格列喹酮衍生物及其製備方法和應用的製作方法

2023-05-03 08:10:56

格列喹酮衍生物及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及格列喹酮衍生物及其製備方法和應用，具體涉及其在製備糖尿病藥物中的應用。所述的格列喹酮衍生物結構如（I）所示：其中R1、R2、R3、R4分別為滷素或H，其中至少有一個是滷素，滷素為氟、氯、溴、碘。本發明的化合物具有明顯的降血糖活性，且具有高效、低毒、作用時間較長的特點。
【專利說明】格列喹酮衍生物及其製備方法和應用

【技術領域】
:
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及格列喹酮衍生物及其製備方法和應用，具體涉及其在製備糖尿病藥物中的應用。

【背景技術】
:
[0002]促胰島素分泌的磺醯脲類降血糖藥物在臨床上應用幾十年，療效確切、不良反應明確，仍然是臨床上主要的降血糖藥物。據2012年度糖尿病治療藥物市場研究報告，磺醯脲類藥物佔整個降血糖藥物市場的33.8%，其中格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等磺醯脲類降血糖藥物進入糖尿病治療藥物臨床用藥市場份額前15名。
[0003]磺醯脲類藥物的構效關係表明，在脲的氮原子上有一個具有一定空間體積的親脂性取代基，降血糖活性比較好，因此，格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲結構共同點是都含有環己烷。文獻報導格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲除有其自身的代謝途徑之外(如格列吡嗪有吡嗪環開環、格列喹酮脫甲基等代謝)，這幾個藥體內代謝有共同的代謝規律，即都容易在環己胺的4位和3位發生氧化代謝反應，在環己烷環上引入極性的羥基而失活(J Chromatography B:Analytical Technologies in the B1medical and LifeSciences.2007,860(I):34-41 ；Arzneimitte1-Forschung, 1975, 25(9):1455-60 ；Rad1isotopes, 1975，24(3): 167-73.)。例如格列喹酮的代謝途徑主要是環己環上發生氧化得到環己環4位和3位的代謝產物，具體如下:
[0004]


a。、、/ I jO

+OH
ο、、/1Λη η
[0005]本發明採用代謝阻止方法，在格列喹酮最容易代謝的環己烷對位或間位用滷素取代，設計合成了新的類似物，在一定程度上降低這幾個藥物代謝失活速率，同時，通過增加氮原子上取代基的親脂性增加其降血糖活性。該系列衍生物具有良好的降血糖活性，能用於製備降血糖藥物。
[0006]


aR4R

VX jCt

h h R1
x^o⑴

R1, R2, R3, R4為藤或氫原子


【發明內容】

:
[0007]本發明提供了一個高效、低毒、作用時間較長的具有降血糖活性的格列喹酮衍生物，
[0008]

—。+I Ct"3
λοI IJ H H R1
^?^、―義。
A(i)
[0009]其中&、1?2、1?3、1?4分別為齒素或!1，其中至少有一個是齒素。所述的齒素為氟、氯、溴、碘，優選為氟。
[0010]其合成反應流程如下:
[0011]
V R2VvncoO、、/ X X^3.0x^rXT 鳥" ^2


R1, R2, R3, 為滷素龜原子
[0012]具體步驟為:
[0013]4-(2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1,3-二氧代-3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基)乙基)苯磺醯胺與含滷素取代的環己基異氰酸酯在合適的溶劑裡，在20-150°C下，反應3-24小時，得到目標化合物。
[0014]所述的溶劑為:甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二乙基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸丁酯等常用溶劑。

【具體實施方式】
:
[0015]實施例1:
[0016]以4，4- 二氟取代衍生物FGKT合成為例，其結構式見下，該類衍生物具體合成方法如下:
[0017]

