用作神經肌肉鬆弛藥的雙季銨衍生物的製作方法

2023-05-02 15:48:01 1

專利名稱：用作神經肌肉鬆弛藥的雙季銨衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作肌肉鬆弛藥的化合物。更具體地說，本發明涉及一系列環鏈烷醇二酯的烷氧基和醯氧基取代的芳烷基和芳鏈烯基雙季銨衍生物。本發明也涉及製備這類用作肌肉鬆弛藥的化合物的製備方法，還涉及包含這類化合物的藥物組合物。
在外科手術中，患者的肌肉最好儘可能地鬆弛。雖然常規麻醉可使患者失去知覺，卻很難使骨胳肌肉足夠鬆弛。也被稱之為神經肌肉阻滯劑的各種肌松藥均在外科手術中用於鬆弛肌肉。以前經常採用的一種肌松藥為琥珀醯膽鹼，其見效非常迅速，並在臨床作用時持續時間短。但是，琥珀醯膽鹼會引起肌肉膜「去極化」，這使得該化合物還不能令人滿意。進而，這種化合物還會產生嚴重的副反應。
目前，業已公知並在麻醉和外觀手術中使用了一些所謂的「非去極化」肌松藥。這些化學上不同的非去極化肌松藥包括筒箭毒鹼、潘侃朗寧、阿曲庫銨、異阿曲庫銨、維庫羅寧、米伐克龍和羅庫羅寧。這些化合物的一般結構特徵是具有一個或通常具有兩個季氮原子。從臨床上說它們均是可以接受的，因為它們均沒有副作用或副作用很小。但是，它們的見效開始太慢，且作用持續時間太長。因此，這些試劑無例外地還不符合對「理想」外科手術用肌松藥的預期要求。
匈牙利專利142，597(1955年9月15日授權)公開了一系列具有一對託品部分的化合物，所述託品部分通過酯鍵與脂族或芳族二酸相連。在兩個託品上的氮用烷基或單取代或未取代的苄基季銨化。
某些天然生物鹼是由氮雜二環鏈烷醇的二元羧酸酯組成，如顛茄鹼，其是一種雙託品酯，以及thesine，其是一種雙氧甲基pyrrolizidine。目前，僅僅報導顛茄鹼的乙基季銨衍生物及thesine的甲基季銨衍生物可作肌松藥。
在文獻中還指導了某些包含成對的季氮作為託烷環體系部分的其它的神經肌肉阻滯劑。US專利2，746，964(1953)公開了3-哌啶醇的二羧酸酯和其烷基季銨衍生物。
本發明的目的是提供新的改進的肌松藥，其特徵在於，開始作用迅速，神經肌肉阻滯作用持續時間短。
在對「理想」肌松藥的研究過程中，業已發現，與具有烷基、未取代的芳烷基或單取代的芳烷基季銨基團的其它試劑相比，環狀氨基鏈烷醇二酯的二或多烷氧基或醯氧基取代的芳烷基和芳鏈烯基季銨衍生物具有較低的副作用，如血壓降低、心速加快或效能增大。具體而言，這種環狀氨基鏈烷醇二酯的烷氧基和醯氧基取代的芳烷基和芳鏈烯基季銨衍生物比任一種迄今公知的「非支極化」肌松藥化合物作用更迅速且持續時間更短。
本發明涉及一系列作為神經肌松藥的二元羧酸的環狀鏈烷醇酯的二或多烷氧基或醯氧基取代的芳烷基和芳鏈烯基雙季銨衍生物，其製備方法和其使用方法，以及包含它們的藥物組合物。
本發明的第一個方面是一組化合物1／a，其具有下述通式 本發明的第二個方面是一組化合物1／b，其具有下述通式 本發明的第三個方面是一組化合物1／c，其具有下述通式 其中，A為烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基、芳族二羰基、取代的烷二羰基、取代的烯二羰基、取代的炔二羰基、取代的環烷二羰基、取代的環烯二羰基、取代的二環烷二羰基、取代的二環烯二羰基、取代的多環烷二羰基、取代的多環烯二羰基或取代的芳族二羰基；R1和R1』為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基，其中，至少取代基之一為烷氧基或醯氧基；R2和R2』為烷基或鏈烯基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；R3和R3』為H、CH3或低級烷基；R4和R4』為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-、環氧基或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；R3』和R4』也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-、 或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；R1和R1』、R2和R2』、R3和R3』及R4和R4』可相同或不同。
本發明的第四個方面是通式Ⅰ／a-Ⅰ／c的化合物作為神經肌松藥的使用方法。
本發明的第五個方面是藥物組合物，其包含通式Ⅰ／a-Ⅰ／c的化合物和藥學上可接受的賦形劑。定義本文中，術語「烷基」是指具有1-20個碳原子的烴基。在本發明中，烷基可為未取代的，例如，甲基、丁基、辛基和十二烷基。
本文中，術語「鏈烯基」是指具有1-20個碳原子並在任意位置上包含至少一個碳碳雙鍵的烴基。其實例包括乙烯基、2-丁烯基、5-辛烯基和2，10-十二烯基。
本文中，術語「鏈炔基」是指具有1-20個碳原子並在任意位置上包含至少一個碳碳叄鍵的烴基。其實施例包括乙炔基、2-丁炔基、5-辛炔基和1，7-癸二炔基。
本文中，術語「芳基」是指芳族烴基。其實例包括苯基、萘基和蒽基。
本文中，術語「芳烷基」是指包含如上所定義的烷基部分的芳族烴基。其實例包括苄基、苯乙基和6-萘基。
本文中，術語「芳鏈烯基」是指包含如上所定義的鏈烯基部分的芳族烴基。其實例包括苯乙烯基、3-苄基丙烯基和6-萘基-2-己烯基。
本文中，術語「環烷基」是指碳原子設置成環的烷基。其實例包括環己基、環丁基和環十二烷基。
本文中，術語「環烯基」是指碳原子設置成環的鏈烯基。其實例包括環己烯基和1，5-環十二碳二烯基。
本文中，術語「二環烷基」是指碳原子設置成兩個環的烷基。其實例包括十氫萘基、降冰片烷基和二環[2．2．2]辛基。
本文中，術語「二環鏈烯基」是指碳原子設置成兩個環的鏈烯基。其實例包括降冰片烯基和1，2，3，4，5，6，7，8-八氫萘基。
本文中，術語「多環烷基」是指碳原子設置成三個或多個環的烷基。
本文中，術語「多環烯基」是碳原子設置成三個或多個環的鏈烯基。
本文中，術語「取代的」是指選自如前所定義的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、芳鏈烯基、環烷基、環烯基、二環烷基、二環烯基、多環烷基、多環烯基，其中，一個或多個氫被烷基、氟、氯、溴、碘、羥基、巰基、烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳硫基、乙醯氨基、氨基或硝基代換。同樣，術語「取代的」也指選自如前所定義的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、芳鏈烯基、環烷基、環烯基、二環烷基、二環烯基、多環烷基、多環烯基，其中，一個或多個碳原子被氧、硫、氮或矽原子代換。
