作為菸鹼性乙醯膽鹼拮抗劑的芳基取代的二氮雜雙環烷烴的製作方法
2023-07-05 14:08:36
專利名稱：作為菸鹼性乙醯膽鹼拮抗劑的芳基取代的二氮雜雙環烷烴的製作方法
技術領域：
本發明涉及二氮雜雙環烷烴醯胺或其藥學上可接受的鹽，其製備方法，含有它們的藥物組合物和其治療用途。本發明也涉及具有菸鹼性乙醯膽鹼(nicotinic acetylcholine)受體(nAChRs)拮抗劑活性的化合物。
背景技術：
在許多涉及到降低膽鹼能功能的病症如阿爾茨海默氏病、認知或注意力病症、焦慮、憂鬱症、吸菸停止、神經保護、精神分裂症、痛覺喪失、圖雷特綜合症、和帕金森氏症的治療中使用結合菸鹼性乙醯膽鹼受體的化合物已經有人討論過，參見McDonald等人，(1995)，「Nicotinic Acetylcholine ReceptorsMolecular Biology，Chemistry andPharmacology」，第5章，Annual Reports in Medicinal Chemistry，30卷，41-50頁，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等人(1994)，「Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors」，Drug News Perspectives，7卷，205-223頁。
發明內容
本發明包括式I的化合物 其中a，b和c各自為1或2；D是氧或硫，R是選自式II、II或IV的部分
IIIII IV其中R1和R2獨立地選自氫，CN，CF3，滷素，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，或CO2R3；Ar是苯基，或Ar是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環部分，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的8-、9-或10-元稠合芳族雜環部分，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar是8-、9-或10-元芳族碳環；所述Ar苯基、雜環或碳環具有0、1或1個以上取代基，這些取代基獨立地選自氫，CN，NO2，CF3，滷素，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，雜芳基，OR3，CO2R3或NR3R4；其中，R3和R4在各種情況下都獨立地選自氫，C1-4烷基，芳基，雜芳基，C(O)R5，C(O)NHR5，CO2R5，SO2R6，或取代基-NR3R4中的R3，R4與N一起為(CH2)iQ(CH2)k，其中Q是O，S，NR5，或直鍵；j是2，3或4，k是0，1或2；其中，R5在各種情況下均獨立地選自氫，C1-4烷基，芳基，或雜芳基，R6在各種情況下均獨立地選自C1-4烷基，芳基，或雜芳基。
本發明的另一個實施方案包括其中D是氧的化合物。
本發明的另一個實施方案包括其中a是1，b是2，c是1的化合物。
本發明的再一個實施方案包括其中Ar是苯基，或Ar是含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環部分，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫的化合物。
本發明的另一個實施方案包括其中Ar是苯基、呋喃基或苯硫基的化合物。
本發明特別的化合物是這樣的化合物，其中a是1，b是2，c是1，D是氧，R1和R2是氫，Ar是苯基，或Ar是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環部分，其中不超過一個的雜原子是氧或硫，或Ar是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的8-、9-或10-元稠合芳族雜環部分，其中不超過一個的雜原子是氧或硫，或Ar是8-、9-或10-元芳族碳環。
本發明特別的化合物還有以下化合物，其中Ar選自苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，或4-吡啶基，2-呋喃基或3-呋喃基，2-噻嗯基或3-噻嗯基，苯並呋喃-2-基，苯並呋喃-3-基，苯並[b]噻吩-2-基或苯並[b]噻吩-3-基。
本發明特別的化合物還有其中Ar被一個或多個取代基取代的化合物，所述取代基獨立地選自CN，NO2，CF3，滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，芳基，雜芳基，OR3，CO2R3或NR3R4。
本發明其他特定的化合物是(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-氟苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-氟苯基)甲酮；(3-氯苯基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(4-氯苯基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3，4-二氯苯基)甲酮；(3-溴苯基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(4-溴苯基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-碘苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-碘苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-三氟甲基苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-甲氧苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