ο./χ rfF

Η Η
[0018]稱取6.04g(15.00mmol)4-(2-(7-甲氧基-4, 4- 二甲基-1, 3- 二氧代-3, 4- 二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)苯磺醯胺，溶於80mL DMF，溶解完後加入1.38g(34.50mmol)研磨極細的氫氧化鈉，攪拌均勻後加入4.83g(30.0Ommol) 4, 4- 二氟環己基異氰酸酯，加完後加熱至60 C攬祥20h。反應完成後，將反應液冷卻後倒入到300mL冰水中，析出固體，乾燥後用無水乙醇重結晶得格列喹酮衍生物FGKT 6.llg，產率72%，熔點206-208°C。ES1-MS (m/z):564.1[Μ+Η].，602.1[Μ+Κ]+ ；562.1 [Μ-ΗΓ。1HNMR(400ΜΗζ，DMS0-d6) δ 7.64 (d,J = 8.0Ηζ，2Η)，7.61(d，J = 8.7Hz, 1Η)，7.54(d, J = 2.7Hz, 1Η)，7.30(dd, J = 8.6,2.6Ηζ,1Η)，7.19 (d，J = 8.0Ηζ，2Η)，5.85 (s，1Η)，4.13-4.06 (m，2Η)，3.84(s，3H)，3.37 (S，I H)，2.89-2.78(m，2H)，1.92(s，2H)，1.73，(dd, J = 39.6，17.0Ηζ，4Η)，1.46 (d, J = 5.9Ηζ，6Η)，1.34 (dd, J = 21.7，11.0Ηζ，2Η)。
[0019]生物活性測試實驗部分
[0020]格列喹酮衍生物降血糖實驗
[0021]1.實驗介紹:
[0022]大鼠按照30mg/kg尾靜脈注射給予STZ-檸檬酸緩衝液，3周後進行腹腔注射糖耐量實驗(IPTT實驗)，篩選出糖耐量異常的大鼠給予高脂飼料並同時按照10mg/kg灌胃給予受試藥物。結果發現衍生物可能對小劑量STZ輔以高脂飼料所致大鼠II型糖尿病具有抑制作用，格列喹酮衍生物FGKT可能對小劑量STZ輔以高脂飼料所致大鼠II型糖尿病抑制作用強於陽性對照藥物格列喹酮。
[0023]2.實驗目的:
[0024]通過STZ配合高脂飼料誘發大鼠II型糖尿病，再給予受試藥物觀察其降糖作用。
[0025]3.受試藥物與試劑
[0026]受試藥物
[0027]名稱:格列喹酮及其衍生物FGKT (實施例1)
[0028]提供單位:由瀋陽藥科大學藥物化學教研室提供
[0029]試劑:
[0030]蛋黃粉，北京索萊寶科技有限公司批號:20130106
[0031]膽固醇，國藥集團化學試劑有限公司批號:20120409
[0032]去氧膽酸鈉，北京索萊寶科技有限公司批號:902C022
[0033]蔗糖，天津大茂化學試劑廠批號:20130913
[0034]鏈脲佐菌素，SIGMA公司批號:WXBB2432VP
[0035]檸檬酸，天津博迪化工有限公司批號:20081110
[0036]朽1檬酸鈉，天津大茂化學試劑廠批號:20000403
[0037]生理鹽水
[0038]羥甲基纖維素鈉，天津博迪化工有限公司，批號:XK-13-011-00003
[0039]試劑的配製:
[0040]鏈脲佐菌素注射液(濃度為3mg/mL):
[0041]檸檬酸(FW:210.14)2.1g加入生理鹽水10mL中配成A液。檸檬酸鈉(FW:294.10)2.94g加入生理鹽水10mL中配成B液。A:B = 1:1調節pH = 4.2-4.5，即是所需配置STZ的檸檬酸緩衝液。用乾燥鋁箔(或錫箔)紙包裹瓶體。稱取STZ兩份180mg、一份270mg於試劑瓶中，錫紙避光，置於冰浴中。冰浴中加入緩衝液溶解。按空腹體重注射相應的STZ，在30分鐘內注射完畢。
[0042]I %羥甲基纖維素鈉:
[0043]稱取羥甲基纖維素鈉lg，量取10mL蒸餾水置於燒杯中，將羥甲基纖維素鈉均勻撒在蒸餾水表面，靜置24h。
[0044]格列喹酮懸濁液:
[0045]分析天平稱取固體格列喹酮0.1g,置於研缽中，用5mL注射器量取1%輕甲基纖維素鈉5mL注入研缽，充分研磨至阿司匹林粉末均勻分散在1%羥甲基纖維素鈉中，再用95mLl%基纖維素鈉衝洗研缽，再移入試劑瓶中備用。該液使用前應攪動，使其均勻後方可灌胃。
[0046]格列喹酮衍生物懸濁液配製方法相同。
[0047]4.實驗動物
[0048]SD大鼠，SPF級，雄性，體重160?180g，由瀋陽藥科大學動物中心提供，合格證:SCXK(遼)2010-0001。
[0049]飼養條件:飼養溫度，18?26°C;飼養溼度，40?70%。飼料和基礎飼料由瀋陽市于洪區前民動物飼料廠提供，試驗用高脂飼料(10%豬油，10%蔗糖，10%蛋黃粉，2.5%膽固醇，0.5 %去氧膽酸鈉，67 %基礎飼料)由實驗者配製。
[0050]5.實驗方法
[0051]5.1.1I型糖尿病大鼠模型建立及篩選
[0052]SD雄性大鼠50隻，驗室環境(飼養環境:溫度18?25°C )適應性飼養3天。隨機分為四組，分別為空白對照組、陰性對照組、格列喹酮組、格列喹酮衍生物FGKT組，每組15隻。分進行稱重、編號。所有動物實驗前禁食不禁水12小時，對空白對照組不做任何處理，其他組按30mg/kg靜脈注射給予的STZ-朽1檬酸緩衝鹽溶液(3mg/mL)飼養2周。2周後，於前一天所有動物實驗前禁食不禁水12小時，進行腹腔注射葡萄糖耐量試驗(IPGTT)。所有大鼠斷尾取血法用血糖儀測定空腹血糖，而後按2g/kg體重腹腔注射葡萄糖(2g/mL)。而後同法分別測定注射後30min、60min和120min血糖值。篩選出空腹血糖>7.0的大鼠,再重新按上述方法分組編號並計算時間對曲線下面積(AUC)。分別用陰性對照組及各給藥組的AUC值對空白組的AUC值進行t檢驗，t檢驗值〈0.05認為造模成功。數據分析用SPSS15.0 for windows 統計軟體。
[0053]5.2.給藥及空腹血糖測定和統計
[0054]將篩選出來的II型糖尿病大鼠每5隻一籠分籠飼養，陰性對照組、格列喹酮組和格列喹酮衍生物組給予高脂飼料，於給藥後第一周和第二周分別測定空腹血糖。具體方法為:除空白組外所有動物實驗前禁食不禁水12小時，並於末次給藥後Ih斷尾取血法用血糖儀陰性對照組、格列喹酮組和格列喹酮衍生物組空腹血糖。輸入計算機後，用格列喹酮組和格列喹酮衍生物FGKT組空腹血糖值對陰性對照組進行t檢驗。數據分析用SPSS 15.0 forwindows統計軟體。
[0055]6.實驗結果
[0056]6.1.1I型糖尿病大鼠模型篩選實驗結果
[0057]表1:尾靜脈注射30mg/kg的STZ對大鼠糖耐量損傷結果(± SD )。
[0058]
η空腹血糖AUC
空白對照153.7 ±0 4511 ±1.7
陰性對照1510.8 ±2,315.6 ±2.7**
格列喹酮158.4±0.913.7±1.3**
格列喹酮衍生物158,8 ±1.616.3 ±5.3**
FGKT
[0059]*Ρ〈0.05給藥組Vs空白對照組
[0060]#P〈0.01給藥組Vs空白對照組
[0061]從表I中可以看出，陰性對照組、格列喹酮組、格列喹酮衍生物FGKT組與空白對照組AUC相比較有極顯著差異，說明已經構成II型糖尿病大鼠模型。
[0062]表2對STZ引起的II型糖尿病大鼠空腹血糖降低作用(I ± SD )η = 15
[0063]
空腹血糖劑量mg/kg 陰性對照格列喹酮格列喹酮衍生物FGKT
第一周10 8.8±丨.2 6.6±0.9**7.7±0.9**
第二周10 10.0±1.8 6.7±0.9**8.2±1.0**
[0064]
第三周109.4±1.4 7.3±1.3**8.0±丨_9*
第四周108.9±0.7 8.1±1,4**8.0±2,9*
[0065]*Ρ〈0.05給藥組Vs陰性對照組**Ρ〈0.0I給藥組Vs陰性對照組
[0066]表2結果表明陽性對照藥格列喹酮(10mg/kg)具有明顯降糖作用。其衍生物FGKT(10mg/kg)具有明顯降糖作用。
【權利要求】
1.格列喹酮衍生物特徵在於，結構式如(I):


