用於使顆粒懸浮或再懸浮在溶液中的方法以及適合的設備的製作方法

2023-05-02 15:09:01 1

專利名稱：用於使顆粒懸浮或再懸浮在溶液中的方法以及適合的設備的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於使顆粒，尤其是諸如鐵磁性和/或順磁性顆粒的能被磁性吸
引的顆粒和珠粒懸浮在例如用於診斷或分析目的的液體混合物中的方法。
背景技術：
在用於分析或診斷研究的樣品製備和樣品加工領域中，越來越多地使用取決於能 被磁性吸引的顆粒的利用的處理，特定的生物靶分子或汙染物會粘合到所述能被磁性吸引 的顆粒。通過適當的磁場能將能被磁性吸引的顆粒與它們在其中懸浮的混合物分離。這尤 其應用於自動化加工，因而能夠在短時間內對大量樣品進行分析，無需大量的離心分離步 驟。這能使大的樣品翻轉並允許相當程度地降低大量的和特別是並行的研究的複雜性。應 用的重要領域是生物學或醫學樣品的淨化，通常是特定生物靶分子的分離和隔離、醫學診 斷以及用於識別潛在藥劑的藥物篩選法。用於分離能被磁性吸引的顆粒的方法例如在DE4421058、 DE10331254、
DE102005004664、 W094/18565、 W099/42832、 W002/40173、 W02005/044460、 US5942124以及
US6448092中公開。此處所描述的方法的基本原理取決於如下事實將分離設備例如磁性
杆浸入通常的液體混合物中，並通過磁場的作用使混合物中的能被磁性吸引的顆粒集中在
分離設備的表面上。此後，將具有粘附顆粒的分離設備從液體中取出。 用於混合和分離磁性顆粒的外部磁場的應用在W02006/010584中描述。為此目
的，將極靴布置在特殊設計的混合容器周圍，以便能產生可變磁場。 此外為了混合顆粒，已知的是使用混合杆，該混合杆通過旋轉使混合物運動，如在 US2006/0118494中所描述的，從而使混合物中的顆粒旋轉。然而，旋轉溶液非常廣泛，特別 是在自動化的並行處理中。 具體地當磁性顆粒在分離和/或淨化過程期間，例如在粘合或洗滌過程中與多種 溶液形成接觸時，如果溶液或混合物中的顆粒沒有充分懸浮，而是沉澱在底部，則經常產生 粘合到磁性顆粒的靶分子的量的損失或不充分的淨化結果。此外，實際上在此過程中使用 的顆粒表現了高度的沉澱傾向。因此，在所述過程中為通過機械混合運動相應保持磁性顆 粒至少暫時懸置或使沉澱顆粒再懸浮而作出努力。 在現有技術中的方法的實際應用過程期間出現的一個問題是，覆有靶分子特別是 生物靶分子或汙染物的顆粒在磁場的產生以及磁性顆粒在磁體處的直接或間接收集期間 不再作為顆粒粘到磁體，而是作為相應的塊或片粘到磁體。這導致在例如為洗滌顆粒或洗 提粘附成分而將顆粒從磁體釋放之後，顆粒僅能不良地懸浮並且非常快地再沉澱。這也會 導致不良的淨化結果。

發明內容
因此本發明的問題是提供一種用於儘可能容易地使特別是沉澱顆粒懸浮或再懸 浮在溶液中的方法。
此問題通過一種用於使能被磁性吸引的顆粒相應懸浮或再懸浮的方法來解決。該 方法包括如下步驟 提供至少一個混合容器，所述混合容器至少部分地填充有包含能被磁性吸引的顆 粒的混合物，所述能被磁性吸引的顆粒至少部分地沉澱在所述混合容器的底部；
提供至少一個混合杆，所述混合杆的前端指向所述混合容器的底部，其中所述混 合杆具有磁場產生設備，所述磁場產生設備用於至少在所述前端區域中可選的產生磁場；
通過所述磁場產生設備接通至少作用在所述混合杆的前端區域中的有效磁場，同 時將所述混合杆浸入所述混合物中； 使所述磁場從所述混合容器的底部移開，所述磁場的移動使得所述能被磁性吸引 的顆粒的至少一部分從所述混合容器的底部上升，並且粘在混合杆上的那部分顆粒減到最 少； 在距所述底部預先確定的距離處斷開所述磁場，所述預先確定的距離大於接通所 述磁場時距所述底部的距離； 在所述混合杆的前端處不存在接通的磁場的情況下，進行所述混合杆的反覆混合 運動，以便使存在於所述混合物中的所述能被磁性吸引的顆粒相應懸浮或再懸浮。
在本說明書的上下文中，"能被磁性吸弓I的顆粒"應被理解為能被磁場吸弓I的顆粒 和珠粒。因此示例是具有鐵磁性、亞鐵磁性、順磁性或超順磁性材料以及可磁化的材料的顆 粒和珠粒。磁性或可磁化的顆粒大多至少部分地顯示由非磁性或可磁化材料製成的表面， 最終造成生物耙分子或汙染物的粘合。這種顆粒的尺寸範圍可從大約500nm到大約25 y m。
