用於施用活性物質的經皮治療系統的製作方法與工藝

2023-05-02 21:52:47 2

用於施用活性物質的經皮治療系統本申請的目的是用於經皮施用活性物質的系統，其適合用於數天的治療施用時期，所述活性物質優選地為卡巴拉汀、其生理可相容的鹽、水合物、溶劑合物或衍生物。卡巴拉汀是苯氨基甲酸酯，式I的(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯。它是作用於中樞神經系統的膽鹼酯酶抑制劑，因此是用於治療阿爾茨海默病和帕金森痴呆的活性物質。卡巴拉汀可以作為游離鹼存在，但也作為酸加成鹽、水合物、溶劑合物或作為其他衍生物存在。這些衍生物都包括在本發明名稱「卡巴拉汀」中，除非另有所描述。施用卡巴拉汀的優選形式是以經皮(transdermalen)治療系統的方式透皮(perkutane)施用，即經皮貼片。通常，經皮貼片是含有待遞送之活性物質的小的自粘附繃帶。這些繃帶可具有多種形式和大小。最簡單的類型是在載體(覆蓋層)上包含活性物質儲備物的粘合性整料(Klebe-Monolith)。通常以可藥用壓敏粘合劑或接觸型粘合劑中的活性物質之活性物質層的形式來形成該活性物質儲備物並使其與皮膚區域接觸，由此通過經皮擴散使活性物質遞送至患者的身體。更複雜的貼片是具有活性物質儲備物的多重層壓物或貼片，其中可在活性物質層與皮膚之間布置另一粘合層。通過卡巴拉汀之經皮貼片的施用的一個形式已經在關於卡巴拉汀的基本專利(GB2203040)中描述。其中公開的經皮貼片由覆蓋層和形成活性物質層的層組成。除了活性物質卡巴拉汀之外，在活性物質層中還包含親水聚合物、非膨脹丙烯酸酯聚合物和增塑劑。在GB2203040公開之後，已經開發並描述了包含卡巴拉汀作為活性物質的另一些經皮治療系統(transdermaletherapeutischesysteme，TTS)。在WO02/03969中，描述了TTS，其中含有活性物質的基質層還包含用於增加皮膚滲透性的高度分散的二氧化矽。在專利申請WO2008/021113和EP2016939中，有一些具有更複雜結構的公開的貼片，該結構旨在確保在長達七天的時長中施用不同活性物質。在含有活性物質的層與粘合層之間，這些貼片還包含控制活性物質之遞送的膜。但是，在該貼片的活性物質層中存在游離羥基，這是因為在該活性物質層中包含多元醇。在DE19918106中，活性物質層包含具有丙烯酸或甲基丙烯酸單元的自粘合聚合物，所述單元具有確定含量的羧基以增加吸水能力以及酸性聚丙烯酸接觸型粘合劑對潮溼的耐受性。WO2007/064407A1公開了實現在卡巴拉汀治療中在粘合性質、耐受性和安全性之方面的改善的具有基於矽酮之粘合層的TTS。根據WO2007/064407A1，特別優選的是，庫層包含抗氧化劑(第7頁，第4段)。因此，在實施例中所有的製劑均包含抗氧化劑維生素E。其中使用的387-2353是具有羧基的聚丙烯酸。根據WO2007/064407A1，還認為庫層包含作為滲透增強劑的多種物質，例如甘油、脂肪酸等(第7頁，第5段)。這些物質常常包含游離羥基或羧基，其因此存在於庫層的聚合物基質中。WO2007/064407A1沒有特別處理卡巴拉汀的穩定性。特別是，WO2007/064407A1沒有教導選擇某些聚合物用於庫層的聚合物基質以防止卡巴拉汀的降解。US2008/0044461A1公開了具有多奈哌齊的TTS製劑(參見實施例)。也提及了卡巴拉汀(權利要求7)。US2008/0044461A1沒有公開任何具有聚合物基質的活性物質層。相反地，通過膜(所謂的膜貼片)而不是通過嵌入有活性物質的聚合物骨架(所謂的基質貼片)來控制釋放。此外，US2008/0044461A1的必要特徵是庫層包含凝膠形成劑和滲透增強劑(參見權利要求1)。將醇類用作滲透增強劑(參見，[0053])。將纖維素聚合物用作凝膠形成劑(參見，[0055])。因此，滲透增強劑和凝膠形成劑均是TTS中存在於庫層的具有游離羥基的化合物。US2007/0259028A1公開了具有多奈哌齊的TTS製劑(參見，實施例)。也提及了卡巴拉汀(權利要求3)。US2007/0259028A1的必要特徵是庫層包含多元醇，例如甘油。即，根據US2007/0259028A1，在庫層的聚合物基質中不可避免地存在游離羥基。US2004/0086552A1公開了具有可選自非常長的列表之活性物質的TTS製劑(參見[0070]至[0095])。公開了基質貼片和「膜貼片」二者(分別參見[0057]和[0058])。對於基質貼片，US2004/0086552A1沒有教導選擇某些聚合物用於基質以穩定活性物質。US6,689,379B1公開了具有特定粘合層的TTS製劑。此外，卡巴拉汀作為可能的活性物質而被提及。優選地，認為活性物質層包含具有羥基的化合物(參見權利要求10)。US6,689,379B1沒有教導選擇某些聚合物用於庫層的聚合物基質以防止卡巴拉汀的降解。但是，專利EP1047409報導了通過TTS施用卡巴拉汀的一般問題。已經發現，尤其在氧的存在下，活性物質易於分解。在GB2203040公開的經皮組合物中，卡巴拉汀分解，根據EP1047409中的公開內容也是如此，儘管形成了圍繞活性物質的封閉聚合物基質以及組合物的氣密包裝。在EP1047409中，將抗氧化劑添加至藥物組合物，解決了卡巴拉汀之低穩定性的問題。到目前為止，商業可獲得的具有卡巴拉汀的TTS僅允許在24小時中的連續施用。本發明的一個目的是在延長的時間中控制釋放。為了卡巴拉汀在更長的時間中的經皮施用，必須確保(1)保證活性物質卡巴拉汀的足夠化學穩定性，(2)保證該系統的足夠物理穩定性(尤其在冷變形(kalterfluss)方面)，以及(3)該系統在施用的時長中具有足夠的粘合性。