一步還原性胺化的製作方法

2023-05-02 14:42:56 1

專利名稱：一步還原性胺化的製作方法
一步還原性胺化本發明涉及一種通過使式II的羰基化合物與式III的胺反應而製備式I的胺的
方法 其中R1和R2不同且各自為具有1-20個碳原子且可以任選還包含雜原子的有機基團，R3 SC1-C6 烷基，和R4為可以部分或完全被滷代和/或可以帶有1-3個選自氰基、硝基、C1-C6烷基、 C1-C6滷代烷基、羥基W1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基X1-C6滷代烷氧基、羥基羰基、C1-C6烷氧 羰基、C1-C6烷基氨基、二 -C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基的基團的芳基；和*表示S或R構型，以及* *表示S禾口 /或R構型；該方法包括在非均相亞胺化催化劑、氫化催化劑和氫氣存在下進行該反應。胺是用於藥物和作物保護領域中的活性成分的重要合成單元。在手性胺(其中在 氨基氮上的取代基具有手性)的情況下，通常僅僅一種立體異構體形式(R或S形式)是合 適的，或者在兩個手性中心的情況下，非對映體形式(RR、RS、SR、SS)中僅僅一種是合適的。因此，在胺的製備和反應中，高立體選擇性或非對映選擇性是希望的。(前手性)酮與手性胺反應得到包含兩個手性中心的氨基化合物例如描述於 EP-A-443 606中。根據EP-A 1640 358和WO 2006/008171的教導，該反應在氫化催化劑和 路易斯酸存在下進行。該合成的一個缺點是超化學計量地並且因此不經濟地使用在反應後 必須丟棄的路易斯酸。因此，本發明的目的是提供一種通過使前手性酮與手性胺反應而製備具有兩個手 性中心的氨基化合物的非常簡單且廉價的方法，其中所得胺應具有最大立體選擇性，反應 產物易於後處理和提純且催化劑可以非常簡單的方式再循環。因此，發現了開頭所定義的方法。反應物在本發明方法中，使式II的羰基化合物與式III的胺反應。在式II (以及相應地當然還有式I的產物)中的基團R1和R2各自獨立地為具有
Λ
41-20個碳原子，優選1-10個碳原子且可以任選還包含雜原子的有機基團。在優選實施方案 中，R1和R2不包含任何雜原子且各自為烴基，尤其是脂族烴基，最優選烷基。基團R1和R2的實例包括C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6滷代鏈烯基、C2-C6滷代炔 基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6鏈烯氧羰基、C3-C6炔氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C3-C6 鏈烯基氨基羰基、C3-C6炔基氨基羰基、C1-C6烷基磺醯氨基羰基、二 -C1-C6烷基氨基羰基、 N-C3-C6鏈烯基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6炔基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C1-C6烷氧 基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6鏈烯基-N-C1-C6烷氧基氨基羰基、N-C3-C6炔基-N-C1-C6 烷氧基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫羰基、二 -C1-C6烷基氨基硫羰基和C1-C6烷基羰基-C1-C6 焼基，其中所述烷基、環烷基和烷氧基可以部分或完全被滷代和/或可以帶有1-3個下 列基團氰基、羥基、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4 燒氧基-C1-C4燒基、C1-C4燒氧基、C1-C4燒硫基、氨基、C1-C4燒基氨基、二 -C1-C4燒基氨基、 C1-C4烷基羰基氨基、羥基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二 -C1-C4烷 基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；芳基、芳基-C1-C4烷基、芳基-C2-C4鏈烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4滷代烷 