所述混合容器具體可以是通常在分析和診斷領域中使用的任何容器。例如，它可 以是用於化學、生物學和/或醫學應用的單個分離且獨立的反應容器，或者是與一個或多 個通常為同一類型的其它反應容器形成例如所謂孔盤形式的單元的反應容器。反應容器可 合併在可疊置的盤中。這種盤通常在生物工藝學領域中使用，用於相應生物樣品的手工或 自動淨化或者特定成分例如核酸或蛋白質的隔離，或者用於如化驗、PCR等下遊處理。這樣， 任何反應或混合容器都能容納包括能被磁性吸引的顆粒的混合物。混合物可包含例如溶解 的或懸浮的其它的物質。 通常將磁性顆粒作為粉末或懸浮體添加到未處理的或預處理的樣品。最初顆粒大 部分下沉到底部。當磁性顆粒以懸浮體的形式存在並添加樣品或混合物時也應是這樣的情 形。通常在應用根據本發明的方法時的時間點，能被磁性吸引的顆粒基本都位於混合容器 的底部，即顆粒是沉澱的。在此情形中，使混合物中的顆粒再懸浮。另一方面，有可能在相 應添加樣品或混合物之前，粉末狀的顆粒存在於混合容器中。在此情形中，該方法用於使積 聚在混合容器的底部的能被磁性吸引的顆粒懸浮。 用於相應懸浮或再懸浮的混合杆具有至少一個磁場產生設備。此設備的功能是 尤其在所述混合杆的前端區域可選地產生有效磁場，即在該前端區域能接通和斷開有效磁 場。在某一位置"接通"磁場的意思是指(例如通過接通位於此處的螺線管(電磁體))在 此位置產生有效磁場或者(例如通過移動永磁體)將磁場轉移到此位置。在後面的狀況 下，只有當全部磁化力在該位置起作用時才認為磁場被接通，即如果磁力仍正在向該位置 移動，則不認為磁場已經接通。另一方面，術語"斷開"的意思分別是指在前端區域中不再 產生有效磁場或者先前產生的磁場被移走。在本發明的意義上，當磁場能使混合物中的顆粒移動並且特別是將顆粒吸引到混合杆時，磁場是"有效的"。因此"接通"和"斷開"指磁 場尤其在混合杆的前端區域中的可選的產生。 一般地，磁場不僅能在混合杆的前端區域中 產生，而且它還能擴展到杆的長度上。然而，應優選避免的是將磁體的與混合杆的前端相對 的磁極也浸入混合物中。不用說，所需磁場的強度必須根據溶液的粘度以及顆粒的尺寸、重 量和磁性材料來選擇。 使用已經浸入溶液中或正在進入溶液中的混合杆，混合容器的底部上的顆粒最初 從底部朝著混合杆的前端被吸引。這例如通過朝著混合容器的底部優選與產生磁場的設備 一起移動混合杆的前端來進行。然而由於構造和工藝安全的原因，混合杆的前端接觸底部 不僅是不必要的，而且是不期望的。特別地當混合杆的前端接近底部並因此接近位於底部 的顆粒定位時，通過磁場產生設備在前端區域中產生磁場，該磁場朝著混合杆吸引顆粒。可 選地，可使混合杆與已經產生磁場的磁場產生設備一起朝著混合容器的底部移動，或者可 使已經產生磁場的磁場產生設備朝著已經接近混合容器的底部定位的混合杆的前端移動。 然後將磁場產生設備優選與混合杆一起從底部至少部分地拉離，離開混合物。特別地，應優 選將所產生的磁場的強度以及將磁場從混合物中拉出所用的加速度和速度協調為使得沉 澱的磁性顆粒從底部移入混合物中，而不必粘住混合杆。 由於磁場總是處於運動中並且將特別是接近底部的保持時間減到最小的事實，這 是優選實現的。使用永磁體，這能通過最初朝著底部(無論是與混合杆一起或者是朝著存 在於底部處的混合杆的前端)移動的磁體來實現。當磁體處在距底部足夠的距離處使得顆 粒能被磁場吸引時，進行磁體的反向移動，重新將磁體與混合杆一起移離底部。應精確地選 擇磁體接近底部的保持時間，使得顆粒朝著它移動，但優選至少不完全集中在混合杆處。即 使在仔細調節條件的狀況下， 一部分顆粒在混合杆處的粘附通常是不能完全避免的，但應 保持該部分儘可能地少。混合杆距底部的最小距離優選為O. lmm至2mm，更優選為0. 3mm至 lmm並且最優選為0. 5mm至0. 6mm。在磁體的反向移動之前，磁體距杆的內尖的最小距離優 選> 0至10mm，更優選0. 3mm至8mm並且最優選0. 5mm至5mm。其中上文所指定的從磁體 的底(遠)端到混合杆的底(遠)內端的距離範圍優選包括在它們的底端處具有平行延伸 輪廓以及具有不同輪廓的兩種情形。 通過使用螺線管，它們可在距底部遠距離處接通。在這些情形下，優選根據使用永 磁體的第一步，進行使顆粒上升的過程的第一步。在螺線管接近底部之前，不激活螺線管， 在產生磁場並朝著混合杆加速顆粒之後磁場的移動應與混合杆直接離開底部一起進行。