本發明的另一個目的是找到用於經皮施用的包含卡巴拉汀之治療組合物，其適合用於數天的治療施用時期。發明概述已經發現，如果活性物質層的聚合物基質不包含任何游離羥基或羧基，那麼經皮貼片中的卡巴拉汀是足夠穩定的。尤其，本發明是基於選擇特定聚合物用於聚合物基質從而分別防止或最小化卡巴拉汀的降解。因此，本發明提供了足夠穩定的包含卡巴拉汀的TTS以及用於產生其的方法。因此，本發明的第一方面是用於使卡巴拉汀施用數天之施用時期的TTS，其包含以下組分：a)覆蓋層，b)所述覆蓋層上的活性物質層，其包含含有活性物質的聚合物基質，c)所述活性物質層上的膜，其控制卡巴拉汀的釋放；d)所述膜上的粘合層，其包含接觸型粘合劑；和e)所述粘合層上的拉脫層，其中，所述活性物質層的一種或更多種聚合物不包含任何游離羥基或羧基。此外，本發明提供了不含任何游離羥基或羧基的聚合物或共聚物在包含卡巴拉汀之TTS中的用途以及用於治療阿爾茨海默病和帕金森痴呆的TTS。雖然在WO2008/021113中將粘合材料聚異丁烯、聚丙烯酸酯和基於矽酮的粘合劑描述為同樣適合，但是目前發現在粘合層中聚異丁烯更好地適合作為接觸型粘合劑並且發現通過添加作為增粘劑的聚丁烯進一步改善了該粘合劑的性質。因此，本發明提供了包含活性物質並且具有改善的粘合性質的TTS，以及用於產生其的方法。因此，本發明的第二方面是用於通過皮膚施用活性物質的經皮治療系統，其包含彼此按以下順序排列的層：a)覆蓋層，b)活性物質層，包含含有所述活性物質的聚合物基質，c)粘合層，其包含(1)由聚異丁烯或數種聚異丁烯之混合物組成的接觸型粘合劑，和(2)由聚丁烯或數種聚丁烯之混合物組成的粘合增強劑；以及d)拉脫層。本發明的第三方面是用於通過皮膚施用卡巴拉汀的TTS，其包含覆蓋層、包含所述卡巴拉汀的活性物質層、根據第二方面改善的粘合層和拉脫層，所述TTS用於在至少兩天(例如兩天或三天)的時長中施用卡巴拉汀，其中控制卡巴拉汀之釋放的膜存在於所述活性物質層與所述粘合層之間。因此，本發明的第三方面是用於通過皮膚施用活性物質的經皮治療系統，其包含彼此按以下順序排列的層：a)覆蓋層，b)活性物質層，包含含有活性物質的聚合物基質，c)控制所述卡巴拉汀之釋放的膜；d)粘合層，其包含(1)由聚異丁烯或數種聚異丁烯之混合物組成的接觸型粘合劑，和(2)由聚丁烯或數種聚丁烯之混合物組成的粘合增強劑；以及d)拉脫層。本發明的第四方面是用於通過皮膚施用卡巴拉汀的TTS，其包含覆蓋層、含有卡巴拉汀的活性物質層、根據第二方面改善的粘合層和拉脫層，其中所述活性物質層不含游離羥基或羧基。因此，本發明的第四方面是用於通過皮膚施用活性物質的經皮治療系統，其包含彼此按以下順序排列的層：a)覆蓋層，b)活性物質層，包含含有所述活性物質的聚合物基質，c)粘合層，其包含(1)由聚異丁烯或數種聚異丁烯之混合物組成的接觸型粘合劑，和(2)由聚丁烯或數種聚丁烯之混合物組成的粘合增強劑，以及d)拉脫層，其中，所述活性物質層的一種或更多種聚合物不包含任何游離羥基或羧基。本發明的第五方面是提供了用於通過皮膚施用卡巴拉汀的TTS，其包含覆蓋層、含有所述卡巴拉汀的活性物質層、根據本發明改善的的粘合層和拉脫層，其中至少所述活性物質層(但優選整個TTS)不含抗氧化劑。因此，本發明的第五方面是用於通過皮膚施用活性物質的經皮治療系統，其包含彼此按以下順序排列的層：a)覆蓋層，b)活性物質層，其包含含有所述活性物質的聚合物基質，c)粘合層，其包含(1)由聚異丁烯或數種聚異丁烯之混合物組成的接觸型粘合劑，和(2)由聚丁烯或數種聚丁烯之混合物組成的粘合增強劑，以及d)拉脫層，其中，至少所述活性物質層(但優選整個TTS)不含抗氧化劑。本發明的上述多個方面可任意地彼此組合。本發明的含義內的所述活性物質是卡巴拉汀或其生理可相容的鹽、水合物、溶劑合物或衍生物。發明詳述定義本發明的含義內的「抗氧化劑」是減慢、抑制、破壞和/或阻礙氧化過程的可藥用化合物或組合物。特別是，抗氧化劑包括以下物質：生育酚及其酯、芝麻油的芝麻酚、安息香的苯甲酸松柏酯、去甲二氫愈創樹脂和去甲二氫愈創木酸(NDGA)、沒食子酸酯(沒食子酸甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯、月桂酯等)、丁基羥基茴香醚(BHT，也稱為丁基對甲酚)；抗壞血酸及其鹽和酯(例如棕櫚酸抗壞血酸酯)、赤藻糖酸(異抗壞血酸)及其鹽和酯、單硫代甘油、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、丙酸。術語「生育酚」還包括生育酚酯。一種已知的生育酚是α-生育酚。術語「α-生育酚」包括α-生育酚的酯(例如乙酸α-生育酚酯)。「聚合物基質」是具有三維結構的固體或半固體組合物，其包括聚合物或聚合物的混合物。聚合物基質也稱為聚合物骨架，這是因為通常由聚合物或聚合物的混合物提供三維骨架結構。可將其他物質(例如活性物質)嵌入聚合物基質中。優選地，將活性物質均勻分布在聚合物基質中。在下文中，更詳細地描述根據本發明的TTS的特徵，除非另有明確陳述，否則對於單個特徵的各自解釋是指本發明所有前述的方面。此外，本發明的前述方面可任意地與另一些優選實施方案聯合。所以，例如在一個優選的TTS中，活性物質層不含生育酚，並且所述活性物質層之聚合物基質的一種或更多種聚合物不包含羥基或羧基。此外，在該實施方案中，控制卡巴拉汀之釋放的膜優選地存在於活性物質層與粘合層之間，並且TTS適合用於至少兩天、至少三天或至少四天(例如，兩天至七天、三天至六天或四天至五天)的施用時期。在根據本發明的TTS中，活性物質卡巴拉汀是足夠穩定的。「足夠穩定」意指，基於活性物質在製劑中的期望含量，在40℃和75％相對空氣溼度下貯存一個月之後活性物質的雜質總體上不超過按重量計1％，優選不超過按重量計0.5％。