基、芳基-C2-C4滷代鏈烯基、芳基-C3-C4滷代炔基、芳基-C1-C4羥基烷基、芳基羰氧基-C1-C4 燒基、芳氧羰基-C1-C4燒基、芳氧基-C1-C4燒基、芳基氨基-C1-C4燒基、芳硫基-C1-C4燒 基、芳基亞磺醯基-C1-C4烷基、芳基磺醯基-C1-C4烷基、雜環基、雜環基-C1-C4烷基、雜環 基-C2-C4鏈烯基、雜環基-C2-C4炔基、雜環基-C1-C4滷代烷基、雜環基-C2-C4滷代鏈烯基、 雜環基-C3-C4商代炔基、雜環基-C1-C4羥基烷基、雜環基羰氧基-C1-C4烷基、雜環基氧羰 基-C1-C4烷基、雜環氧基-C1-C4烷基、雜環氨基-C1-C4烷基、雜環硫基-C1-C4烷基、雜環基 亞磺醯基-C1-C4烷基、雜環基磺醯基-C1-C4烷基，其中上述芳基和雜環基可以部分或完全被滷代和/或可以帶有1-3個選自氰基、 硝基、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、羥基、C1-C6羥基烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰 基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、羥基羰基、C1-C6烷氧羰基、羥基羰基-C1-C6 燒氧基、C1-C6燒氧羰基-C1-C6燒氧基、氨基、C1-C6燒基氨基、二 -C1-C6燒基氨基、C1-C6燒基 磺醯氨基、C1-C6商代烷基磺醯氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二 -C1-C6烷基氨基羰基氨基、 芳基和芳基-C1-C6烷基的基團。基團R1和R2不同。在式III (以及相應地當然還有式I的產物)中，基團R3和R4如下所定義R3 SC1-C6 烷基，和R4為可以部分或完全被滷代和/或可以帶有1-3個選自氰基、硝基、C1-C6烷基、 C1-C6滷代烷基、羥基X1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基X1-C6滷代烷氧基、羥基羰基、C1-C6烷氧 羰基、C1-C6烷基氨基、二 -C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基的基團的芳基。R3優選為甲基。R4優選為苯基或1-萘基。在式I或III中的*是指該化合物以S構型或以R構型存在。因此它不是異構體 混合物而是呈立體有擇構型。
在式I中的* *表示S和/或R構型；即該化合物可以在該位置以一定比例的兩 種構型存在。羰基化合物II和胺III可以任何量用於該反應中。若一種組分過量使用，則後期 需要從反應混合物中除去未轉化的量；然而，對於最佳反應和/或考慮到成本，可能有利的 是過量使用兩種組分中的一種。催化劑該反應在非均相亞胺化催化劑存在下進行。亞胺化催化劑催化羰基化合物轉化成 對應的氨基化合物。本發明的基本特徵是亞胺化催化劑為非均相的，即亞胺化催化劑在反應條件下為 固體且因此以不同於反應原料的相存在。相反，如EP-A1640358或WO 2006/008171所詳述 的均相亞胺化催化劑溶解於原料中或與原料一起溶解於溶劑中，即它們以與原料相同的相 存在(均相催化劑)。非均相亞胺化催化劑優選包含熔點大於200°C (1巴)的固體。亞胺化催化劑優選 以粉末或顆粒狀材料形式存在。非均相亞胺化催化劑優選包含無機氧化物或混合氧化物。氧化物的實例包括TiO2和&02。具體而言，它們包含矽酸鹽或含矽的混合氧化物。矽酸鹽特別合適，尤其是包含其他金屬原子如鋁、鈣、鎂、鈉、鉀的矽酸鹽。一個實例是蒙脫土。蒙脫土通常具有組成(Na，Ca)Q.3(Al，Mg)2Si4(0H)24H20。亞胺化催化劑優選以每100重量份起始化合物II和III的總重量為0. 1-20重量 份，更優選1-15重量份，最優選2-10重量份的量使用。該反應也在氫化催化劑存在下進行。合適的氫化催化劑是所有用於氫化的催化劑。有用的催化劑活性成分尤其包括金屬或金屬氧化物。這些包括貴金屬如鉬、鈀、 銠、釕以及其他金屬如鎳、鈷、銅、鋅。合適的氧化物尤其是鎳、鈷、銅、鋅的氧化物。氫化催化劑可以僅由催化劑活性成分組成；在優選實施方案中，將催化劑活性成 分施用於惰性載體上(負載型催化劑)。載體可以包括常規載體如氧化鋁、氧化矽、二氧化 鈦或碳酸鈣。優選的氫化催化劑象亞胺化催化劑一樣同樣為非均相催化劑；特別優選負載型催 化劑。作為氫化催化劑特別優選非均相銅催化劑，尤其是負載型銅催化劑。本發明的反應因此優選在非均相銅催化劑存在下進行。該非均相銅催化劑優選基於該催化劑的總重量包含0.1-95 重量 ％銅;0. 1-85重量％至少一種選自鎳、鈷和鋅的金屬；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑；其中重量％的總和不超過100%。