在季銨化芳烷基或芳鏈烯基的情形下，「二取代或多取代的」是指兩個或多個取代基，取代基之一或多個將為烷氧基或醯氧基，其餘部為相同或不同的取代基，所述取代基選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、滷素、羥基、巰基、烷氧基、芳氧基、醯氧基、乙醯氨基、氨基、烷硫基、芳硫基、亞氨基或硝基，其代替芳烷基或芳鏈烯基部分的兩個或多個氫原子。
本文中，術語「烷基-環烷基」是指包含烷基和環烷基基團的烴基。其實例包括3-甲基環己基和4-已基環庚基。
本文中，術語「烷二羰基」是指包含如前定義的烷基及兩個羰基的基團。其實例包括琥珀醯基、戊二醯基、癸二醯基、1，11-二羰基十一烷基等。
本文中，術語「烯二羰基」是指包含至少一個碳碳雙鍵和兩個羰基的基團。其實例1，3-二羰基丙烯基、1，6-二羰基-3-己烯基和愈傷萘基(traumatyl)(1，10-二羧基-2-癸烯基)。
本文中，術語「炔二羰基」是指包含至少一個碳碳叄鍵和兩個羰基的基團。其實例包括1，2-二羧基丙炔基、1，6-二羰基-2-己炔基等。
本文中，術語「二環烷二羰基」是指包含如前定義的二環烷基和兩個羰基的基團。其實例包括5-降冰徵烷-2，3-二羰基、二氫(dicahydro)萘-1，5-二羰基和9，10-二氫-9，10-乙烷(ethano)蒽-11，12-二羰基。
本文中，術語「二環烯二羰基」是指包含如前定義的二環烯基和兩個羰基的基團。其實例包括3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲醯基和1，2，3，4，5，6，7，8-八氫萘-1，5-二羰基。
本文中，術語「芳族二羰基」是指包含被兩個羰基取代的芳族基團的基團。其實例鄰苯二甲醯基、對苯二甲醯基、1，4-二羰基萘基等。
本文中，術語「醯氧基」是指RC(O)O-，其中，R為氫或取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、環鏈烯基、二環烷基或二環烯基。其實例包括乙醯基、丙醯基、2，3-二氟丁醯基、苯甲醯基、環丙基乙醯基和氯代乙醯基。
本文中，根據與託品的C3原子相連的羥基的構型，術語「託品」指託品(8-甲基-8-氮雜二環[3．2．1]辛-3α-醇)(也稱之為α託品或內託品)和假託品(8-甲基-8-氮雜二環[3．2．1]辛-3β-醇)(也稱之為β託品或外託品)。
本文中，術語「石榴皮醇」是指9-甲基-9-氮雜二環[3．3．1]壬-3α-醇或9-甲基-9-氮雜二環[3．3．1]壬-3β-醇，並且，術語「石榴皮單寧」是指9-甲基-9-氮雜二環[3．3．1]壬烷。當然，可以理解，託品和石榴皮醇的氮原子已經被甲基取代。因而，當託品或石榴皮醇氮被取代時，如N-甲基碘化託品鎓，可以理解，氮為季氮，滷素存在用於電荷平衡。
本文中，術語「藥學上可接受的陰離子」是指無毒或毒性很小，並且對給藥劑量下的藥物活性無太大影響的陰離子。其實例包括氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、磺酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根等。
在本發明保護範圍內的大多數化合物均存在各種光學異構體、對映異構體對和非對映異構體對。本發明包括所有這些化合物，以及光學異構體、對映異構體對和非對映異構體對的所有混合物，每一種結構改變方式，包括所有純化合物和外消旋混合物。
本發明還涉及順和反式幾何異構體和混合物。合成以下描述製備本發明化合物的各種合成路線。這些路線將採用N-甲基-8-氮雜二環[3．2．1]辛-3α-醇(託品)作為原料的實例進行說明。也可以採用其它適宜的環狀氨基鏈烷醇。合成路線A 參看合成路線A的反應式A，過程如下在冰浴冷卻下，將冷卻下的1當量適宜的二醯滷(Ⅱ)的無水二氯甲烷溶液滴加至在無水二氯甲烷中的2當量託品中，然後將混合物升溫至室溫。在將反應混合物倒入冷水中後，將水層用6N氫氧化鈉水溶液調節pH值至10-11，用氯仿萃取。然後，通過色譜技術對二酯(Ⅲ)進行純化。
在反應式B中，將1當量的純化後的二酯(Ⅲ)吸收入中等極性的質子惰性溶劑如丙酮或乙腈中。加入2．5當量的適宜的烷氧基、醯氧基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基或芳鏈烯基滷化物RX(Ⅸ)。根據反應物的不同，將形成的溶液在50-150℃下加熱6-12小時。將形成的季銨鹽過濾，經重結晶純化。合成路線B
參看合成路線B的反應式C，在另一種合成路線中，將1當量的適宜的託品(Ⅰ)和1．25當量的所需烷氧基、醯氧基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基或芳鏈烯基滷化物(Ⅳ)在中等極性質子惰性溶劑如丙酮或乙腈中一起在50-100℃下加熱6-12小時。將形成的季銨鹽(Ⅴ)過濾，重結晶純化。
然後，如反應式D所示，使2當量的重結晶的季銨鹽(Ⅴ)與1當量的適宜的有機二醯基滷化物(Ⅱ)的二氯甲烷中於密封容器中進行反應。將各物料在80-100℃下於密封容器中加熱。在除去溶劑後，將殘餘物用重結晶純化，獲得式1／a、1／b和1／c的純化合物。
本發明式1／a-1／c的化合物也可為不對稱二銨酯。這些化合物可通過下列方法製備將不超過1當量的第一種烷氧基或醯氧基取代的芳烷基或芳鏈烯基滷化物(RX)和1當量的二酯(Ⅲ)在丙酮或乙腈中於50℃下加熱12小時；向反應混合物中加入第二種季銨化合物RX(Ⅳ)。然後，將反應混合物在80-100℃下加熱12小時。將形成的沉澱用重結晶純化。
合成路線A的另一種方式如合成路線C所示。合成路線C 也可以採用其它適宜的環狀氨基鏈烷醇鹽酸鹽，如託品鹽酸鹽或石榴皮醇鹽酸鹽。
式1／a、1／b和1／c的化合物顯示出作為神經肌肉阻滯劑的明顯活性。這些試劑通常通過靜脈內給藥。給藥方式可為單次注射給藥、多次注射給藥或通過靜脈輸注給藥。本發明的化合物的特徵是開始迅速並作用時間短，明顯優於任一種目前已知的肌松藥。就副作用而言，本發明的化合物大大減少了與目前臨床採用的肌松藥的早期原型琥珀醯膽鹼、筒箭毒鹼或三乙碘化拉加明相關的心血管副作用。
與其它肌松藥一樣，濃注劑量對不同的個體變化較大，但一般而言，根據動物實驗的結果估計，該劑量為0．1-1．0mg／kg體重。在考慮單獨個體的情況，如年齡、性別、體重、疾病程度以及所需的肌肉鬆弛程度等之後，確定精確的劑量。
劑量形式可為液體溶液，或者用於直接注射或者用於靜脈液體加入，或者可製成固體粉末或顆粒材料，在使用前製成溶液。液體或固體可採用常規方法配製。
在臨床製劑中可包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑或輔劑，包括pH值改性劑、穩定劑、防腐劑、生理必需的鹽、糖等。