在製劑中活性物質的雜質是活性物質卡巴拉汀的降解產物以及伴隨活性物質被引入製劑的雜質(例如，痕量的來自活性物質之產生的中間產品)。可如實施例4中的描述分別測定雜質的穩定性和量。優選地，在40℃和75％相對空氣溼度下貯存三個月之後分解產物/雜質的總含量低於按重量計1％，優選低於按重量計0.6％。還優選的是，在40℃和75％相對空氣溼度下貯存六個月之後分解產物/雜質的總含量低於按重量計1％。還優選的是，在25℃和60％相對空氣溼度下貯存一個月之後雜質的總含量低於按重量計0.25％。還優選的是，在25℃和60％相對空氣溼度下貯存三個月之後和六個月之後雜質的總含量低於按重量計0.5％。對於「按重量計％」的雜質之信息總是指活性物質在製劑中的期望含量，除非另有所指。根據本發明的TTS的施用時期優選地為至少兩天或至少三天。在一個特別的實施方案中，根據本發明的TTS適合用於2至4、2至5、2至6、2至7或3至8天的施用時間。優選地，活性物質層(更優選整個TTS)不含生育酚。在另一個實施方案中，活性物質層(優選整個TTS)不含生育酚並且不含丁基羥基茴香醚(BHT，也稱為丁基對甲酚)。在另一個實施方案中，活性物質層(優選整個TTS)不含生育酚、不含丁基羥基茴香醚並且不含丁基羥基甲苯。在一個特定的實施方案中，活性物質層(優選整個TTS)不含以下的抗氧化劑：生育酚及其酯、芝麻油的芝麻酚、安息香的苯甲酸松柏酯、去甲二氫愈創樹脂和去甲二氫愈創木酸(NDGA)、沒食子酸酯(沒食子酸甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯、月桂酯等)、丁基羥基茴香醚(BHT、也稱為丁基對甲酚)；抗壞血酸及其鹽、棕櫚酸抗壞血酸酯、赤藻糖酸(異抗壞血酸)及其鹽、單硫代甘油、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、丙酸。在一個特別的實施方案中，活性物質層(更優選整個TTS)完全不含抗氧化劑。但是，很可能的是，在本發明的TTS中，只要抗氧化劑對TTS的作用方式沒有負面影響，就可存在抗氧化劑。這裡應注意，對於穩定根據本發明的一個方面的卡巴拉汀，抗氧化劑不是必需的。但是，在根據本發明的TTS中，還可將抗氧化劑用於其他目的。因此，儘管不是優選的，但是根據本發明的TTS可能包含抗氧化劑，例如生育酚(如α-生育酚及其酯)、丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚。在本發明之TTS中抗氧化劑的總量通常低於按重量計1％或低於按重量計0.1％，更優選低於按重量計0.05％，最優選低於按重量計0.01％，其各自基於總製劑的重量(在沒有覆蓋層和拉脫層的情況下)。TTS的結構根據本發明的TTS的結構包含數層。覆蓋層位於TTS在使用中遠離皮膚的末端。活性物質層位於覆蓋層使用中面向人皮膚的一側。此外，粘合層位於活性物質層使用中面向人皮膚的一側。在使用TTS之前，拉脫層位於粘合層使用中面向人皮膚的一側，在將要使用TTS之前將拉脫層去除。優選地，控制活性物質之釋放的膜存在於活性物質層與粘合層之間。根據本發明的TTS的面積沒有特定限制。通常，該面積為約5～40cm2，但完全可以更大或更小。在一個實施方案中，根據本發明的TTS的覆蓋層之面積至少分別相當於活性物質層或粘合層之面積。但是，覆蓋層之面積還可比活性物質層之面積大，使得其不但完全覆蓋活性物質層，而且延伸超出活性物質層的邊緣。但是，在這樣的一個實施方案中，粘合層之面積應等於覆蓋層之面積，或者覆蓋層面向皮膚的一側應具有另一個粘合層以確保使用中TTS面向皮膚的整個表面粘附至皮膚。在另一個實施方案中，覆蓋層比活性物質層和/或粘合層之面積稍微小些。活性物質層根據本發明的TTS的活性物質層包含嵌入聚合物基質中的活性物質(優選卡巴拉汀)。根據本發明的第一方面，聚合物基質基本不包含含有游離羥基或游離羧基的聚合物或共聚物。優選地，聚合物基質基本不包含游離羥基並且不包含游離羧基。優選地，聚合物基質基本不包含游離氨基、不包含游離羥基並且不包含游離羧基。優選地，聚合物基質由基本不包含游離羥基並且不包含游離羧基的聚合物和/或共聚物形成。還更優選地，聚合物基質由不包含氨基、不包含游離羥基並且不包含游離羧基的聚合物和/或共聚物形成。形成聚合物基質的不含游離官能團的合適聚合物或共聚物特別是聚丙烯酸酯、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、聚異丁烯和苯乙烯-丁二烯共聚物，其可單獨或作為共混物存在。作為基本不含有游離官能團的合適的聚丙烯酸酯，可使用基於丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物(均聚物、共聚物和嵌段共聚物)。作為在此用於產生合適聚丙烯酸酯的單體特別地可能為丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸仲丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸異龍腦酯、甲基丙烯酸異丁酯、丙烯酸異丙酯、甲基丙烯酸異丙酯以及這些單體的混合物。這些單體分別是不含其他游離官能團的帶有線性、支鏈或環狀脂肪族C1-C12取代基的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯。還可將乙酸乙烯酯連同用於產生聚丙烯酸酯的這些單體中的至少一個用作共聚單體。優選地，聚合物基質由基本不包含游離官能團的一種或更多種聚丙烯酸酯組成。更優選地，聚合物基質由通過丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯之聚合而製備的聚丙烯酸酯組成。