優選在具有集成磁體的混合杆距底部的距離最小(優選0. lmm至2mm，更優選 0. 3mm至lmm並且最優選0. 5mm至0. 6mm)的位置處，具有範圍為0. 5T至1. 5T的磁場強度 的激活的磁體的保持時間應為0. 02s至5s，更優選為0. 04s至3s，進一步優選為0. ls至 0. 5s並且最優選為0. 2s。使用永磁體，磁體的移動路徑最初應表示未移動磁體朝著容器底 部加速到移動速度(優選ai*t》，其中磁體與混合杆一起或者朝著已經接近容器底部的混 合杆加速。可選地，磁體可繼續具有指向容器底部的恆定移動速度a^tp其中磁體仍與混 合杆同時移動或朝著混合杆移動。隨後，磁體以負加速度(優選32襯2)加速到O速度。此 負加速度也可恰好緊接在正加速度之後。因此混合杆也能負加速或者它先前已經加速到0 速度。在移過此路徑之後，磁體和混合杆應優選在從相應磁體和混合杆到容器底部的距離 最小的位置處在O速度。此移動路徑優選基於如下函數
s(t) = 1/2a^1^2+a^t一t3+l/2a2氺t22 其中al是相應磁體或混合杆的加速度，^是到達相應磁體或混合杆朝著容器的底部的移動速度所需的時間，^是具有朝著容器的底部的恆定移動速度的時間，^是將相應磁體或混合容器朝著容器的底部的移動速度減到0所需的時間，而s是所覆蓋的距離，並且這裡優選A = _a2，並且^ = t2。其中混合杆的移動路徑可與磁體的移動路徑平行或與磁體的移動路徑不同。混合杆的移動路徑所基於的函數應與磁體的相對應，而針對磁體和混合杆的具體參數表現不同的值。如果磁體和混合杆的移動路徑不同，則應至少確保如果磁體已到達其距容器底部距離最小並且速度為0的位置，那麼混合杆也表現距容器底部的最小距離並且具有速度O。 此後，優選在距底部的最小距離中在上文指定的磁體的保持時間之後，磁體與混
合杆一起優選經過與上述類似但指向容器開口的移動路徑。加速的時間^和t2的範圍優
選為從0. 02s至5s，更優選為從0. 04s至3s並且進一步優選為從0. Is至0. 5s。 然而，如果如上所述，向下移動、在距容器底部最小距離處停止、保持時間以及向
上移動的操作順序通常是一致的，則對於混合杆以及對於磁體，通過與上述示例函數不同
的函數來獨立表示上述移動路徑也是可想像的。 使用在到達距底部的最小距離之前接通的螺線管，則移動路徑應與永磁體的移動路徑類似，使用到達距底部的最小距離以前不接通的螺線管，則移動路徑應對應於如上所述的永磁體朝著容器開口的移動路徑。 如果顆粒充分上升，例如到達選定高度，則它們被釋放，即顆粒的移動方向不再受到磁場的影響。這優選通過斷開磁場或從混合杆中去除磁場產生設備來進行。在顆粒被釋放的同時或此後不久，使混合杆開始進行混合運動，使顆粒儘可能均勻地分布在溶液中。該混合運動通常是混合杆的反覆上升和下降，即混合杆的豎直運動。通常混合杆的旋轉運動或者豎直運動與旋轉運動的組合也是可能的。混合程序的數量不是限定的並且通常由操作者根據所預期的顆粒在混合物中的均勻分布的程度來確定。因此，如果懸浮或再懸浮的程度達到操作者的標準或者相應地與本系統中顆粒的最佳可能懸浮或再懸浮一致，則優選相應地使顆粒充分地懸浮或再懸浮。在大部分情形中，如果在上升和懸浮之後，再沉澱顆粒的部分仍相對少，則顆粒將充分地懸浮。 試驗已表明使用根據本發明的方法，沉澱顆粒能有效地從底部上升並相應地懸浮或再懸浮在溶液中。因此，這優選不是真正字面意義上的將顆粒儘可能定量地保持在磁體處或保持在環繞磁體的襯套處並從混合容器中取出的分離過程，而只不過是使顆粒再懸浮以尤其實現最佳結合、洗滌效果、洗提等。磁場優選僅用於使沉澱顆粒上升，而顆粒通過混合杆的混合運動在溶液中的分布在磁場斷開的情況下進行。 因而，根據本發明的方法具有的優點是，已經從底部上升的顆粒的分布僅通過比較輕微的混合運動就能進行。不需要通過如在不使用磁場的情況下所必須的專門的強烈混合運動來旋起沉澱顆粒。因此，利用根據本發明的方法，不必使溶液很強烈地移動，從而使相鄰混合容器在自動並行處理期間交叉汙染的危險明顯減小。 此外，利用根據本發明的方法，不必為了使沉澱的顆粒上升而將混合杆完全帶到底部，而是只需帶到接近底部處。因而避免了混合杆對混合容器的底部的衝擊。通過專門通過混合杆的混合運動並且在不使用磁場的情況下旋起沉澱顆粒，必須將混合杆直接帶到
