具有用於醫療裝置的優選微結構的抗微生物塗層的製作方法

2023-07-06 00:58:21 2

專利名稱：具有用於醫療裝置的優選微結構的抗微生物塗層的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗微生物塗層的醫療裝置，具體地，涉及可用作外科手術植入物的具有抗微生物塗層的醫療裝置。
背景技術：
非吸收性、生物相容性聚合物在具有多種疾病的患者的外科治療和醫療護理中起到不可估量的作用。最通常的是，非吸收性生物相容性聚合物用於多種醫療裝置中，包括縫線以及用於疝修復和盆腔底修復的人工網，其中這些裝置的至少一部分保持在體內以提供組織的必要性持久強固。外科網實際上已成為疝修復和盆腔底修復手術中的護理標準，該標準提供必要的強度和結構以強固失能組織，從而獲得對解剖缺陷的持久無張カ修復。而在外科傷ロ閉合方面，某些單絲和編織縫線由非吸收性生物相容性聚合物構成並且通常用 於為血管吻合、心臟瓣膜修復和其他矯形外科用途(包括其他常規應用和用途中的肌腱修復和深組織閉合)提供持久固定。與所有外科手術相同，裝入非吸收性聚合物強固物(例如，縫線或網)的外科傷ロ可能易於感染。此外，早就已知的是，非吸收性植入式材料即使以無菌狀態提供使用，但仍可能通過提供用於細菌附著、定植和生物膜形成的基底而充當感染源。這種生物膜一旦形成後就對利用常規和可得的抗生素的處理具有極好的抗性，並且可危及生命或者可另外導致受害患者經受長期的痛苦。已抵制抗生素處理的感染外科傷ロ常常進行重新手術以觸及和移除非吸收性植入式材料並且清除感染，然後植入新假體以允許重新開始癒合過程。這種手術通常需要延長的住院期，費用可觀且對患者帶來相當多痛苦以及任何外科手術伴隨的風險。目前用於生物吸收性聚合物的抗微生物劑可能不足以用於非吸收性聚合物植入物。儘管據信生物吸收性聚合物上的生物膜形成也可因支持細菌附著的吸收性聚合物基底的瞬態特性而較低程度地產生，但這些感染較易處理並且生物吸收性聚合物植入物的最終移除很少需要，因為它們將自然地代謝並且隨時間推移而離開身體。由此，在幾小時至幾天的持續時間內保持活性的短期抗微生物劑可能較適於用作吸收性植入物的預防方案。相比之下，對於非吸收性植入物，如果細菌汙染在初始短效抗微生物劑中存活，則其將往往會利用吸收性植入物的表面作為附著基底而無阻礙地發展和生長。在這種情況下，當在手術後數周至數月由其醫師查看時，可觀察到患者具有感染跡象。甚至已提出，在這些情況下，這種感染的初始源在外科手術期間可能不會遇到，而是後來通過循環系統被系統性地引入。在這種情形下，在外科手術期間引入的設計為抑制細菌生長的短期抗微生物劑可能失效。由此，除了可用於生物吸收性聚合物植入物的強カ而短效的抗微生物效果之外，非吸收性植入物可能需要長效效カ以抑制其表面上的細菌定植和生物膜形成。在醫療領域中，組合醫療裝置的使用正日益増加。具體地講，在至少ー個側面上加入生物吸收性膜或織物的疝網可用於抑制在內臟器官和植入網由生物吸收性和非吸收性聚合物組件組成的表面之間形成結締組織粘連。由於已知結締組織粘連導致多種併發症(包括長期疼痛、患者的運動性降低)以及如果將來需要進行手術時給醫生帶來的困難性，因此這些組合產品解決了重要需求。然而，當考慮外科手術部位感染時，可能最適用於生物吸收性組件的抗微生物劑有可能並非最適用於非吸收性組件。對於非吸收性組件，由於上述各種原因，長效或甚至持久的抗微生物表面是期望的。然而，對於生物吸收性組件，可能重要的是，抗微生物劑也為生物吸收性的，並且優選的是可以等於或大於生物吸收性聚合物的吸收速率或降解速率的速率被吸收。