這些化合物的活性可通過幾種方法中的任一種進行測試。
式1／a、1／b和1／c化合物的有用性可採用麻醉的大鼠和／或貓、兔子、狗、天竺鼠、豬或猴子進行實驗。將腿腱連至傳感器上。刺激適宜的運動神經，如坐骨神經或普通腓總神經。將形成的肌肉顫搐轉換並記錄。當將本發明的神經肌肉阻滯劑給藥於靜脈時，肌肉顫搐應答刺激減少。測量這種劑量-依賴性降低，並與公知的臨床使用的試劑進行比較。肌動電流描記術和肌動機械描記法均可採用。
通過下述實施例進一步說明本發明，它們僅用於說明本發明，並非對本發明保護範圍的限制。
以下的實施例說明合成路線A。實施例1製備雙-託烷-3-基琥珀酸酯在冰浴上，邊冷卻邊向託品(14．1g，100mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加入琥珀醯氯(7．75g，50mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。然後，將混合物升溫至室溫。在將反應混合物倒入冷水(200mL)中後，將水層用6N氫氧化鈉水溶液調節pH值至10-11，用氯仿萃取。將形成的油用柱色譜純化(矽膠，20％甲醇的氯仿溶液)，獲得11．8g(65％)的雙-託烷-3-基琥珀酸酯，為一種粘稠油。
類似地，採用下述物質丙二醯氯戊二醯氯硫代二乙醇醯氯2-酮基戊二醯氯己二醯氯癸二醯氯4，4』-亞硫基二丁醯氯1，11-十二烷二羰基二氯富馬醯氯反-愈傷醯氯亞乙醯基二羰基氯，反式-1，2-環丁烷二羰基二氯1，3-環己烷二羰基二氯1，1-環戊烷二乙醯二氯鄰苯二甲醯氯4，5-二氯鄰苯二甲醯氯反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲醯氯可以製得(雙-託烷-3-基)丙二酸酯(雙-託烷-3-基)戊二酸酯
(雙-託烷-3-基)硫代甘醇酸酯(雙-託烷-3-基)2-酮基戊二酸酯(雙-託烷-3-基)己二酸酯(雙-託烷-3-基)癸二酸酯(雙-託烷-3-基)4，4』-二硫代二丁酸酯(雙-託烷-3-基)1，11-十二烷二甲酸酯(雙-託烷-3-基)富馬酸酯(雙-託烷-3-基)反-愈傷酸酯(雙-託烷-3-基)亞乙醯基二甲酸酯，(雙-託烷-3-基)環丁烷-1，2-二甲酸酯(雙-託烷-3-基)1，3-環己烷二甲酸酯(雙-託烷-3-基)1，1-環戊烷二乙酸酯(雙-託烷-3-基)鄰苯二甲酸酯(雙-託烷-3-基)4，5-二氯鄰苯二甲酸酯(雙-託烷-3-基)反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯類似地，通過如式1／a、1／b和1／c中所述其它的環狀氨基鏈烷醇代替託品作原料及採用下列的醯氯，可以獲得相應的二羧酸酯。實施例2製備雙-[N-(3．4-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物向雙-託品烷-3-基琥珀酸酯(5．0g，13．7mmol)的無水丙酮(100mL)溶液中加入3，4-二乙醯氧基苄基溴(通過羥基的乙醯化作用，將醛還原成相應的醇，再溴化，由3，4-二羥基苯甲醛製備)。然後，將混合物在60-70℃下加熱10小時。過濾收集沉澱，用丙酮和水洗滌，真空乾燥，得到9．6g(75％)的雙-[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物，為白色粉末，將其用甲醇-二氯甲烷進行重結晶純化。
類似地，採用下述物質
2，5-二乙醯氧基苄基溴3，4，5-三乙醯氧基苄基溴3，4-二丙醯氧基苄基溴2，4-二丁醯氧基苄基溴4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基溴4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苄基溴2，5-二甲氧基苄基溴3，4，5-三甲氧基苄基溴3，4-二乙氧基苄基溴3，4-二乙醯氧基苯乙基溴3-(3，4-二乙醯氧基苯基)丙烯基溴3，5-二乙醯氧基-2-萘甲基溴可以製得雙[N-(2，5-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙[N-(3，4，5-三乙醯氧基苄基)託品鈴-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙[N-(3，4-二丙醯氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙[N-(2，4-二丁醯氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙[N-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙[N-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙[N-(2，5-二甲氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙[N-(3，4，5-三甲氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙[N-(3，4-二乙氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙[N-(3，4-二乙醯氧基苯乙基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙[N-(3-(3，4-二乙醯氧基苯基)丙烯基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物，和雙[N』-(3，5-二乙醯氧基-2-萘甲基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物。
本領域的技術人員可以理解，兩種原料均可代換。例如，如果用4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基溴代替3，4-二乙醯氧基苄基溴，用雙-託品烷-3-基戊二酸酯、雙-託品烷-3-基癸二酸酯、雙-託品烷-3-基環丁烷-1，2-二甲酸酯代換雙-託品烷-3-基琥珀酸酯，可以獲得雙[N-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基)託品鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物、雙[N-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基)託品鎓-3-基]癸二酸酯二溴化物、雙[N-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基)託品鎓-3-基]環丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