6底部，因為否則的話將存在大部分顆粒沒有被旋起的風險。尤其在沒有平坦底部的容器中，純粹的機械混合會導致沒有使顆粒懸浮或再懸浮而是壓在底部上。此外，此純粹的機械再懸浮方法需要高度複雜性的設計工程來相應消除或減小底部與混合容器之間的碰撞以及底部的相關破損和混合物的流出。 根據另一實施例，上述問題可通過一種用於使能被磁性吸引的顆粒相應懸浮或再懸浮的方法來解決。其中該方法包括 提供至少一個混合容器，所述混合容器至少部分地填充有溶液，其中能被磁性吸引的顆粒沉澱在所述混合容器的底部； 提供至少一個混合杆，所述混合杆的前端指向所述混合容器的底部，其中所述混合杆包括磁場產生設備，所述磁場產生設備用於在所述前端區域中可選的產生磁場；
其中所述能被磁性吸引的顆粒中的至少一部分通過在浸入所述溶液中的所述混合杆的前端處產生的磁場上升，隨後在沒有產生在所述混合杆的前端處的磁場的情況下通過所述混合杆的反覆混合運動相應懸浮或再懸浮在溶液中。 此實施例可合適地與上文和下文所述的實施例的單個方面和特徵結合，所述方面和特徵特別是涉及混合杆的結構、產生磁場的方式以及混合運動和磁場產生的時間表。
根據另一實施例，提供一種用於使能被磁性吸引的顆粒懸浮或再懸浮的設備。該設備包括 至少一個具有前端的混合杆，其中所述混合杆包括磁場產生設備，所述磁場產生設備用於在所述前端區域中可選的產生磁場； 其中用於執行所述方法的設備根據此處所述實施例中的一個構造。 在下文中，通過附圖中所示的實施例對本發明進行描述，根據這些實施例，另外的
優點和修改是明顯的。然而，本發明不限於具體描述的實施例，而是能方便地進行修改和變
更。將一個實施例的單個特徵和特徵的組合與另一實施例的特徵和特徵的組合適當地相結
合以得出根據本發明的其它實施例，屬於本發明的範圍。


圖1A和圖1B示出混合杆的第一實施例和第二實施例。 圖2示出混合杆的第三實施例。 圖3A至圖犯示出根據本發明的方法的實施例的單個操作順序。 圖4A至圖4E示出根據本發明的方法的另一實施例的單個操作順序。 圖5示出與根據本發明的方法的另一實施例相對應的具有可動永磁體的混合杆
的提升圖。 附圖標記列表 1、101混合杆 2、102殼 3、103混合杆的前端 4、104 7乂石茲亍本 5、105木幹 106永磁體
7
107保護殼10、110混合容器11、111混合容器的底部30混合物40顆粒50混合容器的提升曲線51永磁體的提升曲線61第一階段62第二階段63第三階段64第四階段65第五階段120螺線管121芯122螺線管的末端123線圈
具體實施例方式
圖中所示的實施例不是按真實比例繪製的，而是僅支持對應實施例的圖示。其中可基於較大或較小的比例來圖示單個特徵。在圖中，相同的元件設有相同的附圖標記。
圖1A示出混合杆101的第一實施例。混合杆例如可具有細長的圓柱形形狀。混合杆101例如具有圓柱形或旋轉對稱的外殼102，該外殼102通常由非磁性材料構成。優選殼102的材料應被選擇為使得它不削弱磁場或僅微小地削弱磁場。例如，殼102可由例如在很大程度上尺寸穩定的不活潑合成材料構成。為了達到尺寸穩定性，可適當地選擇殼102的材料的厚度。還可以通過例如在殼102內側的附加結構對殼進行加強，其中所述結構可由與殼102不同的另一材料構成。複合材料也可以。另外，可在殼102外側對其進行構造。殼在其前端103處通常是封閉的。此端同時構成混合杆101的前端103。
在根據第一實施例的混合杆101中，永磁體104以特別是能沿殼102的縱向方向移動的方式設置在殼102內。永磁體104能通過杆105在殼102中沿縱向方向移動，即它具體地能從前端區域103中被帶出並再次進入前端區域103中。這例如通過此處未示出的適當操作裝置進行。混合杆101也能例如沿縱向方向移動。其中混合杆101和永磁體104能彼此獨立地移動。在此實施例中，能移動的永磁體104表示磁場產生設備。
如圖1A中所示混合杆101可被插到混合容器110中。混合容器110例如可由尺寸穩定的軟質材料構成，所述軟質材料可以是部分柔性的。例如，可將合成材料用於混合容器。其中混合容器110的材料可比殼102的材料更柔軟。通常彼此相鄰布置的若干混合容器IIO可合併到此處未示出的盤。 圖1A示出具有例如錐形的尖的底部111的混合容器110。混合杆101的前端103可適於混合容器110的形狀並且也可以是尖的，例如錐形的。混合容器的底部111以及混合杆的前端103也可以具有其它形狀，例如凹形、圓錐形、平面形或圓形。通常作為混合容器