-三氟甲氧基苯基)甲酮；(5-氯呋喃-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(5-溴呋喃-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(5-碘呋喃-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(5-氯噻吩-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(5-溴噻吩-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(5-碘噻吩-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(萘-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯並呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯並[b]噻吩-2-基)甲酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基丙烯酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基丙炔酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-3-基)丙烯酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-3-基)丙烯酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(呋喃-2-基)甲酮；(E)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酮；(E)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮；(E)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲氧苯基)丙烯酮；(E)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲基苯基)丙烯酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-(甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮，和(Z)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-氟-3-苯基-丙烯酮。
本發明最特別的化合物是本發明實施例中的那些。
本發明的各個實施方案和特定形式包含所有的非對映異構體，對映異構體和其藥學上可接受的衍生物和化合物的鹽。
藥學上可接受的衍生物包括溶劑化物和鹽。例如，式I的化合物可以形成與酸，如通用的藥學上可接受的酸如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸形成的酸加成鹽。
本發明的化合物可用於治療或預防其中活化α7菸鹼樣受體時有益的人類疾病或狀況，以及用於治療或預防精神病或智力損傷病症。這種狀況、疾病或病症的實例是阿爾茨海默氏病，學習能力不足，認知能力不足，注意力不足，記憶喪失，注意力不足引起的機能亢進病症，焦慮，精神分裂症，狂躁或狂躁性憂鬱症，帕金森氏症，亨廷頓病，圖雷特綜合症，其中存在膽鹼能突觸損失的神經變性病症，時差反應，吸菸停止，包括由暴露於含菸鹼產品時產生的菸鹼成癮，疼痛，潰瘍性結腸炎和應激性腸病。
除非另外指出，這裡使用的「C1-4烷基」包括但是不局限於甲基，乙基，正丙基，正丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，仲丁基，不論是單獨存在或是作為另一個基團的一部分，C1-4烷基均可以是直鏈或支鏈的，和C3-4烷基包括環狀烷基部分環丙基和環丁基。在本發明中提到的烷基可以具有1、2或3個滷素取代基。
除非另外指出，這裡使用的「C2-4烯基」包括但是不局限於1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基。
除非另外指出，這裡使用的「C2-4炔基」包括但是不局限於乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。
除非另外指出，這裡使用的芳基是指苯環，其可以具有1、2或3個選自CN、NO2、CF3、滷素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、OC1-4烷基、NH2和CO2C1-4烷基的取代基。
除非另外指出，這裡使用的雜芳基是指含有0、1、2或3個氮原子、0或1個氧原子、和0或1個硫原子的5-或6-元芳族或雜芳族環，條件是該環包含至少一個氮、氧、或硫原子。雜芳基部分可以具有一個或多個選自CN、NO2、CF3、滷素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、NH2、CO2H、OC1-4烷基和CO2C1-4烷基的取代基。
除非另外指出，這裡使用的滷素是指氟，氯，溴，或碘。
製備方法在下述反應流程和文字中，除非另外指出，D和R定義如式I。式I的化合物可以根據流程I列出的方法製備。
