入水和少量的氯化鈉，然後加熱幾小時。一套優選的反應試劑和條件是使用大約10倍過量的DMSO(重量/體積)來溶解酸，加入少量的水和鹽例如氯化鈉。把溶液加熱到大約125-175℃維持2-5小時，優選把溶液加熱到大約150℃維持3.5小時左右。該反應製得以大約1∶1的順反異構體混合物形式存在的環己酸。
從剛剛描述的反應製得的順反異構體混合物中富集順式異構體是通過活化順反異構體混合物，例如形成酯或混合酸酐，然後用一種烷氧化物鹼處理酯而進行的。這種技術能以滿意的效果用於任何含有異構體的混合物並且希望富集該混合物中的順式異構體的製備中。例如，這裡所用的技術是使用一種酸和一種低級烷醇來酯化酸而生成烷醇的酯。最優選使用甲醇。然後用叔丁醇及其鹼金屬鹽長時間處理混合物，例如處理5-24小時，優選的處理時間是12小時。該後一步驟使得產物的順式異構體得到富集，平衡過程產生優選的順式酸。
另一種方法是把環氧酸的開環步驟即脫羧與酯化步驟結合起來，使用一種低級烷醇或低級硫代烷醇(C1-6)代替水作為助溶劑。當從α-滷代環氧酸生成酯後，不需要把酯分離出來，可以通過向反應瓶中加入合適的醇及其鹼金屬鹽來實現再平衡。例如，可以使用甲醇而不是水作為二甲基亞碸/鹽反應的溶劑。這樣做了以後，得到的產物是甲基酯，而使用水作為溶劑時得到的產物是酸。然而，如果使用甲醇或另一種低沸點的烷醇，則必須使用帶壓的反應容器，因為必須把溶液加熱到大約150℃來進行脫羧反應，如果反應是在1大氣壓下進行的話，在該溫度下甲醇將大部分被氣化。一種優選的方法是使用甲醇在帶壓的容器中進行反應，把反應混合物冷卻到大約室溫，加入叔丁醇等及其鹼金屬鹽來實現反式異構體向順式異構體的轉變。
為了進一步說明本發明，而絲毫不是想限定本發明，提供了下列說明性的實施例。
實施例實施例12-氯-6-氰基-6-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯的製備 向100ml圓底燒瓶中加入4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-酮(1)(4.0g，12.8mmol，1.0當量)、二氯乙酸甲酯(2.74g，1.98ml，19.1mmol，1.5當量)和四氫呋喃(THF，40ml)。在冰浴中把溶液冷卻到0℃，然後加入叔丁醇鉀(19.1ml，19.1mmol 1M的THF溶液，同時把溫度維持在5℃以下(大約25分鐘)。最後通過TLC(己烷/乙酸乙酯＝3/1，矽膠板)確認反應完全，然後把反應混合物倒入乙酸乙酯和5％鹽酸中進行萃取。分層，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併後的乙酸乙酯層用5％碳酸氫鈉和鹽水萃取。在真空下濃縮乙酸乙酯層，得到一種黃色的油狀物。把油狀物溶於3/1的己烷/乙酸乙酯中，通過1.5英寸的快速矽膠過濾，濃縮，得到澄清無色的油狀產物2-氯-6-氰基-6-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯。通過質譜分析產物的分子量和結構證實，產物是α-氯代環氧酯。
實施例22-氯-6-氰基-6-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸的製備 向50ml燒瓶中加入氯代環氧酯(2)(3.0g，4.77mmol)、30ml甲醇、甲醇鈉(5.16g 25％(重量)的甲醇溶液，23.9mmol)和水(0.8g，44mmol)。攪拌溶液10分鐘，通過TLC(己烷/乙酸乙酯＝3/1，矽膠板)確認反應完全，然後把反應混合物倒入另一個含有100ml 1％鹽酸和100ml叔丁基甲基醚的加料漏鬥中。用水萃取有機層一次，再用鹽水萃取一次，然後在減壓下濃縮為一種油狀物。通過質譜分析證實產物是2-氯-6-氰基-6-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸。
實施例3順式-[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸]的製備 在這個實施例中，R或R*中的一個可以是C(O)OH，而另一個必須是H。