8的底部111以及混合杆的前端103的形狀，自由形成的表面也是可想像的，儘管出於結構、生產和程序上的原因，這些表面不是那麼優選的。如果永磁體104具有的豎直尺寸被確定為使得即使當使混合杆103完全浸入時該永磁體104的頂部(在圖示的示例中的其北極N)總是在液面之上，則是有利的。 根據圖1A中所示的實施例，永磁體104產生磁場，該磁場基本沿混合杆110的縱向方向延伸。這在圖1A中通過磁極(北和南)的布置指示。磁場顯示另一方向也是可以的，例如相對於混合杆101的縱向尺寸的橫向方向。圖1A中所示的永磁體104在混合杆101的縱向方向上是比較短的。永磁體104也可以在縱向方向上具有另一尺寸，例如它明顯更長。另外，永磁體104可由兩個或更多個永磁體形成。 通過移位永磁體104能改變由永磁體104產生的磁場相對於混合杆101的前端103的空間位置。當將永磁體104移位到混合杆101的前端103時，由永磁體104產生的磁場在那裡有效。因此"有效"磁場在混合杆101的前端"接通"。然而，如果將永磁體104從混合杆101的前端103移開足夠遠，則由永磁體104產生的磁場在前端103的有效性減弱，從而用於使能被磁性吸引的顆粒上升的有效磁場不再存在。因此磁場在混合杆IOI的前端103被"斷開"。 另一用於接通和斷開磁場的實施例在圖1B中示出。與圖1A中的永磁體104相比，圖1B中的實施例包括在縱向方向上比較長的永磁體106，該永磁體106被由例如鐵磁性材料製成的保護殼107環繞。永磁體106和保護殼107都能以能沿混合杆101的縱向方向移動的方式設置，並且能由此處未示出的相應操作裝置獨立移動。為"接通"磁場，例如可將保護殼107從前端103收回以便露出此處所示的永磁體106的南極。這樣，磁場的流線能穿透殼102並繼續超出混合杆101。為"斷開"磁場，再次將保護殼107放在永磁體106上，從而屏蔽由永磁體朝周圍產生的磁場。可替代的，也可將永磁體106從前端103收回。在此實施例中，永磁體106與保護殼107 —起表示磁場產生設備。 圖1A和圖1B中所示的實施例通過相應移位永磁體或保護殼來使磁場接通和斷開。作為對照，圖2示出磁場由螺線管120產生的實施例。螺線管120具有芯121，該芯121例如具有體積大的前端122。芯121由線圈123圍繞，電流能流過該線圈123以產生磁場。這裡通過電流的對應接通和斷開來接通和斷開磁場。在此處所述的實施例中，用於移動相應永磁體或保護殼的機械操作裝置是不必要的。在此實施例中，由螺線管120表示磁場產生設備。 一般地，只要能使磁場接通和斷開，任何類型的磁場產生設備都適於應用在根據本發明的方法中。 下文將結合圖3A至圖3E對根據本發明的方法的一個實施例進行描述。其中使用圖1A中所示的混合杆，但該混合杆具有長永磁體。然而，也可以使用圖1B和圖2中所示的其它混合杆或具有不同構造的混合杆。只需注意的是該混合杆能至少在其前端實現磁場的可選產生。 首先提供混合容器10。混合容器10能容納主要液體混合物30，該主要液體混合物30中存在能被磁性吸引的顆粒40。在下文中，僅提及顆粒。例如，顆粒40可以是從混合物中沉澱的顆粒40。顆粒40積聚在混合容器10的底部11。可替代的，可以提供沒有混合物30而僅有作為粉末或懸浮存在於底部11的顆粒40的混合容器IO，然後將混合物30轉移到混合容器10中。
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顆粒40可以是被磁場吸引的顆粒或珠粒，即它們包括例如鐵磁性、亞鐵磁性、順磁性或超順磁性材料，並至少部分地具有能夠粘合汙染物或者如核酸或蛋白質的生物靶分子的表面。因此該能夠粘合的表面可由磁性材料本身、或至少部分地甚至經常完全由同樣能夠功能化的非磁性材料例如聚合物或含有Si02的材料構成。顆粒具有大約500nm至25 ii m，優選大約1 ii m至20 ii m並且特別優選大約4 y m至16 y m的通常顆粒直徑。不言而喻的是顆粒具有特定顆粒尺寸分布。在某些情形中，取決於相應具體分析或診斷應用，使顆粒40的表面具有特定的功能，而這與根據本發明的方法無關。根據現有技術中已知具有不同設計以及用於不同應用的這種磁性顆粒。 