非均相銅催化劑通常包含載體材料。有用的載體材料包括碳，例如活性炭、石墨或 炭黑，或多孔金屬氧化物。合適的多孔金屬氧化物實例是氧化鋁、二氧化矽、鋁矽酸鹽、二氧 化鈦、二氧化鋯、氧化鎂或其混合物，優選氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。然而，還可以使用 磷酸鋁、富鋁紅柱石、硅藻土、鐵鋁氧石和鋁酸鈣作為載體材料。上述催化活性金屬和合適的話促進劑在該非均相銅催化劑中的總重量基於其總 重量尤其為至多95重量％，優選至多90重量％。在一個實施方案中，該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量包含1-90 重量 ％銅；0. 1-80重量％至少一種選自鎳、鈷和鋅的金屬；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、
鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量尤其包含2-85 重量 ％銅；0. 1-80重量％至少一種選自鎳、鈷和鋅的金屬；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。在另一實施方案中，該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量包含2-50 重量 ％銅；0-30重量％至少一種選自鎳和鈷的金屬；0.5-50 重量 ％鋅；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量優選包含5-40 重量％銅；0-30重量％至少一種選自鎳和鈷的金屬；5-50 重量 ％鋅；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量尤其包含10-35 重量 ％銅；0-30重量％至少一種選自鎳和鈷的金屬；10-45 重量 ％鋅；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量更優選包含10-35 重量 ％銅；10-40 重量 ％鋅；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、
鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。
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該銅催化劑尤其優選僅包含銅和鋅作為催化活性金屬，尤其是在每種情況下(但 獨立地)基於該催化劑的總重量為5-50重量％，更優選10-45重量％，尤其優選20-40重 量％。有用的載體材料優選多孔金屬氧化物，尤其是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。在另一實施方案中，該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量包含2-50 重量 ％銅；0.1-70 重量％鎳；0-20重量％至少一種選自鈷和鋅的金屬；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量優選包含2-40 重量％銅；1-65 重量％鎳；0-10重量％至少一種選自鈷和鋅的金屬；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量尤其包含2-25 重量 ％銅；3-60 重量％鎳；0-10重量％至少一種選自鈷和鋅的金屬；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量更優選包含2-25 重量％銅；3-50 重量％鎳；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、
鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑，優選鉬。該銅催化劑優選僅包含銅和鎳作為催化活性金屬，尤其是在每種情況下(但獨立 地)基於該催化劑的總重量為2-15重量％，更優選2-10重量％，尤其優選3-8重量％。有 用的載體材料優選多孔金屬氧化物，尤其是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。(He 在每種情況 下例如在TiO2上為5重量％ )。同樣優選該銅催化劑僅包含銅、鎳和鉬作為催化活性金屬或促進劑，尤其是基於 該催化劑的總重量為2-25重量％銅、20-60重量％鎳、0. 01-5重量％鉬，更優選5_20重 量％銅、30-50重量％鎳、0. 1-2重量％鉬，尤其優選10-15重量％銅、35-45重量％鎳、 0. 5-1. 5重量％鉬。有用的載體材料優選多孔金屬氧化物，尤其是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。在另一實施方案中，該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量包含2-40 重量％銅；0. 1-80重量％至少一種選自鎳和鈷的金屬；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量優選包含2-40 重量％銅；0.1-40 重量％鎳；0.1-40 重量％鈷；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量尤其包含2-30 重量％銅；0.5-35 重量％鎳；0.5-35 重量％鈷；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量更優選包含2-20 重量％銅；1-30 重量％鎳；1-30 重量％鈷；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、
鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑，優選鉬。該銅催化劑優選僅包含銅、鎳和鈷作為催化活性金屬，尤其是基於該催化劑的總 重量為2-25重量％銅和在每種情況下獨立地為1-35重量％的鎳和鈷，更優選2-20重量％ 銅和在每種情況下獨立地為10-30重量％的鎳和鈷，尤其優選5-15重量％銅和在每種情況 下獨立地為15-25重量％的鎳和鈷。有用的載體材料優選多孔金屬氧化物，尤其是氧化鋁、 二氧化鈦或二氧化鋯(He 例如在TiO2或&02上為11/21/21重量％ )。該銅催化劑同樣尤其僅包含銅、鎳和鈷作為催化活性金屬，更優選基於該催化劑 的總重量為2-10重量％銅和在每種情況下獨立地為1-10重量％的鎳和鈷，尤其優選2-5 重量％銅和在每種情況下獨立地為2-5重量％的鎳和鈷。有用的載體材料優選多孔金屬氧 化物，尤其是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。在另一實施方案中，該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量包含2-40 重量％銅；0.1-80 重量 ％鈷；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、 鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量尤其包含2-20 重量％銅；2-20 重量％鈷；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、
鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量更優選包含
2-15 重量％銅；2-15 重量％鈷；0-5重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、
鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該銅催化劑優選僅包含銅和鈷作為催化活性金屬，尤其是在每種情況下(但獨立 地)基於該催化劑的總重量為2-15重量％，更優選3-10重量％，尤其優選3-8重量％。有 用的載體材料優選為多孔金屬氧化物，尤其是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。在另一實施方案中，該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量包含5-40 重量％銅；20-80 重量 ％鈷；0-10重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、 錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑。該非均相銅催化劑基於該催化劑的總重量更優選包含10-25 重量 ％銅；40-70 重量 ％鈷；0. 1-8重量％至少一種選自鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、
錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲的促進劑，優選鉬、錳和磷。該銅催化劑優選僅包含銅、鈷、鉬和錳作為催化活性金屬或促進劑，尤其是基於該 催化劑的總重量為5-40重量％銅、30-80重量％鈷和在每種情況下獨立地為0. 1-10重量％ 的鉬和錳，更優選10-35重量％銅、40-75重量％鈷和在每種情況下獨立地為0. 5-8重量％ 的鉬和錳，尤其優選12-25重量％銅，45-60重量％鈷和在每種情況下獨立地為0. 5-7重 量％的鉬和錳。該催化劑通常具有的BET表面積(根據DIN 66131測定)為50-150m2/g，優選 70-130m2/g，尤其是75-120m2/g。該催化劑的孔體積(藉助Hg孔隙率法根據DIN 66133測 定)通常為 0. 1-0. 4ml/g，優選 0. 15-0. 35ml/g，尤其是 0. 15-0. 3ml/g。然而，該催化劑還可以通過常規方法(A.Farkas，Ullmann' sEncyclopedia of Industrial Chemistry, Electronic Release 2000,第 5· 3、5· 4、5. 6-5. 10 章)製備。例如，可以由在煅燒過程中轉化成特定載體的氧化物的對應化合物製備該載體。 為此，氫氧化物、碳酸鹽和羧酸鹽尤其合適。氧化物或在煅燒過程中轉化成特定載體的氧化 物的對應前體可以通過本身已知的方法製備，例如通過溶膠-凝膠方法、通過沉澱、對應羧 酸鹽的脫水、幹混、淤漿化或噴霧乾燥。在沉澱的情況下，通常使用鋁、鈦、鋯等的可溶性鹽， 例如對應的滷化物，優選氯化物，醇鹽，硝酸鹽等，優選鋁、鈦、鋯等的硝酸鹽。此外，可以通 過常規方法向載體中摻入穩定劑。同樣可以向載體中摻入促進載體成型的助劑，例如石墨 或硬脂酸。這之後進行成型。通常通過常規方法製備擠出物、片、球、碎屑、單塊等。煅燒通常使用空氣或空氣和氮氣的混合物在300-800°C，優選500-600°C的溫度 下進行。可能有利的是向空氣或空氣/氮氣混合物中加入水蒸氣。然後可以將本發明的催化活性金屬或促進劑施用於該載體上。該載體通常用對應 金屬前體或促進劑前體的溶液浸漬或在其中飽和。浸漬可以通過初溼含浸法進行，此時將 載體的孔體積用約相同體積的浸漬溶液填充以及_合適的話在熟化之後_乾燥該載體；或者使用過量溶液，此時該溶液的體積大於該載體的孔體積。此時將該載體與浸漬溶液混合 並攪拌足夠長時間。將過量浸漬溶液抖去、離心分離或通過過濾除去。視情況而定，加入酸、 中性鹽或鹼也可促進浸漬/飽和。該載體的徹底浸漬視情況而定可以通過例如在浸漬/飽 和過程中加熱該溶液、加入表面活性物質或抽空該載體而實現。此外，可以用對應前體的溶 液噴霧該載體。此時，用對應金屬前體或促進劑前體的溶液處理合適的載體，其性能使得載 體吸收該溶液。然而，其他本領域熟練技術人員已知的製備方法如化學氣相澱積、溶膠浸漬等也 是可能的。合適的金屬前體是對應的可溶性金屬鹽，包括滷化物，尤其是氯化物，硝酸鹽，乙 酸鹽，鹼性碳酸鹽，甲酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽。金屬前體或促進劑前體可以通過上述方法一起或依次施用。還可能有利的是在這 裡採用特定順序。然而，其他本領域熟練技術人員已知的製備方法如化學氣相澱積、溶膠浸漬等也 是可能的。然後煅燒本發明催化活性金屬前體施用於其上的載體。煅燒通常使用空氣或空氣 和氮氣的混合物在300-800°C，優選400-600°C的溫度下進行。可能有利的是向空氣或空氣 /氮氣混合物中加入水蒸氣。在煅燒之後，適當調理非均相銅催化劑，不管是通過研磨將其調節到特定粒度還 是將其研磨並隨後使其與成型助劑如石墨或硬脂酸混合，藉助壓機壓縮成模製品並熱處 理。熱處理溫度通常對應於煅燒中的溫度。