在一個特定的實施方案中，聚合物基質由通過丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯之聚合而製備的聚丙烯酸酯組成，所述丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯選自丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸仲丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸異龍腦酯、甲基丙烯酸異丁酯、丙烯酸異丙酯、甲基丙烯酸異丙酯及其混合物。在另一個實施方案中，聚合物基質基本由通過丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯與乙酸乙烯酯的共聚作用而製備的聚丙酸酯組成，其中所述丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯選自丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸仲丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸異龍腦酯、甲基丙烯酸異丁酯、丙烯酸異丙酯、甲基丙烯酸異丙酯及其混合物。特別優選由起始單體丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯製備的共聚物，例如，由各50％起始單體丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯製備的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物(87-4098)。還優選購自Henkel的丙烯酸酯聚合物87-9088(也是不含游離官能團的丙烯酸酯聚合物)。在一個特別的實施方案中，將丙烯酸酯聚合物87-900A或87-9301用於聚合物基質。基於製備聚合物基質之單體的混合物，包含游離羥基或游離羧基之單體(例如，分別為帶有官能團的丙烯酸、甲基丙烯酸以及丙烯酸或甲基丙烯酸的酯，特別是含有羥基的酯)的總比例低於按重量計1％，優選低於按重量計0.5％，更優選低於按重量計0.2％。在一個特定的實施方案中，所述單體的總比例低於按重量計0.1％。在一個特定實施方案中，在單體的混合物中不包含游離羥基並且不包含游離羧基。當然，已經在WO03/017988A1中描述了包含作為含有活性物質之聚合物基質的基本不含羥基和羧基之聚丙烯酸酯的TTS，但其沒有與活性物質卡巴拉汀相關聯。WO03/017988中所描述的目的是解決TTS之低活性物質利用的缺點。根據該公開內容，通過理想地不含羥基或羧基的聚合物基質解決了所述目的。在該印刷品中，沒有提及活性物質卡巴拉汀，更不必說增強卡巴拉汀之穩定性的作用。根據本發明的一個方面，活性物質層基本不包含含有游離羥基或游離羧基的聚合物或共聚物。優選地，活性物質層基本不包含游離羥基並且不包含游離羧基。更優選地，活性物質基本不包含游離氨基、不包含游離羥基並且不包含游離羧基。在一個特定的實施方案中，同樣地，粘合層基本不包含含有游離羥基或游離羧基的聚合物或共聚物。優選地，粘合層基本不包含游離羥基並且不包含游離羧基。更優選地，粘合層基本不包含游離氨基、不包含游離羥基並且不包含游離羧基。優選地，基於活性物質層的總重量，活性物質層包含按重量計30-50％的卡巴拉汀和按重量計50-70％的聚合物基質。在根據本發明的TTS的一個特別優選的實施方案中，活性物質層包含按重量計約40％的卡巴拉汀和按重量計約60％的聚合物基質。優選地，除了活性物質和聚合物基質之外，活性物質層不包含其他成分。但是，可能在活性物質層中另外地包含本領域已知的其他添加劑。因此，例如，在活性物質層中可另外地存在增塑劑或凝膠形成劑。卡巴拉汀的絕對量取決於不同的因素，特別是待使用的TTS的大小、基本重量和活性物質層中的活性物質濃度。經乾燥的活性物質層基質的基本重量優選地為20-100g/m2，更優選25-80g/m2，並且還更優選30-70g/m2。活性物質層可具有20-400μm或30-200μm或40-100μm的厚度(幹厚度)。還可能是除了上文提及的那些之外的另一些厚度。中間膜(Zwischenmembran)優選地，根據本發明的一個方面處於活性物質層與粘合層之間並且控制活性物質之釋放的膜(也稱為「控制膜」)由聚烯烴(例如聚丙烯(例如，2400))組成，或者特別優選由聚乙烯(例如，CoTranTM9719或CoTranTM9720)組成，或者更優選由具有4.5％至19％之乙酸乙烯酯比例的聚乙烯(例如，CoTranTM9707、CoTranTM9702、CoTranTM9728)組成。膜還可具有高達90％的孔隙率(例如10P05A、2400)。可使用多孔膜或相干膜(membranen)。多孔膜的孔隙率可高達約90％。優選的多孔膜的數據為：10P05A(聚乙烯，孔隙率：83％，厚度：60μm)2400(聚丙烯，孔隙率：41％，厚度：25μm)優選的相干膜的數據為：CoTranTM9719(聚乙烯，厚度：43.2μm)CoTranTM9720(聚乙烯，厚度：76.2μm)CoTranTM9707(具有4.5％乙酸乙烯酯的聚乙烯，厚度：50.8μm)CoTranTM9702(具有9.0％乙酸乙烯酯的聚乙烯，厚度：50.8μm)CoTranTM9728(具有19.0％乙酸乙烯酯的聚乙烯，厚度：50.8μm)通常，膜具有0.01至0.15mm的厚度。優選的膜厚度為0.025至0.080mm。