下述實施例說明合成路線B。實施例3製備N-(3，4，5-三甲氧基苄基)託品鎓氯化物在密封管中，將託品(14．1g，100mmol)和3，4，5-三甲氧基苄基氯(26．0g，120mmol)在丙酮(300mL)中的混合物在60-70℃下加熱10小時。濾出沉澱，洗滌，重結晶，得到28．6g(80％)的N-(3，4，5-三甲氧基苄基)託品鎓氯化物，為白色粉末。
類似地，採用下述物質2-甲氧基-5-硝基苄基溴4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苄基溴3-(3，4-二丙醯氧基苯基)丙基溴3，5-二乙醯氧基-2-萘基甲基溴4-乙醯氧基-3-氯苄基溴可以獲得N-(2-甲氧基-5-硝基苄基)託品鎓溴化物N-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苄基)託品鎓溴化物N-(3-(3，4-二丙醯氧基苯基)丙基)託品鎓溴化物
N-(3，5-二乙醯氧基-2-萘基甲基)託品鎓溴化物N-(4-乙醯氧基-3-氯苄基)託品鎓溴化物實施例4製備雙-[N-(3，4，5-三甲氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物在密封管內，將N-(3，4，5-三甲氧基苄基)託品鎓氯化物(20．0g，56．0mmol)和琥珀醯氯(4．35g，28．0mmol)在無水二氯甲烷(100mL)中於100℃下加熱12小時。在向冷卻後的反應混合物中加入5mL甲醇後，通過旋轉蒸發器除去溶劑。產物用甲醇-二氯甲烷進行重結晶純化，得到12．0g(54％)的雙-[N-(3，4，5-三甲氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物。
類似地，採用下述物質代替N-(3，4，5-三甲氧基苄基)託品鎓氯化物N-(2-甲氧基-5-硝基苄基)託品鎓溴化物N-(3-(3，4-二丙醯氧基苯基)丙基)託品鎓溴化物N-(3，5-二乙醯氧基-2-萘基甲基)託品鎓溴化物N-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苄基)託品鎓溴化物N-(4-乙醯氧基-3-氯苄基)託品鎓溴化物可以獲得雙-[N-(2-甲氧基-5-硝基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙-[N-(3-(3，4-二丙醯氧基苯基)丙基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙-[N-(3，5-二乙醯氧基-2-萘基甲基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙-[N-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物雙-[N-(4-乙醯氧基-3-氯苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物下述實施例說明不對稱二銨酯的製備。實施例5製備[N-(2，5-二甲氧基苄基)託品鎓-3-基]，[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物在密封管中，向雙(託品烷-3-基)琥珀酸酯(18．2g，50mmol)的無水丙酮(500mL)溶液中加入2，5-二甲氧基苄基溴(11．6g，50mmol)。在將混合物於50℃下加熱24小時後，向冷卻後的混合物中加入3，4-二乙醯氧基苄基溴(14．3g，50mmol)。然後，將混合物在70-75℃下再加熱10小時。過濾收集形成的白色沉澱，用甲醇-二氯甲烷進行重結晶純化兩次，得到9．0g(20％)的[N-(2，5-二甲氧基苄基)託品鎓-3-基]，[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物，為白色粉末。
類似地，分別用3，4-二溴苯乙基溴和3-(4，6-二甲氧基萘-2-基)丙烯基溴代替2，5-二甲氧基苄基溴和3，4-二乙醯氧基苄基溴，可以獲得[N-(3，4-二溴苯乙基)託品鎓-3-基]，[N-(3-(4，6-二甲氧基萘-2-基)丙烯基)託品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物。
下述實施例說明合成路線C。實施例6合成雙[奎寧啶-3-基]反-3．6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯在密封管中，向反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲醯氯(2．63g，12．0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-奎寧啶醇鹽酸鹽(4．50g，27．5mmol)。將異相混合物在80℃下加熱過夜。冷卻後，將混合物倒入100mL的2N氫氧化鈉水溶液中，用氯仿萃取。合併後的有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮。將形成的油用柱色譜純化(矽膠，10％甲醇的氯仿溶液)，得到4．0g(83％)的雙[奎寧啶-3-基]反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯，為白色固體。實施例7合成雙[N-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基)奎寧啶鎓-3-基]反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物在密封管中，將雙[奎寧啶-3-基]反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯(1．0g，2．5mmol)和4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基溴化物(1．6g，6．25mmol)在30mL丙酮中的溶液於60℃下加熱10小時。通過真空收集沉澱出的白色固體(1．22g，54％)1小時。
該化合物和其它代表性化合物的元素分析結果示於表1，其中，C、H和N以wt％示出。高分辨質譜數據和熔點示於表2。