流程1 其中D代表O的式I化合物可以由式III化合物通過使用適當的醯化方法與式II化合物反應製備，其中Y代表適當的離去基團。適當的離去基團Y包括OH，滷素，O-烷基，O-芳基，OCO烷基，OCO芳基，疊氮化物。適當的醯化方法包括，在0-120℃，在適當的溶劑中用式II化合物處理式III化合物。對於反應的發生來說，也可能需要存在鹼，或當Y＝OH時，存在偶合劑。用於所述反應的適當的鹼包括4-(N，N-二甲氨基)吡啶，吡啶，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺。優選的鹼是N，N-二異丙基乙胺。當Y＝OH時，適當的偶合劑包括碳二亞胺，例如1，3-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；磷鎓試劑，例如苯並三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或苯並三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽；以及脲鎓試劑，如O-苯並三唑-1-基-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。優選的偶合劑是O-苯並三唑-1-基-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。適當的反應溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞碸，四氫呋喃，或氯仿。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。反應優選在0-50℃的溫度下進行，最優選20-30℃。
其中D代表S的式I化合物可以由其中D代表O的式I化合物通過與適當的硫化物在適當的溶劑中反應而製備。
優選的硫化物是磷硫化物，特別是4-甲氧苯基-硫羰基膦化硫二聚物(「拉韋松試劑「)，和五硫化二磷。適當的反應溶劑包括芳香烴溶劑，例如甲苯或二甲苯。反應在0-200℃的溫度下進行，優選50-180℃。
本領域技術人員將會理解，本發明化合物中某些任選的芳族取代基可以通過使用芳族取代反應、或用於改變現有取代基的官能團轉化、或其組合引入。這種反應可以在上述方法之前或緊接著上述方法進行，並且包括在本發明中作為本發明方法的一部分。用於這一過程的試劑和反應條件在本領域中是已知的。可以使用的方法的特定實例包括，但是不局限於芳香環的親電官能化，例如通過硝化、滷化、或醯化；將硝基轉化為氨基，例如通過還原，如催化氫化；氨基或羥基的醯化、烷基化或磺醯化；通過轉化為中間體重氮鹽，隨後進行重氮鹽的親核或游離基取代，用另一個官能團置換氨基；或者例如通過親核或催化取代反應將滷素置換為另一個官能團。
在必要時，可以使用如Greene和Wuts的標準文本″有機合成中的保護基″第3版(1999)中所述的保護基保護羥基、氨基、或其他反應性基團。
上述反應，除非另有說明，通常在約1-約3個大氣壓的壓力，優選在環境壓力(約一個大氣壓)下進行。除非另有說明，上述反應在惰性氣氛中，優選在氮保護氣氛下進行。
本發明的化合物和中間體可以通過標準方法從它們的反應混合物中分離出來。
可以提到的式I化合物的酸加成鹽包括無機酸的鹽，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；以及和有機酸形成的鹽如甲酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，苯甲酸鹽，酒石酸鹽，和富馬酸鹽。
式I化合物的酸加成鹽可以通過使游離鹼或鹽、對映異構體或其受保護的衍生物與一或多個當量的適當的酸反應得到。反應可以在鹽不溶於其中的溶劑或介質中進行，或者在鹽可溶於其中的溶劑中進行，例如，水，二氧六環，乙醇，四氫呋喃或乙醚，或者在溶劑的混合物中進行，這些溶劑可以真空除去或通過冷凍乾燥除去。反應可以是複分解方法，或者可以在離子交換樹脂上進行。
化合物以互變或對映異構形式存在，所有這些形式都包括在本發明的範圍內。不同的光學異構體可以通過用通用的分級結晶或手性HPLC分離化合物的外消旋混合物分離出來。或者，單獨的對映異構體可以通過使適當的光學活性原料在不會導致外消旋化的反應條件下反應製備。
實施例1(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯基)甲酮 在環境溫度下，將苯甲酸(61mg，0.50mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.50mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.50mmol)和二異丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌89小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經MgSO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯基)甲酮(13mg，11％)，褐色蠟狀固體。
MS(APCI+)231[M+1]+。
實施例2(4-氯苯基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮 在環境溫度下，將4-氯苯甲酸(79mg，0.50mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.50mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.50mmol)和二異丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌89小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經MgSO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到(4-氯苯基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮(73mg，55％)，褐色油狀物。
MS(APCI+)265/267[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(2H，d)，7.40(2H，d)，4.58-4.50(1H，m)，3.83-3.68(1H，m)，3.48-3.36(1H，m)，3.02-2.75(6H，m)，2.08-1.45(4H，m).