混合物30可以是任何均勻或非均勻混合物，所述混合物可存在於所述的實施例中並且表現足夠低的粘度以便實現根據本發明的方法的性能。具體地，這些混合物具有相當部分的液體成分。例如，它可以是裂解溶液、粘合溶液、洗滌溶液或洗提溶液或者含有待檢查或分離的特定的大部分生物學物質或汙染物的混合物。如果混合物是生物樣品，則它可例如作為溶解產物以未處理或預處理狀態得到，並且含有如細胞殘餘物的固體成分。混合物的類型與該方法的性能無關。 在混合杆1的前端3向前指向混合容器10的底部11的情況下，將混合杆1浸入混合物30中。這例如通過沿混合杆1的縱向尺寸降低該混合杆1來執行。混合杆1的向下移動通過圖3A中的箭頭指示。然而混合杆1的前端3可已被浸在混合物30中，然後被簡單降低。 與混合杆1的降低同時，通過驅動杆5能使永磁體4滑動(移動)到混合杆1的前端3，從而在那裡產生足夠強的磁場。當混合杆降低時，永磁體3可已處在混合杆1的前端3。不管將永磁體3帶到混合杆1的前端3的方式如何，如果混合杆1接近混合容器10的底部11，則永磁體至少間歇地處在前端3。此情形在圖3B中示出。如圖3B所示，混合杆1的前端3優選不接觸混合容器的底部11，而是與該底部11在某種程度上通常限定的間隔開。 一方面，這確保在混合容器10對混合杆1的相關豎直布置中具有特定範圍。另一方面，在例如結合到多孔盤的若干混合容器10的並行處理中，特別是在具有整體成形的混合容器的合成材料的盤中，能對個體混合容器的生產公差進行補償。最後，能避免混合杆撞到底部並因而損壞混合容器IO及可能地導致混合物的流出。例如，可將混合杆停止到距混合容器的底部11大約0. 5mm至2mm處。此距離證明對大部分應用是足夠的，由此以避免混合杆與混合容器的底部之間的碰撞。優選，距底部的距離是0. lmm至2mm，更優選是0. 3mm至l線最優選是0. 5mm至0. 6mm。 如圖3B中所示，顆粒40被由永磁體4在混合杆1的前端區域3產生的磁場吸引，從而離開底部進入混合物中，而僅在較小程度上粘附到相應殼2或混合杆1的外表面。由此顆粒40從底部11上升並且能通過混合杆1從底部離開。為此目的，將混合杆1與存在於前端3的永磁體4 一起拉起，如圖3C中通過箭頭所示。此向上的移動能相對緩慢地進行以避免粘著顆粒40與混合杆1的分離。然而，該移動不應太慢，因為這樣一來，顆粒的粘附到混合杆的部分則可能變得太大。 如果將混合杆拉起得足夠遠而粘附有顆粒40的混合杆的前端3應保持浸入混合物3中，則永磁體4也將由杆5相對於殼2拉起，即離開混合杆的前端3。其中可將永磁體4比較快地，例如急速地拉起。急速的意思優選指磁體具有使其在0. 05s至ls、更優選0. 2s至0. 4s並且最優選0. 25s至0. 3s之間的時間內覆蓋100mm的距離的速度。由於上文給出的數據僅用於速度的描述，所以路徑還可包括r^lOOmm，其中nX)，並且在此情形中，相關的處理次數也乘以n。此程序的目標是足夠快地最小化或斷開磁場在混合杆1的前端3的作用，以使顆粒不再被混合杆1吸引。通過從前端3移走永磁體4，那裡的磁場被減弱並且不再強到足以吸引顆粒40。由此顆粒40被釋放，即顆粒的移動方向不再由磁場決定。
為了避免由於拉起永磁體4仍懸浮或屬於仍粘附到混合杆的顆粒的部分的顆粒40沿混合杆1的外表面向上移動，永磁體4應從混合杆1的前端3足夠快地收回，以使顆粒40由於混合物30的摩擦和粘性而不能跟隨該移動。混合杆3的優選圓錐形前端也阻礙顆粒40的"移動"。永磁體4的比較快速的拉起在圖3D中通過長箭頭來指示。通常將永磁體4帶到混合物30之上的位置，以使在混合物30中無有效磁場產生。 在分析和診斷測試中，通常使用較小量的相應液體或溶液，例如幾毫升。例如可將混合容器10填充至從底部11算起例如大約15mm的高度。然後可將顆粒40帶到例如大約10mm的高度並可在那裡將所述顆粒40釋放。 拉起混合杆1和永磁體4不是必須精確地以上述方式執行。當已拉起混合杆1時，還可以至少部分地以及稍微錯時地收回永磁體4。與實際的選擇方式無關，目標是從底部11拾起顆粒40並使它們進一步"向上"，即離開混合容器的底部，從而使它們能更容易地懸浮在混合物30中。由此通過混合杆1將拾起沉澱在底部11上的幾乎所有顆粒40。