就疝網裝置而言，該網的組織隔離性生物吸收層可極其快速地吸收。例如，組織隔離性材料(例如氧化再生纖維素)可在兩周或更短的時間內吸收和/或降解。對於這些組合產品，需要長效抗微生物劑與速效、快速吸收的抗微生物劑一起使用，用於下面非吸收性網的表面保護。迄今為止，可對在外科手術期間夾帶在傷ロ中的細菌提供主動攻擊的快速擴散的抗微生物劑和對植入表面處的細菌定植提供長效抑制的抗微生物劑的組合仍未被公開。另外也未公開這種組合塗層的獨特微結構，所述微結構提供從植入時起有效且同時地發揮作用的抗微生物劑同時允許至少ー種長期抗微生物劑保持附著至醫療裝置的表面以抑制長期的細菌附著。此外，速效、長程的抗微生物劑(產生大「抑制區」)(在組合植入物的生物 吸收性組件中使用)以及長效抗微生物劑(提供長期保護以防植入物的非吸收性組件的表面定植)的使用仍未被描述或公開。因此，本領域一直需要用於植入式醫療裝置的新型抗微生物塗層。

發明內容
因此，本發明公開了具有新型抗微生物塗層的新型醫療裝置。所述醫療裝置包括具有表面的非吸收性結構。第一抗微生物塗層設置在非吸收性結構的表面的至少一部分上，該第一抗微生物塗層具有塗層表面並且由第一抗微生物劑組成或包含第一抗微生物齊U，存在由第二抗微生物劑組成或包含第二抗微生物劑的第二不連續聚合物塗層。第二塗層施用到第一抗微生物塗層表面的至少一部分上。第二不連續塗層具有微結構。本發明的另ー個方面為利用本發明的上述塗覆型醫療裝置治療患者的方法。本發明的又ー個方面為製備具有抗微生物塗層的醫療裝置的方法。本發明的這些方面和其他方面以及優點將通過下列描述和附圖變得更為顯而易見。


圖la-d為各種抗微生物塗層的微結構的示意圖。圖2為附著細菌(CFU)數相對銀塗層厚度的圖示。圖3為示意性地示於圖Ic中的組合抗微生物塗層(三氯生+銀)的掃描電子顯微圖。圖4為示出具有不同微結構的三氯生和銀抗微生物劑組合塗覆的植入式網樣品的附著細菌(CFU)數的比較圖。圖5a和5b為附著至具有不同微結構的抗微生物表面的細菌的不意圖。圖6為通過附著數對數減少示出長期功效的圖，其中將經三氯生-銀塗覆的網與具有類似微結構的經三氯生單獨塗覆的網進行比較。圖7為組織隔離網的示意圖，其中非吸收性部分是利用具有長期抗微生物劑和速效抗微生物劑的塗層塗覆的，生物吸收性部分是利用具有速效抗微生物劑或者說是包含速效抗微生物劑的塗層塗覆的。圖8為示出銀塗覆網以及具有微結構的銀+三氯生組合網對金黃色葡萄球菌的抑制區的圖。
具體實施方式

本發明的抗微生物塗層的微結構採用至少ー種抗微生物劑對植入物的非吸收性部分或結構的表面處的細菌附著提供長期抑制，同時提供擴散性的長程抗微生物劑釋放以殺滅距植入物的非吸收性部分的表面一段距離內的細菌。這樣，可利用如下方式實現相對細菌增毒作用的進攻性和防衛性措施通過第一抗微生物劑進行防護以防裝置表面處的細菌附著並且通過第二微生物劑釋放對距裝置表面一段距離內的細菌提供長程攻擊。具體地講，描述了具有抗微生物劑的生物吸收性聚合物塗層與抗微生物金屬一起使用。將抗微生物金屬用作植入物的非吸收性部分或結構的表面的至少一部分上的第一或底塗層。將具有第二抗微生物劑的生物吸收性第二塗層施用至第一抗微生物金屬塗層表面的至少一部分上。可將第二長程抗微生物劑與其他吸收性聚合物組合以有利於處理、附著至植入物和控制從植入物的釋放速率。在替代實施例中，當裝置由吸收性和非吸收性組件或結構構成時，可將第二長程抗微生物劑加入到整個基質中或植入式裝置的吸收性組件的表面上。本申請中的術語「微結構」被定義為具有常規含義，例如，包括相界、取向、尺寸標度和表面形態的材料的微結構。