根據本發明，優選使用具有約40至80μm之厚度的基本由聚乙烯組成的相干膜(例如，CoTranTM9720)。根據本發明，還優選使用基本由具有約19.0％乙酸乙烯酯之聚乙烯組成的相干膜(例如，CoTranTM9728)。根據本發明，最優選使用具有約40至50μm之厚度的基本由聚乙烯組成的相干膜(例如CoTranTM9719)。膜是基本製劑成分，以確保活性物質在數天中的受控遞送。尤其是，可通過膜中的乙酸乙烯酯比例來控制藥物遞送。粘合層優選地，根據本發明的TTS的粘合層包含作為接觸型粘合劑的聚異丁烯和任選地用於改善粘合性的聚丁烯。聚異丁烯是不會固化的自粘附接觸型粘合劑，因此在長時期內保持其粘合性質。優選地，使用作為混合物的具有不同平均分子量的聚異丁烯。可得到多種平均分子量的聚異丁烯。在本申請中與聚異丁烯相關的術語「平均分子量」是指所謂的粘度平均值Mv。在20℃下由聚異丁烯在異辛烷中之溶液的溶液粘度來測定粘度平均值Mv。作為測定設備，使用Ubbelohde粘度計。由以下方程計算粘度平均值Mv：根據來自所測量之比粘度ηSP和溶液濃度的Schulz-Blaschke關係進行對於測定粘度平均值Mv所需要之固有粘度Jo的評估。Jo＝ηsp/c(1+0.31×ηsp)cm3/g(Schulze-Blaschke關係)比粘度ηSP＝t/t0-1，其中t和t0分別是溶液或溶劑的流動時間(各自具有Hagenbach-Couette校準)，並且c為以g/cm3計的溶液濃度。任選地，可另外地考慮規定DIN53728。聚異丁烯的合適的平均分子量MV例如為約40,000g/mol至約4,000,000g/mol。可能的混合物是(1)具有約40,000g/mol之平均分子量MV的聚異丁烯(例如，B10，可購自BASF)和(2)具有超過約1,000,000g/mol之平均分子量MV的聚異丁烯(z.B.B100，可購自BASF，具有約1,110,000g/mol之平均分子量)。將多種分子量以合適的比率進行混合例如以實現粘合層的期望性質，這是在技術人員的知識內的。粘合層中的聚異丁烯可具有這樣的分子量分布，其具有30,000g/mol至100,000g/mol的第一相對最大值和300,000g/mol至500,000g/mol的第二相對最大值。更優選地，第一相對最大值為35,000g/mol至50,000g/mol並且獨立地第二相對最大值為350,000g/mol至450,000g/mol。最優選地，第一相對最大值為約40,000g/mol並且獨立地第二相對最大值為約400,000g/mol。可通過將具有30,000g/mol至100,000g/mol之平均分子量MV的第一聚異丁烯聚合物與具有300,000g/mol至500,000g/mol之平均分子量MV的第二聚異丁烯聚合物相混合來獲得接觸型粘合劑的聚異丁烯混合物。優選地，第一聚異丁烯聚合物具有35,000g/mol至50,000g/mol、最優選約40,000g/mol的平均分子量MV。優選地，第二聚異丁烯聚合物具有350,000g/mol至450,000g/mol、最優選約400,000g/mol的平均分子量MV。最優選的混合物是(1)具有約40,000g/mol之平均分子量MV的聚異丁烯(例如，B10SFN，可購自BASF)和(2)具有約400,000g/mol之平均分子量MV的聚異丁烯(例如，B50SF，可購自BASF)。兩種聚異丁烯聚合物在混合物中的比例可變。第一聚異丁烯聚合物與第二聚異丁烯聚合物在混合物中的重量比可以是10∶1至1∶10，優選2∶1至1∶2，最優選3∶2至2∶3。在一些特別優選的實施方案中，接觸型粘合劑的聚異丁烯聚合物由按重量計40至60％B10(例如B10SFN)和按重量計60至40％B50SF組成。優選地，根據本發明改善的粘合層另外地包含聚丁烯。聚丁烯的合適平均分子量MN例如為約500至10,000g/mol。聚丁烯還優選地以不同平均分子量的混合物存在。優選的混合物為(1)具有約900g/mol之平均分子量MN的聚丁烯(例如，H-100，具有平均分子量MN＝910g/mol，可購自Ineos)和(2)具有約6,000g/mol之平均分子量MN的聚丁烯(例如，H-18000，可購自Ineos)。另一個優選的混合物為(1)具有約900g/mol之平均分子量MN的聚丁烯(例如H-100，具有平均分子量MN＝910g/mol，可購自Ineos)和(2)具有約2,500g/mol之平均分子量MN的聚丁烯(例如H-1900，可購自Ineos)。特別優選的混合物為(1)具有約2,500之平均分子量MN的聚丁烯(例如H-1900，可購自Ineos)和(2)具有約6,000g/mol之平均分子量MN的聚丁烯(例如H-18000)。將多種分子量以合適的比率進行混合，使得在系統中實現粘合層在活性物質之粘合性和釋放率方面的期望性質，這是在技術人員的知識內的。兩種聚丁烯在粘合層中的比例可變。第一聚丁烯與第二聚丁烯的重量比優選為2∶1至1∶2，最優選3∶2至2∶3。在一個特別優選的實施方案中，粘合層中的聚丁烯聚合物由按重量計40％的具有約2,500g/mol之平均分子量MN的聚丁烯和按重量計約60％的具有6,000g/mol之平均分子量MN的聚丁烯組成。「平均分子量MN」為數均摩爾質量並且可根據「美國標準」ASTMD3536-91或ASTMD5296-05進行確定。根據本發明的改善的粘合層的成分(聚異丁烯和聚丁烯)優選地以4∶1至1∶2、更優選3∶1至1∶2的重量比存在。例如，聚異丁烯和聚丁烯可以以約1∶1的重量比存在。在另一個實施方案中，聚異丁烯和聚丁烯以約7∶3的重量比存在。優選地，基於粘合層的總重量，粘合層包含按重量計約10至約90％、優選按重量計約25至約75％、最優選按重量計約40至約70％的聚異丁烯(例如，按重量計約50％或按重量計約70％)。