實施例3(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮 在環境溫度下，將4-甲氧基苯甲酸(76mg，0.50mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.50mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.50mmol)和二異丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌20小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯(2x)萃取。合併乙酸乙酯層並用水(2x)洗滌。用氮氣流吹除溶劑，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(13mg，10％)，無色樹脂。
MS(APCI+)261[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(2H，d)，6.96(2H，d)，4.62-4.40(1H，m)，3.80(2H，br s)，3.78(3H，s)，2.99-2.76(6H，m)，2.09-1.47(4H，m).
實施例4(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯並呋喃-2-基)甲酮 在環境溫度下，將苯並呋喃-2-羧酸(81mg，0.50mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.50mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.50mmol)和二異丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌20小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取(2x)。合併乙酸乙酯層並用水(2x)洗滌。用氮氣流吹除溶劑，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯並呋喃-2-基)甲酮(46mg，34％)，黃色固體。
MS(APCI+)271[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(1H，d)，7.65(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.38-7.28(2H，m)，4.59-4.38(1H，m)，3.91-3.73(2H，m)，3.00-2.85(6H，m)，2.09-1.91(2H，m)，1.83-1.64(2H，m).
實施例5(E)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酮 在環境溫度下，將(E)-3-呋喃-2-基丙烯酸(69mg，0.50mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.50mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.50mmol)和二異丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌20小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取(2x)。合併乙酸乙酯層並用水(2x)洗滌。用氮氣流吹除溶劑，得到(E)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酮(49mg，40％)，米色固體。
MS(APCI+)247[M+1]+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.73(1H，m)，7.42-7.23(1H，m)，6.97-6.76(2H，m)，6.63-6.53(1H，m)，4.56-4.26(1H，m)，3.80-3.66(2H，m)，3.02-2.77(6H，m)，1.97-1.53(4H，m).
實施例6(E)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮
在環境溫度下，將(E)-3-噻吩-2-基丙烯酸(77mg，0.50mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.50mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.50mmol)和二異丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌20小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取(2x)。合併乙酸乙酯層並用水(2x)洗滌。用氮氣流吹除溶劑，得到(E)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮(62mg，47％)，無色油狀物。
MS(APCI+)263[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.55(2H， m)，7.48-7.42(1H，m)，7.15-7.01(1H，m)，6.96-6.76(1H，m)，4.56-4.31(1H，m)，3.79-3.70(2H，m)，2.99-2.77(6H，m)，1.97-1.54(4H，m).
實施例7(E)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酮 在環境溫度下，將(E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸(89mg，0.50mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.50mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.50mmol)和二異丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌20小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取(2x)。合併乙酸乙酯層並用水(2x)洗滌。用氮氣流吹除溶劑，得到(E)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2 ]壬-4-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酮(74mg，52％)，黃色固體。
MS(APCI+)287[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97-7.67(2H，m)，7.41-7.30(1H，m)，7.23-6.92(3H，m)，4.57-4.35(1H，m)，3.85(3H，s)，3.81-3.72(2H，m)，3.02-2.78(6H，m)，1.97-1.54(4H，m).
實施例8(E)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲基苯基)丙烯酮 在環境溫度下，將(E)-3-(2-甲基苯基)丙烯酸(81mg，0.50mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.50mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.50mmol)和二異丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌20小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取(2x)。合併乙酸乙酯層並用水(2x)洗滌。用氮氣流吹除溶劑，得到(E)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲基苯基)丙烯酮(76mg，56％)，無色油狀物。
MS(APCI+)271[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.64(2H，m)，7.32-7.17(3H，m)，7.16-6.96(1H，m)，4.57-4.41(1H，m)，3.83-3.72(2H，m)，3.00-2.77(6H，m)，2.37(3H，s)，2.00-1.54(4H，m).