優選顆粒40應不粘附到混合杆1或僅以少量粘附到混合杆1。對於顆粒的最佳懸浮，通過磁場的作用使顆粒從底部11上升足夠遠就足夠了 。此外，使顆粒40上升到使得此後通過隨後開始的混合杆1的混合運動能將所述顆粒40容易地分布在混合物中的程度就足夠了。 混合杆1在混合杆的前端3的磁場"接通"之後的混合運動在圖3E中示出。在該方法的此實施例中。混合杆1上下往復運動，從而使上升的顆粒40分布在混合物30中。混合運動的提升高度以及頻率適於使得一方面保證充分的混合，另一方面絕對避免混合物從一個混合容器"噴濺"到相鄰混合容器中。例如，混合運動能以大約1Hz到大約20Hz的頻率進行。如果混合杆使相當大部分的溶液體積移位，則因為由此產生的液面移動，混合杆1的混合運動特別有效。當對圖3A和圖3B進行比較時，能清楚地看到液面的改變。尤其是，與不進行通過磁場支持的顆粒40的提升並且需要更激烈的混合運動以旋起沉澱顆粒的混合裝置相比，混合運動還能以較柔和的方式進行。混合杆1在混合過程期間的提升高度可例如是液柱的30%至100%。 其它混合運動例如混合杆1的旋轉也是可能的。然而，旋轉運動比提升運動需要更高的機械複雜性，尤其是在具有相應專用混合杆的若干混合容器的並行處理中。因此在具有許多例如成排布置的混合杆的相應對應裝置或機器人中，這些混合杆優選僅能沿其縱向尺寸移動，尤其是因為此運動對於插入混合杆是必須的，而無需附加機構。
由此，根據本發明的方法，如圖3E中所示，顆粒40在很大程度上均勻地相應懸浮或再懸浮在混合物30的總體積中，直至前端3並包括高於前端3。由此能更好地利用性能。
如果儘管進行了混合運動仍發生顆粒40的局部再沉積，則沉積顆粒40能被永磁體4再次獲得。局部沉積在圖4A中示出。不管可能的局部沉積是否發生，通過在確定時間之後或每隔一定時間再次接通磁場能使顆粒40再次上升足夠遠，從而實現顆粒40的相應可靠懸浮或再懸浮。 為了可能地吸起顆粒40，永磁體4例如在混合杆1的向下移動期間朝著混合杆1的前端3移動，以便在那裡產生足夠強的磁場。通過杆5和此處未示出的操作裝置驅動的永磁體4的運動在圖4B中通過長箭頭指示。在此處所述的實施例中，長箭頭的長度是要表示速度和向下運動的高度，如果混合杆1與永磁體4不同時移動，而是永磁體4朝著混合杆1移動，則相應地所述速度比混合杆1的速度更高，所述向下運動的高度比混合杆1的向下運動的高度更大，以優選使永磁體4和混合杆1同時到達容器的底部。
圖4C示出混合杆1的前端3再次將顆粒40從底部吸引到混合物中。通過拉起圖4D中所示的混合杆1，隨後快速提起永磁體4，將通過前端3上升的顆粒40再次帶到確定高度並將所述顆粒在那裡釋放。此後進行混合杆l的另一混合運動。這在圖4E中示出。
通過混合杆對顆粒40的相應再拾起或再懸浮例如可在混合運動的向上移動和向下移動期間完成。此外可能的是中斷或減緩混合運動以進行拾取，以便使懸浮不受混合運動的抑制。 為說明此情形，對圖5進行參照，圖5示出了針對混合杆1和永磁體4的提升運動的提升圖。其中，曲線50示出相應混合杆或殼2的提升運動，而曲線51示出永磁體4相對於時間t的提升運動。提升高度h相對於獨立基準例如混合容器10的底部11示出。
在第一階段61中，殼2和永磁體3 —起向下移動，然後再次一起向上移動到預定高度，其中永磁體4位於混合杆的前端區域3中。此提升運動能比較緩慢地進行並用於被帶到預定高度的沉積顆粒40的提升。然後，在第二階段62中，永磁體4快速移動離開相應殼2或混合杆1的前端3，同時殼2還能被拉起一點。通過從前端3快速地拉起永磁體4，將顆粒釋放。接下來是第三階段63，在該第三階段中，基本上僅殼2移動以產生混合運動。還可以同時移動永磁體4，其中它應距混合物30的液面具有足夠的距離。混合運動在圖5中通過周期或振蕩的提升運動示出。 可選地，接下來可重新對顆粒40進行提升和懸浮。這通過階段64指示，在該階段中，與混合運動相比，進行較緩慢的提升運動，並且永磁體4可相對於相應殼2或混合杆1的提升運動非對稱地移動。其中如果混合杆1的前端3接近混合容器10的底部11，則永磁體4例如非常快地朝著前端3移動。這會防止仍舊懸浮的顆粒被再次拉下。然後殼2的向上移動與永磁體4 一起進行，在永磁體4到達限定高度以前，不將它再次從混合杆的前端3快速收回。然後在階段65中在沒有磁場的情況下進行再混合。 圖5中所示的階段也可合併。例如，可以在混合運動期間實現顆粒的通過磁場支持的提升。 本發明不限於上文所述的實施例，而是包括在由權利要求公開的範圍內的適當變形。附帶的權利要求應被理解為用以藉助通用術語來描述本發明的第一非約束方法。