術語「速效」和「長程」抗微生物劑被定義為指快速擴散並且對於細菌生長提供大約數小時至數天的抑制(顯示出其中細菌生長得以阻止的大抑制區)的抗微生物劑。術語「長效」和「短程」抗微生物劑被定義為指緩慢擴散並且對於細菌生長提供大約數天至數周的抑制(顯示出附著至表面的細菌的顯著對數減少，而甚至不顯示出抑制區)的抗微生物劑。本申請中的術語「生物吸收性聚合物」被定義為指在接觸組織和/或體液時降解或吸收的生物降解性或生物吸收性聚合物。例如，通過水解反應生物降解的那些聚合物。可利用本發明的新型雙層塗層塗覆的醫療裝置包括任何常規的醫療裝置及其等同物。這種裝置通常具有結構。示例性的裝置包括(但不限幹)植入或保持在體內或身體組織內的裝置，例如外科網、外科縫線、矯形外科植入物、骨錨、銷軸、或螺釘、人工血管、心臟瓣膜、起搏器等等。本發明的一個尤其優選的實施例為在用於各種外科手術(包括(例如)疝修復手術)中的植入式外科網上提供本發明的雙層塗層。疝修復裝置將優選地由非吸收性組件和吸收性組件組成。第一塗層將優選地施用至非吸收性組件的基本上整個外表面。儘管如果需要，可將第一塗層施用到非吸收性組件的外表面區域的僅僅一部分上。非吸收性組件將通常由常規生物相容性材料(包括生物相容性聚合物，例如聚丙烯、聚こ烯、聚酷、聚對苯ニ甲酸こニ醇酯、聚偏ニ氟こ烯(PVDF)、聚四氟こ烯等等)製成。如果需要，非吸收性組件可由其他常規生物相容性材料(包括金屬合金、陶瓷、複合材料等等)製成。第一塗層將由金屬或金屬合金組成，或包含金屬或金屬合金。可用於本發明的實施中的金屬和金屬合金的實例包括(但不限幹)銀、銀合金、銅、銅合金、金、金合金、鋅、鋅合金、硒等等。如果需要，第一塗層可以為含有這種金屬合金的生物相容性聚合物塗層。合適的聚合物塗層將包括聚酯和聚酯共聚物、PVP、聚こニ醇等等以及它們的組合。在尤其優選的實施例中，通過已知方法(包括物理氣相沉積、化學氣相沉積、電鍍等等)將金屬施用到非吸收性組件的表面的至少一部分上。所存在的金屬量將足以有效地塗覆植入物的不均勻表面以產生連續膜從而提供如上文所述的「長效」和「短程」抗微生物效果。第一塗層的厚度將足以有效地均勻覆蓋植入物的底層纖維和表面。塗層厚度的範圍將通常為約20nm至約lOOOnm、更通常為約20nm至約500nm、並且優選為約50nm至約400nm。當將聚合物塗層用作第一塗層時，可類似地使用常規塗覆方法，包括噴塗、浸塗、刷塗等等。聚合物塗層的厚度將足以提供所需的抗微生物效果，並且足以提供表面的有效覆蓋。如此前所述並且除此以外，可用於將第一金屬塗層施用至醫療裝置的方法包括物理氣相沉積、化學氣相沉積、離子植入、電鍍，或者上述方法的組合。施用至本發明的醫療裝置的第二塗層優選為含有抗微生物劑的聚合物塗層。聚合物塗層將由常規的生物相容性、生物降解性或生物吸收性聚合物組成(包括常規的生物降解性聚合物，例如聚酯和聚酯共聚物、PVP、或聚こニ醇)。生物降解性或生物吸收性聚合物將包括丙交酷、こ交酷、聚乳酸、聚こ醇酸、聚己酸內酷、聚對ニ氧雜環己酮、和它們的共聚物和組合物以及等同物。可摻入到第二塗層中的抗微生物劑包括常規抗微生物劑(包括LAE、氯己定(chlorohexidine)、奧替尼唳、三氯生、和聚六亞甲基雙胍(PHMB)等等)。足量的選用抗微生物劑將被摻入到第二塗層中以有效地產生從植入物周邊延伸至少Imm的抑制區，其中對細菌增毒作用的抑制持續至少一天時間。所述量將根據抗微生物劑的化學式和特性而變化，但通常所述量的範圍為約100至約10，000PPM，更通常為約500至約5000ΡΡΜ，優選為約 1000 至約 3000ΡΡΜ。