然而，還可以通過使用沉澱方法製備非均相銅催化劑。例如，它們可以通過金屬或 促進劑前體藉助無機鹼在微溶性含氧載體前體化合物或載體本身的淤漿存在下由包含這 些金屬/促進劑的含水鹽溶液中共沉澱並隨後洗滌、乾燥和煅燒所得沉澱而製備。所用微溶性含氧載體前體化合物或載體本身例如可以為氧化物、氫氧化物、磷酸 鹽、硼酸鹽和矽酸鹽，例如氧化物、氫氧化物、磷酸鹽、硼酸鹽和矽酸鹽，例如二氧化鋯、水合 氧化鋯、磷酸鋯、硼酸鋯和矽酸鋯、二氧化矽、氧化鋁、氫氧化鋁、二氧化鈦，以及本領域熟練 技術人員已知的其他化合物。微溶性載體前體化合物或載體本身的淤漿可以通過將這些載 體前體化合物或載體本身的細粉在劇烈攪拌下懸浮於水中而製備。有利的是通過藉助無機 鹼由含水鹽溶液沉澱微溶性載體前體化合物而製備這些淤漿。具體而言，本發明非均相銅催化劑經由其所有其組分的共沉澱製備。為此，將包含 催化劑組分的含水鹽溶液在熱條件下和在攪拌下與含水無機鹼，尤其是鹼金屬鹼_例如碳 酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀或氫氧化鉀_適當混合，直到沉澱完全。所用鹽的類型通常並不重 要_因為該程序中的重要因素主要是該鹽的水溶性，標準是它們的良好水溶性，這對製備 這些較高度濃縮鹽溶液是需要的。認為顯而易見的是在選擇單個組分的鹽時，當然僅選擇 那些陰離子不導致破壞的鹽，無論是通過引起不希望的沉澱還是通過形成配合物而使沉澱 複雜化或阻止沉澱。在這些沉澱反應中得到的沉澱通常是化學上不均勻的且尤其由所用金屬/促進 劑的氧化物、水合氧化物、氫氧化物、碳酸鹽和不溶性鹼性鹽的混合物組成。可能發現對沉 澱的可過濾性有利的是將它們陳化，即在沉澱之後將它們放置一定時間，合適的話在熱條件下或同時通入空氣。通過這些沉澱方法獲得的沉澱按常規進一步加工而得到本發明的非均相銅催化 劑。洗滌之後，通常將它們在80-200°C，優選100-150°C下乾燥，然後煅燒。煅燒(熱處理) 通常在300-800°C，優選400-600°C，尤其是450-550°C的溫度下進行。在煅燒之後，適當調理非均相銅催化劑，不管是通過研磨將其調節到特定粒度還 是將其研磨並隨後使其與成型助劑如石墨或硬脂酸混合，藉助壓機壓縮成模製品並熱處 理。熱處理溫度通常對應於煅燒中的溫度。以此方式得到的非均相銅催化劑以其含氧化合物的混合物形式，即尤其作為氧化 物和混合氧化物包含催化活性金屬/促進劑。以此方式得到的非均相銅催化劑可以直接儲存。如此得到的催化劑可以在用於式I化合物的非對映選擇性氫化之前活化。為此， 將其用氫氣或氫氣和氮氣的混合物在100-300°C的溫度下處理。此時可能有利的是以低氫 氣含量的氫氣/氮氣混合物開始並在活化方法過程中連續或分段提高氫氣含量。預還原例 如可以首先在150-200°C下在氮氣/氫氣氣氛中進行12-20小時，然後在200-300°C下在氫 氣氣氛中繼續進行約24小時。該催化劑的活化通常在其中要進行本發明氫化的反應器中進行。然而，還可以在 裝入合適反應器之前進行催化劑的活化。通常將該催化劑以還原形式用於本發明氫化中。就此而言，可能有利的是再次活 化以還原形式存在的催化劑。為此，將其用氫氣或氫氣和惰性氣體如氮氣的混合物在室溫 至100°c，優選150-300°c的溫度和10-60巴，優選最大50巴的氫氣壓力下處理。就此而言， 可能有利的是用不含惰性氣體的氫氣活化。然而，還可能有利的是用氫氣和惰性氣體的混 合物活化，此時用氫氣/惰性氣體混合物開始並在活化方法過程中連續提高氫氣含量。然而，還可以不進行任何其他在先活化而將該催化劑以其氧化形式或以其還原形 式用於式I的亞胺的非對映選擇性氫化。工藝程序該反應通常在溶劑中進行。然而，還可以在本體中進行該反應，尤其當式I的亞胺 在反應溫度下為液體時。所用溶劑是在反應條件下呈惰性的溶劑，例如醇類，如甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、環戊醇、環己醇、乙二醇、丙二醇等，芳烴類，如苯、甲苯、乙苯、二甲苯等，醚 類，如乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷，偶極非質子溶劑，如N-甲基 吡咯烷酮、二甲亞碸、環丁碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等，或其混合物。優選在醇類如 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、環戊醇、環己醇、乙二醇、丙二醇等，優選甲醇、乙醇和異丙醇或 芳烴類如苯、甲苯、乙苯、二甲苯等，優選甲苯或乙苯，或其混合物中進行該反應。該反應通常在室溫至反應混合物的回流溫度，常常為室溫至200°C，優選 50-150°C的溫度下進行。該反應在氫氣存在下進行。該反應可以在純氫氣存在下或在包含氫氣的氣體混合 物存在下進行。氫氣或含氫氣流的氫氣可以完全或部分反應。在後一情形下，可能有利的是視情 況而定部分或完全再循環或循環該氣流。在所用銅催化劑在反應之前活化的情況下，該氣 流也可以用於該目的。