這些比例表明了聚異丁烯或聚異丁烯混合物在粘合層中的總含量。優選地，基於粘合層的總重量，粘合層還包含按重量計約5至約80％、優選按重量計約15至約60％、最優選按重量計約25至約50％的聚丁烯(例如按重量計約50％或按重量計約30％)。這些比例分別表明了聚丁烯或聚丁烯混合物在粘合層中的總含量。在一個優選的實施方案中，粘合層不包含任何丙烯酸酯聚合物和丙烯酸酯共聚物。不特別地限制粘合層的厚度(乾燥厚度)。其可以是約10-300μm，或者70-140μm。粘合層的絕對量可以是約10-50g/m2或20-40g/m2，但不限於此。通常，粘合層包含按重量計60-100％的接觸型粘合劑(例如聚異丁烯)或接觸型粘合劑之混合物，其分別包含粘合增強劑(例如聚丁烯)。粘合層的另一些可能的成分為增塑劑和凝膠形成劑。合適的增塑劑為本領域已知，並且這些優選地為礦物油、中性油、石蠟、亞麻籽油、棕櫚酸辛酯、角鯊烯、角鯊烷、矽油、肉豆蔻酸異丁酯、異硬脂醇和/或油醇，更優選礦物油、中性油和/或石蠟。礦物油為無色透明烴類。將它們從在約300℃以上沸騰的石油的蒸餾級分中回收並通過冷卻從固體烴中釋放出來。通過合適的分級，可回收這樣的礦物油，其在體溫(即在約35-37℃)下為液體並且在低溫下(特別是在低於20℃的溫度下)為固體。優選選擇具有約30-35℃之液化點的礦物油。特別地優選石蠟和礦物油，其對應於Ph.Eur.6和/或USP32-NF27的要求。通常，基於粘合層的總重量，增塑劑以按重量計0-40％或按重量計1-10％或按重量計2-5％(例如按重量計2％)的量在粘合層中存在。優選地，凝膠形成劑是具有微粒結構和在其表面上高濃度極性基團的凝膠形成劑。這些相應地引起朝向油的高界面張力，其通過顆粒本身之間的凝聚形成凝膠骨架而部分地被補償。因此，總是油和骨架形成劑的表面之間的極性差異越大，凝膠骨架越堅固。根據本發明，優選使用高度分散的二氧化矽或熱解矽酸作為凝膠形成劑。顆粒的大小優選地為納米級並且例如為400-1500nm，特別地為500-1000nm。熱解矽酸例如以名稱銷售並且是礦物油的已知增稠劑。合適的凝膠形成劑的另一個實例是皂土(Bentonit)。還可使用已知作為凝膠形成劑的卡波姆鈉(Natriumcarbomer)。基於粘合層的重量，優選地以按重量計0-4.0％、更優選按重量計0.1-2.0％、仍更優選按重量計0.5-2.0％的量使用凝膠形成劑。在根據本發明的TTS的一個特別優選的實施方案中，基於粘合層的總重量，粘合層由以下組成：按重量計99.5％的具有不同分子量之聚異丁烯和具有不同分子量之聚丁烯的混合物以及按重量計0.5％的凝膠形成劑(優選高度分散的二氧化矽或熱解矽酸)。覆蓋層優選地，根據本發明的TTS的覆蓋層是閉塞的，其為末端。在一個優選的實施方案中，這樣的覆蓋層可由聚烯烴(特別是聚乙烯)或聚酯以及聚氨酯組成。還可優選地使用包含在互相的頂部布置之數種不同聚合物的層。合適的材料包括聚烯烴、玻璃紙(Zellophan)、乙酸纖維素、乙基纖維素、具有增塑劑的乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚對苯二甲酸乙二醇酯、尼龍、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯、乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物、可任選被塗布的紙、紡織面料(textileGewebe)、鋁箔和聚合物-金屬複合材料。尤其優選聚酯箔，例如聚對苯二甲酸乙二醇酯箔。在本領域中，通常地，背襯層的厚度可以是例如10μm至100μm，例如約40μm(標稱厚度)。尤其優選的是著色的PE、PETP和鋁的複合箔。拉脫層根據本發明，在粘合層上存在拉脫層，也稱為「離型襯裡」。優選地，所述拉脫層由還可任選地被金屬化的聚合物材料製備。優選使用的材料的實施例是聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯以及任選地用相應聚合物塗布表面的紙。優選地，其為在一側或兩側上含氟聚合物塗布或矽化的拉脫層。特別優選常見的含氟聚合物塗布的或矽化的聚酯箔，例如一側矽化的商品Primeliner100μm和PerlasicLF75μm(Loparex，NLandPerlenConvertingAG，Switzerland)或者一側塗布含氟聚合物的產品，例如ScotchPak1022(3MDrugdelivery)。其他方面和實施方案根據本發明的TTS的一個特別優選的實施方案是用於通過皮膚施用活性物質的TTS，其包含：a)覆蓋層，b)覆蓋層上的活性物質層，基於活性物質層的總重量，其包含按重量計30-50％的活性物質和按重量計50-70％的聚合物基質，其中聚合物基質基本由不含羥基並且不含羧基的丙烯酸酯聚合物組成，或者基本由不含羥基並且不含羧基的丙烯酸酯共聚物組成，其中活性物質是卡巴拉汀或者其生理可相容的鹽、水合物、溶劑合物或衍生物；c)活性物質層上的膜，其控制卡巴拉汀的釋放；d)膜上的粘合層，其由按重量計0-1％的二氧化矽和按重量計99-100％的以下之混合物組成：具有約40,000g/mol之平均分子量MV的聚異丁烯聚合物、具有約400,000g/mol之平均分子量MV的聚異丁烯聚合物、具有約2,500g/mol之平均分子量MN的聚丁烯聚合物和具有約6,000g/mol之平均分子量MN的聚丁烯聚合物；以及e)粘合層上的拉脫層。特別地，在不含覆蓋層和拉脫層的該實施方案的整個製劑中抗氧化劑的量按重量計低於0.1％，優選低於0.01％。在一個特別優選的實施方案中，根據本發明的TTS不含選自維生素E及其酯、丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚的抗氧化劑。