當施用到第一塗層的外表面上時，第二塗層將以使其具有不連續微結構的方式進行施用。這種不連續微結構將提供足夠的開ロ以暴露第一塗層的表面積的一定百分比。第一塗層的暴露面積將足以有效地抑制裝置表面的細菌附著和定植。通常，暴露面積將為第一塗層面積的約10 %至約90 %，更通常約25 %至約90 %，更通常約50至約90 %。可用於本發明的第二塗層中的不連續微結構包括形成直徑為約0. I至20um的塗層島或區段或區域的分立小滴。尤其優選的微結構是將第二塗層以分立小滴進行施用，從而形成直徑為約0. I至20um的大致半球狀形狀。小滴或島在施用後將優選具有圓形、半球形、或圓盤形構型，但它們可具有其他構型(包括基本上細長的卵圓體、球體、杆、錐體、圓盤、圓柱體、纖維以及其他的三維幾何構型等等，或者不規則的三維形狀)。小滴在施用後將具有約0. I至約20um直徑的尺寸。相鄰的塗覆小滴或島優選通過足夠距離間隔開以有效形成不連續的第二層並且使下面塗層的表面充分暴露，從而在接觸體液時提供由第一塗層產生的有效量的抗微生物剤。通常，該距離將為約I微米至約20微米，更通常為約I微米至約10微米，優選為約I微米至約2微米。儘管並非為優選的(並且未示出)，但頂塗層或第二塗層可具有形式為連續塗層的微結構，所述連續塗層具有暴露下面的第一或底塗層的開孔。所述孔將具有足夠的面積以有效形成第二塗層的不連續微結構並且使下面第一塗層、的有效量的面積暴露，從而在接觸體液時提供得自第一塗層的有效量的抗微生物剤。通常，各個孔的面積將為約I微米2至約4微米2，更通常為約I微米2至約100微米2，優選為約I微米2至約400微米2。所述孔的總面積將為下面第一塗層的約1%至約90%，更通常為10%至約50%，優選為約15%至約30%。第二塗層的厚度將足以有效地包含並且獲得充分劑量的第二抗微生物劑，同時不抑制假體的處理特性。通常，該塗層厚度將為約20um或更低，但可使 用較厚的塗層，這取決於如下特性基底材料的性質和類型、裝置的構造、所用的第一塗層的類型等。可按多種常規方法來施用第二塗層以獲得具有所需微結構和厚度的不連續塗層。這些方法包括微噴塗(如可利用常規可得的噴塗裝置完成)、噴墨噴塗、印刷、靜電噴塗
坐寸ο現在參見圖1A-D，其中示出了網裝置的纖維10。如圖IA所示，可看到纖維10具有外表面11。可看到纖維10在外表面11上具有抗微生物的第一或底塗層20。可看到抗微生物的第一塗層20具有外表面21。可看到圖IB的纖維10具有直接施用到纖維10的表面11上的第二塗層30 ( S卩，不存在第一塗層20)，使得第二塗層具有分立和不連續微結構體31的微結構。現在參見圖lc，可看到纖維10具有施用到表面11上的第一塗層20和施用到表面21上的第二不連續塗層30，所述第二不連續塗層30具有分立、不連續小滴或結構體31的微結構。圖Id示出了纖維10，所述纖維10具有施用到表面11上的第一塗層20和施用到表面21上的連續第二塗層40，以使表面21的任何部分均未暴露。圖5a和5b為附著有細菌的經塗覆纖維表面的圖。這些圖在下面作進ー步描述。本發明帶塗層的醫療裝置可用於多種常規外科手術及其等同物中。所述手術包括(但不限於)疝修復、關節替換、結紮、面容重建、隆胸等等。以下實例旨在說明本發明的原理和實施。抗微生物功效評價描述:I.細菌附著減少分析細菌附著為生物膜形成並導致感染的第一歩。評價用於體外細菌附著的原型網將為網的生物膜抵制特性提供相對直接的指示。在包含20%新生牛血清(加熱滅活的，無菌過濾的FCS，Lot#057K8416)、10% TSB (胰酶大豆肉湯)和70%生理鹽水的培養基SST中進行體外附著分析。