類似地，通過適當地選擇原料，可以製得通式1／a、1／b和1／c的其它對稱和不對稱的雙季銨鹽，例如[N-乙基，N-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苄基)去甲石榴皮鎓-3-基]，[N-乙基，N-(3，5-二硝基苄基)去甲石榴皮鎓-3-基]環丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物，雙[N-(2，5-二甲氧基苄基)喹寧啶鎓-3-基]間苯二甲酸酯二溴化物，雙[N-(3，4-二丙醯氧基苯乙基(1，2，6-三甲基哌啶鎓-4-基]環戊烷-1，1-二丁酸酯二溴化物表1
表2 實施例8神經肌肉阻滯劑的生物活性的體內動物實驗選定試劑的神經肌肉阻滯活性和其它作用(如心血管副作用)對不同的幾種實驗動物中進行研究。對這一研究的說明顯示出普通公知的事實，即這些試劑的藥效學和藥動學性質對不同物種顯示不同。因而，這些試劑的治療應用最重要的方面如神經肌肉阻滯效力、開始作用及作用持續時間以及副作用不能在「體外」製劑中確認或僅由一種動物來確認。
小心地研究本發明所選擇的化合物，首先，在大鼠中進行「篩選」實驗以確定神經肌肉阻滯效力。隨後，將選定的化合物進行針對具體作用的實驗，例如，開始作用、作用的持續時間以及副作用，其它選定的動物是貓、豬、猴子、兔子和狗。
以下說明用於大鼠和貓的方法。這些方法也適用於其它動物。
a)通過腹膜內注射戊巴比妥，將成年雄性白鼠麻醉。經小動物呼吸器在氣管上插套管進行人口呼吸。對頸動脈插套管從通過在多種波動描記器上的心動計數器由傳感器記錄血壓和心率。外頸靜脈插套管以進行靜脈注射藥物給藥。通過肌動電流描記術來監視神經肌肉功能，記錄來自前脛骨肌肉的激發性反應，作為超大神經刺激的結果，所述神經刺激包括單或「四訓練」矩形波0．1-0．2ms，持續12秒，經實驗室神經刺激器傳送至坐骨神經或腓總神經。另一種刺激方式包括重複的單刺激，在0．1Hz或1Hz下傳送。通過外周性刺激切傷頸迷走神經對幾種肌松藥的副作用即心臟迷走神經阻塞進行評價，並確定對迷走神經誘導的心搏徐緩可能的阻滯作用。將試劑溶解於生理鹽水中並在適當的時間間隔內進行靜脈內注射。對每種試劑的強度、開始作用時間、神經肌肉阻滯的持續時間和其類型進行測定。通常幾種劑量給藥，確定相應於50％、80％和90％神經肌肉阻滯時的劑量。所有的試劑與選定的標準神經肌肉阻滯化合物進行比較，如琥珀醯基膽鹼、泮庫溴銨(pancuronium)、mivacurium或rocuronium。
結果數據示於表3中，其中ED50=靜脈內劑量，ug／kg，引起50％神經肌肉阻滯開始時間=80-85％神經肌肉阻滯時的時間，分鐘RI=恢復指數，分鐘，自然恢復，25-75％神經肌肉響應VB=迷走神經阻滯，％，在80-85％神經肌肉阻滯劑量時△HR=心率變化，％，在80-85％神經肌肉阻滯劑量時△BP=動脈血壓，％，在80-85％神經肌肉阻滯劑量時No=實驗動物數b)成年貓用70mg／kg的α氯醛糖和0．5g／kg的乙基脲的混合物腹膜內麻醉。在股骨下部通過針將一側大腿在垂直位置上固定。將針電極放置在坐骨神經上或腓總神經上。前脛骨肌肉的腱被連接至力傳感器上，如a)所述記錄激發的肌肉反應。可定量測量肌動電流描記反應和肌動機械描記反應。由血壓傳感器和心血流速度描記法經適宜的插套管動脈記錄血壓和心率變化。結果示於表4中。
採用在a)和b)中所述的技術處理其它需要實驗的動物，改變之處是用吸入氟烷的方法開始麻醉未成年的豬(表5)，開始通過對猴子肌肉注射氯胺酮使其鎮靜，之後採用戊巴比妥和二丙基巴比妥(propofol)靜脈給藥誘導並保持一般麻醉(表6)。兔子的數據示於表7，狗的數據示於表8。
所有動物實驗一起考慮，這些新的神經肌松藥與比較用化合物相比快2-10倍。


圖1表明，與琥珀醯基膽鹼和rocuronium相比，雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3-基]環丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物對於猴子具有神經肌肉阻滯作用。顯示出隨時間變化(分鐘)肌肉鬆弛的EMG反應和血壓反應。
本領域的技術人員將會理解，在不背離本發明的實質或中心特性的前提下可以其它具體方式實現本發明。前述的本發明僅例舉了本發明的舉例性的實施方案，可以理解，其它改變方式均在本發明的保護範圍內。因而，本發明並不限於在本文中詳述的具體實施方案。本發明的保護範圍由權利要求書確定。
表3
表4
表5
表6
表7
表8
權利要求
1．一種選自具有下式的化合物 其中，R1和R1』為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；條件是，在每個芳烷基或芳鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；R2和R2』為烷基或鏈烯基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；R3和R3』為H、CH3或低級烷基；R4和R4』為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-、 或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；R3』和R4』一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-、 或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；其中，R1和R1』、R2和R2』、R3和R3』及R4和R4』可相同或不同；X為藥學上可接受的陰離子。
2．根據權利要求1的化合物，其中，R1與R1』相同，R2與R2』相同，R3與R3』相同，R4與R4』相同。
3．根據權利要求1的化合物，其中，A選自反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲醯基、1，9-壬烷二羰基、環丁烷-1，2-二羰基、環己烷-1，3-二羰基、草醯基、丙二醯基、丁二醯基、戊二醯基、己二醯基、庚二醯基和辛二醯基。
4．根據權利要求1的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；A為反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲醯基；R2與R2』相同，為甲基；n和m均為1；R3和R4一起為-(CH2)2-；R3』和R4』一起為-(CH2)2-。
5．根據權利要求4的化合物，其為雙[N-(2，5-二甲氧基苄基)託品鎓-3α-基]反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物。