權利要求
一種用於使能被磁性吸引的顆粒懸浮或再懸浮的方法，具有如下步驟提供至少一個混合容器(10)，所述混合容器(10)至少部分地填充有包含能被磁性吸引的顆粒(40)的混合物(30)，所述能被磁性吸引的顆粒(40)至少部分地沉澱在所述混合容器(10)的底部(11)；提供至少一個混合杆(1)，所述混合杆(1)的前端(3)指向所述混合容器(10)的底部(11)，其中所述混合杆(1)具有磁場產生設備(4)，所述磁場產生設備(4)用於至少在所述前端區域(3)中可選的產生磁場；通過所述磁場產生設備(4)接通至少作用在所述混合杆(1)的前端區域(3)中的有效磁場，同時將所述混合杆(1)浸入所述混合物(30)中；使所述磁場與所述混合杆一起從所述混合容器(10)的底部(11)移開，所述磁場與所述混合杆一起移動使得所述能被磁性吸引的顆粒(40)中的至少一部分從所述混合容器(10)的底部(11)上升，並且粘在所述混合杆上的那部分顆粒減到最少；在距所述底部預先確定的距離處斷開所述磁場，所述預先確定的距離大於接通所述磁場時距所述底部的距離；在所述混合杆(1)的前端(3)不存在接通磁場的情況下，進行所述混合杆(1)的反覆混合運動，以便使存在於所述混合物(30)中的所述能被磁性吸引的顆粒相應懸浮或再懸浮。
2. 根據權利要求l所述的方法，其中在反覆混合運動之後，在所述混合杆(1)的前端 (3)處再次產生磁場，以便使能被磁性吸引的顆粒(40)再次上升。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其中使所述混合杆(1)沿其縱向方向往復運動，以 用於混合。
4. 根據前述權利要求中的任一項所述的方法，其中至少在所述混合杆(1)的前端(3) 位於距所述混合容器(10)的底部(11)限定的最小距離時，接通所述混合杆(1)的前端(3) 的所述磁場。
5. 根據前述權利要求中的任一項所述的方法，其中所述混合杆(1)具有至少一個永磁 體(4)，所述永磁體(4)能沿所述混合杆(1)的縱向方向移動。
6. 根據權利要求5所述的方法，其中為了接通所述混合杆(1)的前端(3)區域中的磁 場，所述永磁體(4)朝著所述混合杆(1)的前端(3)移動，而為了斷開所述磁場，所述永磁 體(4)離開所述前端(3)。
7. 根據權利要求5或6所述的方法，其中當斷開所述磁場時，所述永磁體(4)急速離開 所述混合杆(1)的所述前端(3)。
8. 根據權利要求1至4中的任一項所述的方法，其中所述混合杆(100)具有至少一個 位於其前端區域(103)中的永磁體(106)以及至少一個環繞所述永磁體(106)並能沿所述 混合杆(100)的縱向方向移動的保護殼(107)。
9. 根據權利要求1至4中的任一項所述的方法，其中所述混合杆(100)包括螺線管 (120)，以便產生所述磁場。
10. 根據前述權利要求中的任一項所述的方法，其中所述能被磁性吸引的顆粒(40)是 鐵磁性、亞鐵磁性、順磁性和/或超順磁性顆粒。
全文摘要
提供一種用於使能被磁性吸引的顆粒懸浮或再懸浮的方法。其中提供至少一個混合容器(10)，所述混合容器(10)至少部分地填充有包含能被磁性吸引的顆粒(40)的混合物(30)，所述能被磁性吸引的顆粒(40)至少部分地沉澱在所述混合容器(10)的底部(11)。通過磁場產生設備(4)接通至少作用在混合杆(1)的前端區域(3)中的有效磁場，同時將所述混合杆(1)浸入所述混合物(30)中。隨後，使所述磁場與所述混合杆一起從所述混合容器(10)的底部(11)移開，進行所述磁場與所述混合杆一起移動使得所述能被磁性吸引的顆粒(40)中的至少一部分從所述混合容器(10)的底部(11)上升，並且粘在所述杆上的那部分顆粒減到最少。在距所述底部預先確定的距離處斷開磁場，所述預先確定的距離大於接通所述磁場時距所述底部的距離。此後，在所述混合杆(1)的前端(3)處不存在接通磁場的情況下，進行所述混合杆(1)的反覆混合運動，以便使存在於所述混合物(30)中的所述能被磁性吸引的顆粒充分地懸浮或再懸浮。
文檔編號B03C1/28GK101772379SQ200880102164
公開日2010年7月7日 申請日期2008年8月14日 優先權日2007年8月14日
發明者丹尼爾·茨維爾納 申請人:凱傑有限公司