以約IX 10e6CFU/ml的量將S. aureusATCC 6538接種到所述培養基中，並且在37°C下、轉速為60rpm的的培養搖瓶(12400，New Brunswick,NJ USA)中溫育24小吋。溫育之後，衝洗網樣品以除去未附著的細胞。將定植細菌通過超聲處理進行移除和勻化並且通過使用包含Tween 80 (2. 5mL/L)和卵磷脂(O. 35g/L)的TSA瓊脂的瓊脂傾注平板法進行計數。使用包含中和劑的稀釋和平板培養基(plating medium)來消除得自塗層中的抗微生物劑的任何延滯效應。將平板在37°C下溫育24小吋。通過平板計數來測定附著活微生物的數量並且以CFU/網進行記錄。細菌附著數對數減少定義為得自對照網的CFU的對數-得自經處理網的CFU的對數。對於長期功效，將網樣品在37°C的無菌生理鹽水中浸潰給定時間，隨後進行附著分析。2.抑制區檢測分析抑制區檢測分析測量抗微生物組件的長程功效，所述抗微生物組件產生快速和強大的功效。在該分析中，將測試用細菌以約51ogCFU/板噴霧接種到TSA板(胰酶大豆瓊脂)的表面上。利用無菌工具將測試製品放置到接種板的表面上。將板在37°C下溫育24-48小吋。將測試製品周圍的清晰無生長區域標定為抑制區並且以從測試製品的邊緣到抑制區的邊緣的平均距離(mm)來定義。實例 I將抗微生物塗層施用至疝修復網，所述疝修復網由多個聚丙烯機織纖維構成並且以商品名 Prolene Soft Mesh (PSM) (Ethicon Inc. Somerville, NJ, USA)出售。首先通過稱為濺塗的物理氣相沉積方法將金屬形式的銀塗覆到構成PSM的聚丙烯纖維的表面上。改變沉積エ藝的持續時間以在網纖維上產生具有約6nm至約60nm的多種厚度的金屬銀塗層。聚丙烯纖維10上的銀塗層20的橫截面的示意圖示於圖Ia中。為了測量塗層的厚度，在網樣品旁邊濺塗利用可移除條帶部分覆蓋的載玻片。在完成濺射之後，從載玻片移除條帶並且利用輪廓曲線儀來測定載玻片上的銀的階梯厚度。該方法能尤其有效地用於估計大約60nm或更大的銀膜厚度。然後可從這些試驗獲得膜厚度與濺塗持續時間的相關性來估計小於60nm的膜厚度。為了獲得對單獨銀塗層(在將其與其他抗微生物劑結合之前)的有效 性的理解，根據上述方法來測定網的細菌附著數對數減少和抑制區。暴露於金黃色葡萄球菌(S. aureus)的網樣品隨估計膜厚度變化的結果示於圖2中。在僅 6nm的膜厚度下實現約3的細菌附著數對數減少，而在 60nm的膜厚度下實現約4的細菌附著數對數減少。實例2將第二抗微生物劑施用到按實例I所述製備的塗覆銀的Prolene Soft Mesh樣品上。將三氯生與由65%丙交酯和35%こ交酯構成的聚丙交酯-こ交酯共聚物PLA/PGA65/35混合。為了有利於處理和微結構控制，將約2. O重量％的三氯生與約4. 5重量％的PLA/PGA共聚物樹脂在こ酸こ酯溶劑中混合。然後通過Asymtek (A Nordson Company,Amhesrt,Ohio,USA)生產的自動微噴設備將該溶液噴塗到網上。稱重施用噴塗塗層之前和之後的網以確定膜中的三氯生濃度。將在此研究中製備的樣品的三氯生濃度保持在約700和約900ppm之間。通過改變微噴塗層機的エ藝參數和三氯生-共聚物溶液的配方比例來調整三氯生-共聚物塗層的微結構。製備的微結構表徵為1)示意性地示於圖Ib中的「不連續三氯生」，其中包含在噴塗過程中形成的小滴30的不連續三氯生已固化在聚丙烯纖維基底10上；2)示意性地示於圖Ic中的「銀+不連續三氯生」，其中包含在噴塗過程中產生的小滴30的不連續三氯生已固化在金屬銀第一塗層20上；和3) 「銀+連續三氯生」，其中已將包含塗層40的連續三氯生施用到金屬銀底塗層上。