6．根據權利要求4的化合物，其為雙[N-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苄基)託品鎓-3α-基]反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物。
7．根據權利要求4的化合物，其為雙[N-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基)託品鎓-3α-基]反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物。
8．根據權利要求4的化合物，其為雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3a-基]反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物。
9．根據權利要求4的化合物，其為雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3β-基]反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物。
10．根據權利要求3的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基A為1，9-壬烷二羰基R2與R2』相同，為甲基n和m均為1R3和R4一起為-(CH2)2-R3』和R4』一起為-(CH2)2-。
11．根據權利要求10的化合物，其為雙[N-(3，4，5-三甲氧基苄基)託品鎓-3α-基]l，9-壬烷二甲酸酯二溴化物。
12．根據權利要求10的化合物，其為雙[N-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苄基)託品鎓-3α-基]1，9-壬烷二甲酸酯二溴化物。
13．根據權利要求3的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基A為環丁烷-1，2-二羰基R2與R2』相同，為甲基n和m均為lR3和R4一起為-(CH2)2-R3』和R4』一起為-(CH2)2-。
14．根據權利要求13的化合物，其為雙[N-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苄基)託品鎓-3α-基]環丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
15．根據權利要求13的化合物，其為雙[N-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基)託品鎓-3α-基]環丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
16．根據權利要求13的化合物，其為雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3α-基]環丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
17．根據權利要求13的化合物，其為雙[N-(3，4-二丙醯氧基苄基)託品鎓-3α-基]環丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
18．根據權利要求3的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；A為環己烷-1，3-二羰基；R2與R2』相同，為甲基；n和m均為1；R3和R4一起為-(CH2)2-；R3』和R4』一起為-(CH2)2-。
19．根據權利要求18的化合物，其為雙[N-(3，5-二甲氧基-4-丙醯氧基苄基)託品鎓-3α-基]環己烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
20．根據權利要求18的化合物，其為雙[N-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基)託品鎓-3α-基]環己烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
21．根據權利要求18的化合物，其為雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3α-基]環己烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
22．根據權利要求3的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；A為戊二醯基；R2與R2』相同，為甲基；n和m均為1；R3和R4一起為-(CH2)2-；R3』和R4』一起為-(CH2)2-。
23．根據權利要求22的化合物，其為雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)託品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物。
24．根據權利要求22的化合物，其為雙[N-(3，4-二丙醯氧基苄基)託品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物。
25．根據權利要求3的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；A為己二醯基；R2與R2』相同，為甲基；n和m均為1；R3和R4一起為-(CH2)2-；R3』和R4』一起為-(CH2)2-。
26．根據權利要求25的化合物，其為雙[N-(3，4-二丙醯氧基苄基)託品鎓-3α-基]己二酸酯二溴化物。
27．根據權利要求3的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；A為戊二醯基；R2與R2』相同，為甲基；n和m均為1；R3和R4一起為-(CH2)3-；R3』和R4』一起為-(CH2)3-。
28．根據權利要求27的化合物，其為雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物。
29．根據權利要求27的化合物，其為雙[N-(3，4-二丙醯氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物。
30．根據權利要求3的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；A為己二醯基；R2與R2』相同，為甲基；n和m均為1；R3和R4一起為-(CH2)3-；R3』和R4』一起為-(CH2)3-。