aR4R
。、/1 rt0 I XX、Μ κΜτ2

U、 其中RpHR4分別為滷素或H，其中至少有一個是滷素。
2.根據權利要求1所述的格列喹酮衍生物，其特徵在於，所述的滷素為氟、氯、溴、碘，優選為氟。
3.—種藥物組合物，包含權利要求1或2所述的格列喹酮衍生物和藥學上可接受的載體。
4.權利要求1或2所述的格列喹酮衍生物或權利要求3所述的組合物在製備降血糖藥物中的應用。
5.一種如權利要求1所述的格列喹酮衍生物的製備方法，其特徵在於: 合成反應流程如下:R2-Vvncoο、、/ I r^tR3


R1, R2, R3, Rt為滷素或S1原子 具體步驟為: 4- (2- (7-甲氧基-4，4- 二甲基-1，3- 二氧代-3，4- 二氫異喹啉_2 (IH)-基)乙基)苯磺醯胺與含滷素取代的環己基異氰酸酯在合適的溶劑裡，在20-150°C下，反應3-24小時，得到目標化合物。
6.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述的溶劑為:甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N，N- 二甲基甲醯胺、N，N- 二乙基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸丁酯等常用溶劑。
【文檔編號】A61P3/10GK104127423SQ201410370548
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月30日 優先權日:2014年7月30日
【發明者】陳國良, 杜婷婷 申請人:瀋陽藥科大學