「經不連續三氯生塗覆的銀」的掃描電子顯微圖示於圖3中。三氯生共聚物混合物清晰地顯示為位於經銀塗覆的聚丙烯纖維的表面上的固化小滴。根據前述方法來測試上述網樣品的細菌附著數對數減少和抑制區。在該樣品集中，銀膜厚度經估計為約6nm厚度。此研究的結果示於圖4中。僅塗覆含三氯生的共聚物的不連續微結構的樣品經驗證具有I. I的細菌附著數對數減少。出乎意料的是，具有金屬銀第一塗層和連續的含三氯生的共聚物的第二塗層的樣品儘管具有兩種抗微生物劑，卻類似地產生I的細菌附著數對數減少。然而，「銀+不連續三氯生」樣品表現出明顯較高的細菌附著數減少，其中細菌附著數對數減少為2. 3。具有細菌50附著的經塗覆表面11的示意圖示於圖5a和b中。在圖5a中，細菌50試圖直接附著到連續的含三氯生的共聚物的塗層40上。在這種情況下，第一銀底塗層或基塗層20的表面21被連續的含抗微生物劑(如，三氯生)的頂塗層40掩蓋，由此銀(或塗層20中的其他抗微生物劑)不能抑制細菌附著直至共聚物頂塗層40開始分解和吸收。在圖5b中，含三氯生的共聚物的塗層30為不連續的(即，具有尺度與各個細菌50的尺寸相當的不連續微結構)。如此，細菌50可同時暴露於底塗層和抗微生物劑(如，銀)以及含三氯生的共聚物。由於若干原因，這種情況尤為重要。首先，在這種情況下，銀或第一抗微生物劑儘管可能為短程的，但與起作用的三氯生(不連續頂塗層中的抗微生物劑)相比仍可能更有效地減少細菌附著。實際上，如下事實支持這個前提，即在圖4所示的細菌附著分析中，「銀+不連續三氯生」樣品表現好於「銀+連續三氯生」樣品。第二，三氯生相為瞬態的，並可在共聚物塗層本身吸收之前快速擴散出共聚物塗層。在這種情況下，銀可被不含抗微生物劑的共聚物掩蓋，並可出現細菌生長。最後，可通過兩種不同抗微生物劑的組合實現 的協同效應更可能在其中頂部抗微生物塗層為不連續的後一情況中產生，因為這種微結構可使銀和三氯生的同時釋放。重要的是，應當注意，儘管植入物表面處的細菌附著數減少是重要的，並且確實為本發明的ー個目的，但還應該提出，離開植入物表面的進攻性、速效和長程的抗微生物作用對於抑制感染也是重要的。使用相對金黃色葡萄球菌的抑制區分析和通過附著對數減少分析的長期功效來比較三氯生塗覆的、銀塗覆的和「銀+三氯生」塗覆的網樣品的長期、長程功效。圖8示出了銀+不連續三氯生相比於短程銀塗覆網的長程功效。圖6示出了銀+不連續三氯生相比於單獨三氯生塗覆的網的長期功效。三氯生-共聚物不連續塗層與單獨塗覆銀的樣品相比提供顯著改善的抑制區，如圖8所示。另外，其與單獨塗覆三氯生的具有類似不連續微結構的網相比顯示具有長期功效，如圖6所示。為了達到在裝置表面提供進攻性速效和長程抗微生物功效與對細菌附著提供長效抑制相結合的目標，金屬銀和不連續形式的三氯生均為必需的。實際上，這是提供細菌附著的顯著減少以及有效抑制區(分別如圖4和圖6所示)的唯一樣品組合。然而，可使用其他長效抗微生物劑(包括但不限幹金屬金和銅)代替銀作為非吸收性植入物的第一共形抗微生物塗層。同樣，可使用產生抑制區的其他不連續速效、長程抗微生物劑來代替三氯生，其包括但不限於氯代己ニ烯、こ酸月桂酷、奧替尼啶等等。此外，應該指出的是，在裝置表面處實現速效長程抗微生物效果與對細菌附著抑制相結合的理念也可採用單一抗微生物劑獲得，其中所述單ー抗微生物劑與緩慢吸收或甚至不吸收的聚合物混合，並且以植入物的底塗膜進行施用。