31．根據權利要求30的化合物，其為雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]己二酸酯二溴化物。
32．根據權利要求30的化合物，其為雙[N-(3，4-二丙醯氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]己二酸酯二溴化物。
33．根據權利要求3的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；A為庚二醯基；R2與R2』相同，為甲基；n和m均為1；R3和R4一起為-(CH2)3-；R3』和R4』一起為-(CH2)3-。
34．根據權利要求33的化合物，其為雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]庚二酸酯二溴化物。
35．根據權利要求33的化合物，其為雙[N-(3，4-二丙醯氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]庚二酸酯二溴化物。
36．根據權利要求3的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；A為辛二醯基；R2與R2』相同，為甲基；n和m均為1；R3和R4一起為-(CH2)3-；R3』和R4』一起為-(CH2)3-。
37．根據權利要求33的化合物，其為雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]辛二酸酯二溴化物。
38．根據權利要求3的化合物，其中，R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；A為環丁烷-1，2-二羰基；R2與R2』相同，為甲基；n和m均為1；R3和R4一起為-(CH2)3-；R3』和R4』一起為-(CH2)3-。
39．根據權利要求38的化合物，其為雙[N-(3，4-二乙醯氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]環丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
40．根據權利要求38的化合物，其為雙[N-(3，4-二丙醯氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]環丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
41．根據權利要求3的化合物，其中，A為3-甲基己二醯基；R1與R1』不同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；R2、R3、R4、R2』、R3』和R4』均為甲基；n和m均為1。
42．根據權利要求41的化合物，其為[N-甲基，N-(2，5-二甲氧基苄基)2，6-二甲基哌啶鎓-4-基]、[N』-甲基，N』-(3，5-二乙醯氧基-2-萘甲基)2，6-二甲基哌啶鎓-4-基]3-甲基己二酸酯二溴化物。
43．根據權利要求3的化合物，其中，A為環丁烷-1，2-二羰基；R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；R2與R2』相同，為乙基；n和m均為1；R3和R4一起為-(CH2)3-；R3』和R4』一起為-(CH2)3-。
44．根據權利要求43的化合物，其為雙[N-乙基，N-{3-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苯基)丙烯基}去甲石榴皮鎓-3-基]環丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
45．根據權利要求1的化合物，其中，A為富馬醯基；R1與R1』相同，為烷氧基取代的芳烷基、醯氧基取代的芳烷基或烷氧基醯氧基取代的芳烷基；R2與R2』相同，為甲基；n、m和p均為1；R3和R4一起為-(CH2)2-；R3』和R4』一起為-(CH2)2-。
46．根據權利要求45的化合物，其為雙[N-乙基，N-(3，5-二乙氧基-4-丙醯氧基苄基)6-氮雜雙環[3．2．1]辛烷鎓-3-基]富馬酸酯二溴化物。
47．根據權利要求1的化合物，其中，R1與R1』相同，為4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基；A選自丙二醯基、1，1』-環己基二乙醯基和反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲醯基。
48．根據權利要求47的化合物，其為雙[N-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基)奎寧啶鎓-3-基]反-3，6-橋亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物。
49．一種下式化合物的製備方法 其中，R1為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；R2為烷基或鏈烯基；條件是，在每個烷基或鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；R3為H、CH3或低級烷基；R4為H、CH3或低級烷基；R3和R4線一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5,h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；該方法包括使下式的化合物 與式Cl-A-Cl的化合物反應，產生下式的第一反應產物 將所述第一反應產物與式R1X的化合物反應，產生下式的第二反應產物
50．一種下式化合物的製備方法 其中，R1為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；R2為烷基或鏈烯基；條件是，在每個烷基或鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；R3為H、CH3或低級烷基；R4為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-0-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；該方法包括使下式的化合物 與式Cl-A-Cl的化合物反應，產生下式的第一反應產物 將所述第一反應產物與式R1X的化合物反應，產生下式的第二反應產物