通常使用工業級質量的氫氣。然而，氫氣還可以以含氫氣體形式使用，即作為加入 惰性氣體如氮氣、氦氣、氖氣、氬氣或二氧化碳，優選氮氣或氬氣的混合物。該反應通常在1-200巴，優選40-150巴，尤其是50-100巴的壓力下進行。可以分 段或連續將壓力提高到所需壓力。本發明方法可以分批、半連續或連續進行。在分批程序中，通過常規方法後處理反應混合物，例如通過除去催化劑，例如通過 過濾、使其沉降並除去液相或通過離心，並例如通過蒸除而從如此得到的濾液、上層清液或 離心液中除去溶劑。視情況而定，若濾除催化劑，則可能有利的是使用過濾助劑，例如硅藻土。該反應在液相中例如在攪拌式高壓釜、泡罩塔、循環反應器如環管反應器或固定 床反應器中進行。本發明方法的特別優點是非均相亞胺化催化劑的可再循環性。該催化劑可以在反 應之後以簡單方式除去，例如通過過濾除去，並再利用。反應時間優選選擇得使起始組分之一的轉化基本完全。然而，還可以更早停止反 應。反應通常進行0. 1-200小時，優選0. 1-180小時。該反應優選在以不足量存在的組分完全轉化時終止。然而，還可能有利的是在達 到完全轉化之前終止該反應。產物混合物的後處理可以本領域熟練技術人員已知的常規方法進行；例如可以通 過蒸餾、萃取或結晶得到產物。本發明方法的優選產物是(R)-或⑶-(1-苯基乙基)胺與乙基甲基酮、甲基異丙 基酮或苯乙酮的反應產物。本發明方法是製備式I化合物的特別簡單和廉價的方法。與現有技術相比可以減 少工藝步驟數目。反應程序和後處理簡單。產物具有高非對映選擇性，這在實施例中可以 由RR/RS和SS/SR非對映體的高比例值證實。其他反應式I的胺可以氫解而得到式VIII的手性胺 其中基團R1和R2各自如對式I化合物所定義。該反應可以通過常規且已知的方法進行。該氫解通常在惰性溶劑中進行，所述溶劑如醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇，醚 類，如四氫呋喃、二噁烷，烴類如甲苯或苯，或其混合物。氫解可以藉助氫氣在催化量的鉬族 金屬元素存在下進行，優選在Pt/c或Pd/C上進行。此時氫氣通常過量使用。該反應通常 在室溫至反應混合物的回流溫度和標準壓力至200巴的壓力下進行。反應結束後，通過本 領域熟練技術人員已知的方法後處理反應混合物。然而，還可以藉助金屬氫化物如氫化鋁
13鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、乙硼烷等進行氫解。此時反應物通常以化學計量比使用。視 情況而定，還可能有利的是過量使用金屬氫化物。該反應通常在室溫至反應混合物的回流 溫度下在標準壓力下進行。反應結束後，通過本領域熟練技術人員已知的方法後處理反應 混合物。式II的胺的氫解可以連續、半連續或以分批模式進行。專利申請實施例原料蒙脫土KlO 可由 Sigma-Aldrich 得到Pt/C 在碳載體上的10% PtNi/Cu/Mo 類似於 DE 4428004Ni/Co/Cu 類似於 DE 19826396測試方法實施例1-9的非對映體比按如下測定用三氟乙酸衍生，在BGB 175柱上氣相色譜 分離實施例10-12的非對映體比按如下測定用三氟乙酸衍生，在Hydrodexbeta 6-TBDM柱上氣相色譜分離1.2-丁酮與(R)-或⑶-(1-苯基乙基)胺的反應實施例1首先將酮與(S)-(l-苯基乙基)胺、蒙脫土 KlO和Pt/C—起加入圓底燒瓶中並在 60°C下攪拌1小時。然後引入氫氣直到轉化完全。反應產物為如下式I化合物，其中R1 =甲基，R2 =乙基，R3 =甲基，R4 =苯基。表 1 實施例2-9首先將酮與(R)-(l-苯基乙基)胺(表2)或⑶-(1-苯基乙基)胺(表3)和兩 種催化劑(用於亞胺化的蒙脫土 KlO和用於氫化的貴金屬催化劑「Cat」)一起加入高壓釜 中。用氮氣將該設備惰性化並將該混合物在所規定的溫度下攪拌1小時。向其中注入氫氣 至所需壓力並進行氫化幾小時(操作時間)。