可將包含與快速吸收的聚合物混合，或者単獨甚至不與其他聚合物混合的抗微生物劑的後續頂部塗膜施用到底塗層上。優選地，可根據圖Ic和圖Id中的示意圖施用這些塗層。最優選地，根據圖Ic (基於上述同樣原因)來最佳地施用這些塗層。就由非吸收性和吸收性組件構成的植入物而言，具體地，例如，就具有附連至非吸收性組件的至少ー個面的生物吸收性膜或織物的組織隔離疝網而言，可通過在吸收性膜本身內摻入速效吸收性抗微生物劑在非吸收性組件表面處實現進攻性速效和長程抗微生物效果與對細菌附著的抑制相結合。這種構造對於其中吸收性膜至少部分地包圍或包封非吸收性組件的那些植入物可能尤其重要，如用於疝修復手術中的組織隔離網產品的情形。實例3按常規方式準備用於開放性腸切除外科手術的患者。將本發明的雙層抗微生物塗層塗覆的外科網用作切ロ疝修復的植入物。按如下方式進行外科手木。患者帶有必須通過開放性手術去除的大腸缺陷。位置準備先經由穿過腹腔(其中切除大腸的一部分並且進行腸吻合木)的切ロ觸及大腸。通過使用使附著性降低的疝網以及筋膜、表皮下和表皮閉合的常用技術來執行切ロ疝的閉合，所述疝網放置在腹膜內並且利用支持縫線進行固定以實現切ロ缺陷的無張カ修復。在成功完成修復手術之後，以下述時間間隔和方式來監測患者的感染。由於腸切除的固有特性，其中執行手術的區域可被腸排洩物汙染。而且，在任何手術中均存在汙染的可能性是已知的。對患者施用系統劑量的預防性抗生素，隨後將其移至恢復室並停留4天。連續監測患者的生命體徵並定期監測修復部位的發紅、發炎和其他感染跡象。該患者經觀察在手術後四天未見感染跡象。

本發明具有新型抗微生物塗層的醫療裝置具有許多優點。這些優點包括裝置抑制植入物的細菌定植的能力。裝置在植入物周圍創建在短時間內殺菌的區域的能力。植入物在長於幾小時或幾天的時期內抑制細菌定植的能力。植入物抑制所述植入物的細菌定植並同時在所述植入物周圍創建在某個持續時間內殺菌的區域的能力。這些優點均全部得以實現，而所述裝置的預定用途、其特定或獨特功能卻未被損害。雖然本發明已通過其詳細實施例得到了顯示和描述，但本領域技術人員將理解，可對本發明作出形式上和細節上的各種變化而不背離受權利要求書保護的本發明的精神和範圍。
權利要求
1.一種醫療裝置，包括 具有表面的非吸收性結構； 位於所述表面的至少一部分上的第一抗微生物塗層，所述第一抗微生物塗層具有塗層表面並且包含第一抗微生物劑；以及 包含第二抗微生物劑的第二不連續聚合物塗層，其中所述第二塗層施用到所述第一抗微生物塗層的塗層表面的至少一部分上，並且其中所述第二不連續塗層具有微結構。
2.根據權利要求I所述的醫療裝置，其中所述第二塗層的微結構與細菌的微結構基本上等同。
3.根據權利要求I所述的醫療裝置，其中所述第二聚合物不連續塗層包括微結構，所述微結構不阻止細菌或其他微生物在所述細菌或微生物的長度的至少一部分上與所述第一抗微生物塗層直接接觸。
4.根據權利要求3所述的醫療裝置，其中所述第二不連續聚合物塗層的平均表面積小於約 400um~2。
5.根據權利要求I所述的醫療裝置，其中所述第一抗微生物塗層在植入後超過約14天的持續時間內對細菌附著提供長效抑制。
6.根據權利要求I所述的醫療裝置，其中所述第二不連續聚合物塗層中的所述抗微生物劑在體內從其聚合物塗層快速釋放，從而提供速效和長程的抗微生物效果或對細菌的抑制區。
7.根據權利要求I所述的裝置，其中所述第二不連續塗層包含生物吸收性聚合物。
8.根據權利要求I所述的醫療裝置，其中所述裝置包括具有絲和纖維的網。
9.根據權利要求8所述的醫療裝置，其中所述第一抗微生物塗層提供所述絲和纖維的基本連續覆蓋。