51．一種下式化合物的製備方法 其中，R1為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；R2為烷基或鏈烯基；條件是，在每個烷基或鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；R3為H、CH3或低級烷基；R4為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；該方法包括使下式的化合物 與式Cl-A-Cl的化合物反應，產生下式的第一反應產物 將所述第一反應產物與式R1X的化合物反應，產生下式的第二反應產物
52．一種下式化合物的製備方法 其中，R1為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；R2為烷基或鏈烯基；條件是，在每個烷基或鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；R3為H、CH3或低級烷基；R4為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；該方法包括使下式的化合物 與式R1X的化合物反應，產生下式的第一反應產物 將所述第一反應產物與式Cl-A-Cl的化合物反應，產生下式的第二反應產物
53．一種下式化合物的製備方法 其中，R1為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；R2為烷基或鏈烯基；條件是，在每個烷基或鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；R3為H、CH3或低級烷基；R4為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；該方法包括使下式的化合物 與式R1X的化合物反應，產生下式的第一反應產物 將所述第一反應產物與式Cl-A-Cl的化合物反應，產生下式的第二反應產物
54．一種下式化合物的製備方法 其中，R1為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；R2為烷基或鏈烯基；條件是，在每個烷基或鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；R3為H、CH3或低級烷基；R4為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；該方法包括使下式的化合物 與式R1X的化合物反應，產生下式的第一反應產物 將所述第一反應產物與式Cl-A-Cl的化合物反應，產生下式的第二反應產物
55．一種下式化合物的製備方法 其中，R1為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；R2為烷基或鏈烯基；條件是，在每個烷基或鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；R3為H、CH3或低級烷基；R4為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)X-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；該方法包括使下式的化合物 與式Cl-A-Cl的化合物反應，產生下式的第一反應產物 將所述第一反應產物與式R1X的化合物反應，產生下式的第二反應產物
56．一種下式化合物的製備方法 其中，R1為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；R2為烷基或鏈烯基；條件是，在每個烷基或鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；R3為H、CH3或低級烷基；R4為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；該方法包括使下式的化合物 與式Cl-A-Cl的化合物反應，產生下式的第一反應產物 將所述第一反應產物與式R1X的化合物反應，產生下式的第二反應產物
57．一種下式化合物的製備方法 其中，R1為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；R2為烷基或鏈烯基；條件是，在每個烷基或鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；R3為H、CH3或低級烷基；R4為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；該方法包括使下式的化合物 與式Cl-A-Cl的化合物反應，產生下式的第一反應產物 將所述第一反應產物與式R1X的化合物反應，產生下式的第二反應產物
58．一種下式化合物的製備方法 其中，R1為二或多取代的芳烷基或芳鏈烯基；R2為烷基或鏈烯基；條件是，在每個烷基或鏈烯基上的至少一個取代基為烷氧基或醯氧基；A為取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環烷二羰基、環烯二羰基、二環烷二羰基、二環烯二羰基、多環烷二羰基、多環烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；R2為H、CH3或低級烷基；R4為H、CH3或低級烷基；R3和R4一起也可為-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g為2、3、4或5，h為1或2，k為1或2；X為藥學上可接受的陰離子；該方法包括使下式的化合物 與式R1X的化合物反應，然後，將產生的第一種反應產物再與1當量的式R1X的化合物反應，產生下式的第二反應產物
59．一種下式化合物的製備方法 該方法包括使下式的化合物 與約1當量的式R1X的化合物反應，然後，將產生的第一種反應產物再與1當量的式R1』X的化合物反應，產生下式的第二反應產物
60．一種下式化合物的製備方法 該方法包括使下式的化合物 與約1當量的式R1X的化合物反應，然後，將產生的第一種反應產物再與1當量的式R1』X的化合物反應，產生下式的第二反應產物
61．一種藥物組合物，其包含權利要求1所述化合物和一種藥學上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發明提供了環鏈烷醇二酯的烷氧基和/或醯氧基二取代或多取代的芳烷基和芳鏈烯基雙季銨衍生物,其具有神經肌肉的鬆弛藥性質。
文檔編號C07D211/46GK1280578SQ98811702
公開日2001年1月17日 申請日期1998年9月24日 優先權日1997年10月24日
發明者L·格耶密克, 李清木, 趙泳文 申請人:紐萊克森特有限責任公司