優選地，根據本發明的TTS具有基本線性的滲透曲線。在此，在至少24小時、優選至少48小時、更優選至少72小時、最優選至少96小時或至少120小時或至少144小時或至少168小時的時長中的滲透基本是線性的。可通過本領域技術人員已知的滲透測試本身來確定滲透作用，例如通過根據「OECDGUIDELINEFORTHETESTINGOFCHEMICALS.SkinAbsorption：invitromethod」TestGuideline428.Adopted13April2004：1-8的體外滲透測試。優選地，術語「基本線性」意指滲透速率(以每單位時間和單位面積滲透的量表示)在長時間中沒有顯著變化，使得滲透曲線具有基本線性的進程。但是，特別在初始階段，可發生所謂的潛伏期，其中滲透尚未具有恆定的滲透速率，此外，因很強的系統釋出，滲透速率可能在非常遲的時間點降低。在一個特定的實施方案中，體內的平均釋放速率為0.1mg/天/cm2至2mg/天/cm2，優選0.2mg/天/cm2至1mg/天/cm2並且最優選至少0.3mg/天/cm2。本發明的另一個方面是提供用於產生根據本發明的TTS的方法。本方法包括i)製備包含活性物質層的組分，其包含覆蓋層和活性物質層，活性物質層在應是覆蓋層面向皮膚之側的一側；ii)製備包含粘合層的組分，其包含拉脫層和拉脫層上的粘合層以及任選地控制活性物質之釋放的膜；iii)將i)和ii)的組分層壓在彼此上，使得覆蓋層和拉脫層在最終TTS的橫截面中代表相反的最外層。本方法的一個實施方案包括：i)在應是覆蓋層面向皮膚之側的一側上應用形成活性物質層之組合物的薄膜並任選地隨後乾燥，並且任選地用控制活性物質之釋放的膜進行襯墊，所述組合物任選地為在合適介質中的溶液或分散體的形式；ii)在拉脫層上應用形成粘合層之組合物的薄膜並任選地隨後乾燥，所述組合物任選地為在合適介質中的溶液或分散體的形式；以及iii)將i)和ii)的組分層壓在彼此上，使得覆蓋層和拉脫層在最終TTS的橫截面中代表相反的最外層。本方法的另一個實施方案包括：i)在矽化拉脫箔(「中間襯裡」)上應用形成活性物質層之組合物的薄膜並任選地隨後乾燥，並用覆蓋層進行襯墊，所述組合物任選地為在合適介質中的溶液或分散體的形式；ii)將矽化拉脫箔(「中間襯裡」)拉脫並用控制活性物質之釋放的膜進行襯墊；iii)在拉脫層上應用形成粘合層之組合物的薄膜並任選地隨後乾燥，所述組合物任選地為在合適介質中的溶液或分散體的形式；以及iv)將ii)和iii)的組分層壓在彼此上，使得覆蓋層和拉脫層在最終TTS的橫截面中代表相反的最外層。可通過以下進行優選TTS的製備：首先將用於活性物質層的組分(其分別為活性物質(優選卡巴拉汀)和基質形成聚合物或共聚物，或者其混合物)分別分散或溶解(除非聚合物已經溶解)在有機溶劑(例如庚烷或乙酸乙酯)中。通常，溶劑中已經存在基質形成聚合物或共聚物或者其混合物。在此，根據本發明，使用如上文定義的與根據本發明的TTS相關的聚合物和/或共聚物，其為不含羥基並且不含羧基的聚合物和/或共聚物。作為優選的上述聚合物基質的一些實施方案相應地適用於根據本發明的方法。在活性物質層的製備中，優選使用揮發性有機溶劑。之後，將所述混合物應用至作為均一層的覆蓋層並乾燥。如果要使用控制活性物質之釋放的膜，那麼活性物質層被乾燥之後，可將其應用至與覆蓋層相對的活性物質層的一側，代替「中間襯裡」。優選地，用於保護的活性物質層的組分配置有箔，優選矽化聚酯箔，也稱為「中間襯裡」，將其應用至與覆蓋層相對的活性物質層的一側。可替換地或同等地，首先還可將混合物應用至「中間襯裡」並乾燥，隨後將覆蓋層應用至與「中間襯裡」相對的活性物質層的一側。在將要將活性物質層組分與含有粘合層之組分拼合在一起之前，除去「中間襯裡」。任選地，拉脫「中間襯裡」之後，在與粘合層進行拼合之前還可襯墊控制膜。在一個單獨的步驟中，通過將形成接觸型粘合劑的聚合物混合物(並溶解在有機溶劑中)(優選不同平均分子量的聚異丁烯)任選地與粘合增強劑、凝膠形成劑和/或增塑劑一起分散於有機溶劑(例如庚烷)中來製備粘合層。但是，優選的是，將接觸型粘合劑及粘合增強劑和/或增塑劑溶解於有機溶劑中，隨後將凝膠形成劑分散於該溶液中。之後，將所述混合物應用至拉脫薄膜並使其乾燥。作為優選的上述粘合層的實施方案相應地適用於根據本發明的方法。隨後將在這兩個過程步驟中獲得的組分一起層壓，即優選地使粘合層直接施用至活性物質層。在使用膜的一些實施方案中，將粘合層應用至膜。隨後，可由最終經層壓的箔衝壓出期望大小的片塊並包裝。在單個過程步驟中，通過使產物經受升高的溫度(任選地另外使用部分真空)來除去使各個組分溶解或分散所需要的有機溶劑。本發明的另一個方面是不含氨基或羥基或羧基的聚合物或共聚物在包含卡巴拉汀之TTS中的用途，所述TTS適合用於至少兩天或至少三天(例如，兩天、三天、四天、五天、六天或七天)的施用時期。使用如上文定義的聚丙烯酸酯、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、聚異丁烯和苯乙烯-丁二烯共聚物是優選的。根據本發明，這些聚合物或共聚物表示活性物質層的聚合物基質，其中嵌入了活性物質卡巴拉汀。本發明的另一個方面是不含游離羥基並且不含游離羧基的聚合物或共聚物用於穩定TTS中卡巴拉汀或用於降低TTS中卡巴拉汀之降解的用途。本發明的另一個方面是不含游離氨基或游離羥基或游離羧基的聚合物或共聚物用於穩定TTS中卡巴拉汀或者用於降低TTS中卡巴拉汀之降解的用途。