10.根據權利要求I所述的醫療裝置，其中所述第二不連續抗微生物塗層包括分立小滴。
11.根據權利要求10所述的醫療裝置，其中所述固化小滴在所述第一塗層表面上的表面覆蓋百分比範圍為約1%至70%。
12.根據權利要求I所述的裝置，其中所述第一抗微生物塗層包含抗微生物金屬。
13.根據權利要求12所述的裝置，其中所述抗微生物金屬包括銀或銀合金。
14.根據權利要求I所述的裝置，其中所述第一和第二抗微生物劑相同，並且其中所述抗微生物劑從所述第二不連續層的釋放速率快於所述抗微生物劑從所述第一抗微生物塗層的釋放速率。
15.一種組合植入式裝置，由生物吸收性和非吸收性組件構成，其中將第一速效快速吸收的抗微生物劑加入到所述吸收性和非吸收性組件的表面之內或之上，並且第二長效抗微生物劑存在於所述組合醫療裝置的所述非吸收性組件的表面上。
16.根據權利要求15所述的裝置，其中所述組合植入式裝置為組織隔離網，所述組織隔離網被設計為抑制疝修復手術中的外科粘連。
17.根據權利要求15所述的裝置，其中所述快速吸收的抗微生物劑以等於或快於其中或其上加入快速吸收的抗微生物劑的所述生物吸收性聚合物的速率吸收。
18.根據權利要求7所述的裝置，其中所述不連續聚合物塗層包含選自PLA/PGA和PCL/PGA共聚物的生物吸收性聚合物。
19.根據權利要求I所述的裝置，其中所述第二抗微生物劑選自三氯生、氯己定、LAE、AgI和奧替尼啶。
20.根據權利要求I所述的裝置，其中所述不連續塗層包括具有多個孔的塗層，使得這些孔暴露所述下面第一塗層的區域。
21.根據權利要求I所述的裝置，其中所述不連續第二層包括微結構，所述微結構包括具有基本幾何形狀的分立部分。
22.根據權利要求I所述的裝置，其中所述分立部分具有選自半球形、圓盤形、立方體、圓柱體、纖維、錐體、不規則三維形狀等，以及它們的組合的基本幾何形狀。
23.根據權利要求I所述的塗層，其中所述第二不連續塗層通過選自噴塗、印刷和浸塗的塗覆方法施用。
24.根據權利要求I所述的醫療裝置，其中所述第一塗層具有第一厚度，所述第二塗層具有第二厚度。
25.—種進行外科修復手術的方法,包括 A.提供醫療裝置，包括 具有表面的非吸收性結構； 位於所述表面的至少一部分上的第一抗微生物塗層，所述第一抗微生物塗層具有塗層表面並且包含第一抗微生物劑；以及 包含第二抗微生物劑的第二不連續聚合物塗層，其中所述第二塗層施用到所述第一抗微生物塗層的塗層表面的至少一部分上，並且其中所述第二不連續塗層具有微結構；和 B.將所述醫療裝置附連至體腔內的組織缺陷以有效地修復所述組織缺陷。
26.一種製備具有抗微生物塗層的醫療裝置的方法，包括 提供包括具有表面的非吸收性結構的醫療裝置； 將第一抗微生物塗層施用到所述表面的至少一部分上，所述第一抗微生物塗層具有塗層表面並且包含第一抗微生物劑；以及 施用包含第二抗微生物劑的第二聚合物塗層，其中所述第二塗層施用到所述第一抗微生物塗層的塗層表面的至少一部分上，使得所述第二塗層具有不連續的微結構。
全文摘要
本發明公開了一種具有抗微生物塗層的醫療裝置。所述裝置在其外表面的至少一部分上具有包含抗微生物劑的第一塗層。所述第一塗層具有外表面。存在包含抗微生物劑的第二不連續聚合物塗層，所述第二不連續聚合物塗層位於所述第一塗層的外表面的上面並且覆蓋所述第一塗層的外表面的一部分。所述第二不連續塗層具有微結構。
文檔編號A61L27/30GK102639164SQ201080049682
公開日2012年8月15日 申請日期2010年10月26日 優先權日2009年10月28日
發明者F·齊喬基, M·(j)·哈米爾頓, X·明 申請人:伊西康公司