向新鮮製備的氯代環氧酸(3)(2.79mmol)中加入二甲基亞碸(7.5ml)、水(0.5ml)和NaCl(50mg)。把溶液加熱到150℃維持3.5小時。通過HPLC(15cm Supelcocil，ACN/水/TFA＝40/60/0.1，1.5ml/分鐘，215nm UV，反式在10.6分鐘處，而順式在11.3分鐘處)跟蹤反應。通過重量分析來計算產率，對於1∶1的兩種異構體，產率為59％。
實施例4[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸]的順/反異構體混合物中順式異構體的富集 把前一步驟中製得的異構體混合物溶於10ml甲醇中，加入對甲苯磺酸(0.1g)，回流反應混合物12小時，生成甲基酯。用乙酸乙酯和水稀釋反應混合物，分層，然後濃縮有機層。把油狀物溶於大約10ml叔丁醇中，然後加入7.5ml叔丁醇鉀(1M的叔丁醇溶液)進行平衡。攪拌過夜後，用水處理少量樣品，通過HPLC(15cm Supelcocil，ACN/水/TFA＝40/60/0.1，1.5ml/分鐘，215nm UV，反式在10.6分鐘處，而順式在11.3分鐘處)計算得到[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸的順/反異構體的比例為9.6/1。加入1％鹽酸淬滅反應，加入乙酸乙酯進行萃取。分層，有機層用水萃取一次。濃縮產物層，然後用乙酸乙酯處理。通過加入大約1體積的環己烷進行沉澱，在產物中沒有檢測到反式異構體。
該反應也可以使用NaH在同樣的條件下進行，得到8∶1的順/反異構體。當使用NaH在乙醇中進行同樣的反應(甲基酯)時，得到7∶1的順/反異構體。使用乙基酯而不是甲基酯作為底物以及NaH和乙醇時，得到10∶1的順/反異構體。
實施例5以2-氯-6-氰基-6-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯為原料單釜製備順式[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸]向氯代環氧酯(0.72g純粹的，1.71mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入甲醇鈉(1.42g 25％重量的甲醇溶液，6.5mmol)和水(0.5ml)，並且攪拌15分鐘。用叔丁基甲基醚和1％鹽酸淬滅反應，除去底層，然後用水洗滌有機層三次。在減壓下濃縮有機層，然後通過加入甲醇共沸蒸去水，再次濃縮。
加入二甲基亞碸(7ml)、氯化鈉(0.5g)和甲醇(5ml)，然後在加壓下加熱到150℃維持1.5小時。 HPLC(15cm Supelcocil，ACN/水/TFA＝40/60/0.1，1.5ml/分鐘，215nm UV)顯示，異構體混合物中酯/酸的比例為10.5/1。冷卻反應混合物，然後加入10ml叔丁醇和0.20g叔丁醇鉀。攪拌溶液過夜，得到7/1的順/反異構體。用1％鹽酸和叔丁基甲基醚萃取反應混合物，分層，濃縮有機層，得到一種油狀物。把油狀物溶於最少量的溫熱的乙酸乙酯中，通過加入己烷並且冷卻到0℃來沉澱產物，然後過濾。產物是一種淺褐色固體，沒有檢測到反式異構體。
權利要求
1.一種化合物，其是2-氯-6-氰基-6-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸低級烷基酯。
2.權利要求1的化合物，它是2-氯-6-氰基-6-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯。
3.一種化合物，其是2-氯-6-氰基-6-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸。
全文摘要
本發明涉及一種通過一種氯代環氧酯製備某些式(I)的酸的方法，這種酸可用作磷醯二酯酶4的抑制劑。
文檔編號C07D303/48GK1530362SQ20041003216
公開日2004年9月22日 申請日期2000年8月4日 優先權日1999年8月6日
發明者A·M·迪德裡希, V·J·諾瓦克, A M 迪德裡希, 諾瓦克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司