優選地，在根據本發明的用途中，使用不含氨基、不含羥基並且不含羧基的聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物，例如丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在根據本發明的用途的一個特別優選的實施方案中，使用丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物87-4098。在根據本發明的用途的另一個特別優選的實施方案中，使用丙烯酸酯聚合物87-9088。本發明的另一個方面是聚異丁烯和聚丁烯作為接觸型粘合劑/粘合增強劑的獨有成分在TTS之粘合層中的用途，所述TTS適合用於至少兩天或至少三天的施用時期。在此，根據本發明的前述方面，聚異丁烯和聚丁烯優選地作為不同平均分子量之混合物存在。本發明的另一個方面是提供用於治療阿爾茨海默病和帕金森痴呆的根據本發明的TTS。在此，優選地製備的根據本發明的TTS用於至少兩天或至少三天的施用時期。還可能是更長的施用時期。下文中，關於實驗性實施例描述了根據本發明的TTS的一些優選實施方案並且在穩定性方面確定了其性質。附圖1-7說明下文中，參數「n」表示導致平均結果而進行的測量之重複數目。圖1：具有膜的卡巴拉汀TTS的橫截面示意圖(非實際比例)。圖2：關於在25℃/60％r.h.和40℃/75％r.h.下貯存9周後活性物質層的最大冷變形的圖(n＝2)。圖3：關於根據實施例製備的粘合層之粘合性的圖(n＝3)。圖4：來自的卡巴拉汀的體外滲透曲線(n＝6)。圖5：來自具有或不具有膜之兩層層壓物的卡巴拉汀的體外滲透曲線(n＝4)。圖6：來自具有基於聚丙烯酸酯粘合劑之粘合層的兩層層壓物的卡巴拉汀的體外滲透曲線(n＝4)。圖7：與相比來自具有不同膜和粘合層之兩層層壓物的卡巴拉汀的體外滲透曲線(n≥4)。圖8：來自具有不同膜之兩層層壓物的卡巴拉汀的體外滲透曲線(n≥4)。圖9：來自具有不同膜之兩層層壓物的卡巴拉汀的體外釋放曲線(n≥4)。實施例如下可更詳細地描述在以下製劑實施例中使用的組分：表1：製劑實施例之組分的總結實施例1不同活性物質層製劑的製備製備了包含卡巴拉汀基底的三種不同活性物質層製劑。表2中給出了不同製劑之成分的總結。表2：使用的活性物質層在圖2中，給出了對於前述庫製劑之物理穩定性(冷變形)的結果。具有87-9088(010RIDTDS)的製劑在貯存9周後顯示出最低的冷變形，因此其作為用於活性物質層之基質形成劑是特別合適的。實施例2製備了六種不同的粘合層製劑。表3給出了不同製劑之成分的總結。表3：使用的粘合層在圖3中，示出了所製備粘合層之粘合性的測量結果。這些示出，與使用石蠟相比，通過向粘合劑添加顯著地改善了粘合性。還可通過特定選擇所使用聚合物之分子量來進一步提高和控制粘合性。實施例3最後，製備了六種不同裝載物(Chargen，charge)的TTS製劑。表4對不同裝載物的組成進行了總結。表4：使用的裝載物：製備方法1.活性物質層的製備首先添加丙烯酸酯粘合劑，稱重添加卡巴拉汀和乙酸乙酯。隨後，通過攪拌器在足夠的乙酸乙酯中使組分混合，使得形成可塗抹的均質塗層漿狀物。將均質塗層漿狀物作為薄薄膜施應用至矽化箔(「中間襯裡」)。以60℃/20分鐘和80℃/5分鐘使基質薄膜乾燥，隨後用PET的覆蓋層進行襯墊。隨後，將「中間襯裡」拉脫並且其襯墊了控制膜。2.粘合層和整體層壓物的製備將聚異丁烯粘合劑一起稱重並混合。隨後，攪拌下添加庚烷和並攪拌直到漿狀物為均質。將漿狀物作為薄薄膜應用至拉脫層(「離型襯裡」)，隨後在60℃/20分鐘和80℃/5分鐘下除去溶劑。乾燥後，層壓物襯墊了活性物質層。由所獲得的層壓物衝壓出合適大小的貼片。3.體外小鼠皮膚滲透測試用表4的裝載物和商品TDS(單日製劑)，進行體外小鼠皮膚滲透測試。圖4至7給出了這些測試的結果。圖4示出來自市售TDS之卡巴拉汀的滲透曲線。圖4中的曲線痕跡清楚地顯示了在24小時之後卡巴拉汀的遞送速率已經顯著降低。因此，該系統沒有確保在超過24小時的施用時長中的連續並均一的活性物質遞送。圖5示出只有通過插入的膜才使在數天中的連續並均一的活性物質遞送成為可能。與TDS的動力學相比，包含聚丙烯酸酯作為用於粘合層之基質形成劑的製劑裝載物009/010RIDTDS2400和009/010RIDTDS10P05A出乎意料地具有相似的動力學(參照圖4和6)。這顯示了來自聚丙烯酸酯的聚合物及其共聚物不適合作為用於粘合層的基質形成劑，這是因為即使在具有插入的膜的情況下它們也沒有確保對活性物質遞送在數天的施用時間內的足夠控制。圖5和7顯示了，通過組合控制活性物質之釋放的膜和基於聚異丁烯/聚丁烯混合物的粘合層，使經數天的時間間隔控制藥物遞送成為可能。圖8顯示了，用兩種製劑「C008RIDTDS」和「070/071RIDTDSCoTran9720」，實現了在七天中的均一線性滲透曲線。因此，這些製劑特別適合作為5天貼片、6天貼片和7天貼片。製劑「C008RIDTDS」來源於臨床裝載物，並且具有與實施例4中描述的製劑I(060/062RIDTDS_Cotran9719)相同的組成。4.體外釋放用根據Ph.Eur.5.0的「DiskassemblyMethod」測定體外釋放。圖9示出，製劑「C008RIDTDS」和「070/071RIDTDSCoTran9720」二者均表現出在至少七天中的活性物質的均一釋放。實施例4：穩定性測試根據上述方法，還製備了兩種另外的製劑：表5在鋁複合箔的袋中密封經衝壓的TTS，分別在25℃和60％相對空氣溼度下或在40℃和75％相對空氣溼度下各自貯存至少一個月。隨後，通過HPLC和UV吸收測定因卡巴拉汀之分解而形成的任選雜質含量。根據本發明的TTS顯示出在數月內的極好的穩定性。貯存後，雖然活性物質層不包含任何抗氧化劑，但是僅鑑定出了非常低量的雜質/分解產物。這是通過使用不含羥基並且不含羧基的聚合物基質來實現的。