結束後將高壓釜減壓。反應產物為如下式I化合物，其中R1 =甲基，R2 =乙基，R3 =甲基，R4 =苯基。 首先將酮與(R)-(l-苯基乙基)胺(表4)或⑶-(1-苯基乙基)胺(表5)、蒙脫 土和Pt/C—起加入圓底燒瓶中並在60°C下攪拌1小時。然後引入氫氣直到轉化完全。反 應產物為如下式I化合物，其中R1 =甲基，R2 =異丙基，R3 =甲基，R4 =苯基。表4 實施例12-18首先將酮與(R)-(1-苯基乙基)胺(表6)或⑶-(1-苯基乙基)胺(表7)和兩 種催化劑(用於亞胺化的蒙脫土 KlO和用於氫化的貴金屬催化劑「Cat」)一起加入高壓釜中。用氮氣將該設備惰性化並將該混合物在所規定的溫度下攪拌1小時。向其中注入氫氣 至所需壓力並進行氫化幾小時(操作時間)。結束後將高壓釜減壓。反應產物為如下式I化合物，其中R1 =甲基，R2 =異丙基，R3 =甲基，R4 =苯基。表6 表 7
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權利要求
一種通過使式II的羰基化合物與式III的胺反應而製備式I的胺的方法其中R1和R2不同且各自為具有1 20個碳原子且可以任選還包含雜原子的有機基團，R3為C1 C6烷基，和R4為可以部分或完全被滷代和/或可以帶有1 3個選自氰基、硝基、C1 C6烷基、C1 C6滷代烷基、羥基、C1 C6羥基烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6滷代烷氧基、羥基羰基、C1 C6烷氧羰基、C1 C6烷基氨基、二 C1 C6烷基氨基、芳基和芳基 C1 C6烷基的基團的芳基；和＊表示S或R構型，以及＊＊表示S和/或R構型；所述方法包括在非均相亞胺化催化劑、氫化催化劑和氫氣存在下進行所述反應。FPA00001161587300011.tif
2.根據權利要求1的方法，其中R1和R2不同且各自為具有1-20個碳原子的烴基。
3.根據權利要求1或2的方法，其中R3為甲基。
4.根據權利要求1-3中任一項的方法，其中R4為苯基或1-萘基。
5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中所述非均相亞胺化催化劑包含無機氧化物 或混合氧化物。
6.根據權利要求1-5中任一項的方法，其中所述非均相亞胺化催化劑包含矽酸鹽或含 矽的混合氧化物。
7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中所述氫化催化劑為非均相銅催化劑。
8.根據權利要求1-7中任一項的方法，其中所述氫化催化劑基於其總重量包含1-95重量％銅。
9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其中所述銅氫化催化劑為負載型催化劑。
10.根據權利要求1-9中任一項的方法，其中所述反應在溶劑存在下或在本體中進行。
11.根據權利要求1-10中任一項的方法，其中所述反應在標準壓力至200巴下進行。
12.根據權利要求1-11中任一項的方法，其中所述反應在室溫至反應混合物的回流溫 度下進行。
13.根據權利要求1-12中任一項的方法，其中所述反應在一步中進行且不分離任何形 成的中間體。
14.一種製備式IV的手性胺的方法 其中基團R1和R2以及* *各自如權利要求1所定義，包括氫解根據權利要求1-13中 任一項的方法得到的式III的胺。
全文摘要
一種通過使式(II)的羰基化合物與式(III)的胺反應而製備式(I)的胺的方法，其中R1和R2彼此不同且各自為具有1-20個碳原子且可以任選還包含雜原子的有機基團，R3為C1-C6烷基，和R4為可以部分或完全被滷代和/或可以帶有1-3個選自氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、羥基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基的基團的芳基；和＊表示S或R構型，以及＊＊表示S和/或R構型；該方法特徵在於在非均相亞胺化催化劑、氫化催化劑和氫氣存在下進行該反應。
文檔編號C07C209/62GK101903330SQ200880122323
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月10日 優先權日2007年12月21日
發明者T·哈恩, T·施泰普, W·塞格爾 申請人:巴斯夫歐洲公司