實施例9(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(1H-吲哚-5-基)甲酮 在環境溫度下，將吲哚-5-羧酸(40mg，0.25mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(81mg，0.25mmol)和二異丙基乙胺(0.17mL，129mg，1.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中攪拌24小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到10mg產物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH對反應混合物進行層析，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(1H-吲哚-5-基)甲酮(5mg，7％)，淺黃色油狀物。
MS(APCI+)270[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.67(1H，s)，7.68(1H，s)，7.35(1H，d)，7.26-7.20(2H，m)，6.56(1H，s)，4.81(1H，s)，3.67-3.66(2H，m)，3.07-2.97(6H，m)，2.13-2.00(2H，m)，1.77(3H，s)實施例10(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(萘-2-基)甲酮 在環境溫度下，將萘-2-羧酸(43mg，0.25mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(81mg，0.25mmol)和二異丙基乙胺(0.17mL，129mg，1.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中攪拌24小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到50mg產物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH對反應混合物進行層析，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(萘-2-基)甲酮(46mg，66％)，無色油狀物。
MS(APCI+)281[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89-7.84(4H，m)，7.61-7.46(3H，m)，4.84(1H，s)，3.59(1H，s)，3.15-2.94(7H，m)，2.18(2H，s)，1.83(2H，s)1.66(1H，s).
實施例11(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
在環境溫度下，將1-甲基吲哚-2-羧酸(44mg，0.25mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(81mg，0.25mmol)和二異丙基乙胺(0.17mL，129mg，1.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中攪拌24小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到54mg產物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH對反應混合物進行層析，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮(48mg，68％)，無色油狀物。
MS(APCI+)284[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(1H，d)，7.39-7.26(2H，m)，7.16(1H，dd)6.56(1H，s)，4.80(1H，s)，3.86-3.77(5H，m)，3.07-3.02(7H，m)，2.04(2H，s)，1.81(2H，s)1.66(1H，s).
實施例12(Z)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-氟-3-苯基-丙烯酮 在環境溫度下，將α-氟肉桂酸(42mg，0.25mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(81mg，0.25mmol)和二異丙基乙胺(0.17mL，129mg，1.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中攪拌24小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到61mg產物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH對反應混合物進行層析，得到(Z)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-氟-3-苯基-丙烯酮(54mg，78％)，無色油狀物。
MS(APCI+)275[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(2H，d)，7.40-7.29(3H，m)，6.49(1H，d)，4.62(1H，s)，3.75(2H，s)，3.15-2.95(7H，m)，2.06-2.02(2H，m)，1.79(2H，s).
實施例131-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基-丙炔酮 在環境溫度下，將苯基丙酸(37mg，0.25mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(81mg，0.25mmol)和二異丙基乙胺(0.17mL，129mg，1.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中攪拌24小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到45mg產物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH對反應混合物進行層析，得到1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基-丙炔酮(38mg，59％)，無色油狀物。
MS(APCI+)255[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.51(2H，m)，7.45-7.33(3H，m)，4.68-4.62(1H，m)，4.00(1H，t)，3.86(1H，t)，3.17-2.94(6H，m)，2.12-1.99(2H，m)，1.88-1.68(3H，m).
實施例13(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯並[b]噻吩-2-基)甲酮二鹽酸鹽
在環境溫度下，向攪拌的1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.51mmol)，三乙胺(0.3mL)，催化量的N，N-二甲基氨基吡啶與無水THF(2.5mL)的混合物中加入苯並[b]噻吩-2-碳醯氯的無水THF溶液(0.5mL)。在環境溫度攪拌2小時之後，將混合物在水和乙酸乙酯之間分配，回收有機相，用水和鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥。把通過濃縮乾燥後的有機相得到的產物進行矽膠層析，用氨化的氯仿到5％的甲醇/氯仿梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物。洗脫後的物質乾燥成固體。把固體吸收在甲醇中，用處於乙醚中的HCl(2.0M)酸化，用乙醚稀釋，並靜置。收集形成的鹽，洗滌，並真空乾燥，得到標題化合物，白色固體(55.0mg)。
MS(ES+)287(MH+)藥物組合物本發明的另一方面，涉及一種用於在哺乳動物，優選人中治療或防止由菸鹼性乙醯膽鹼受體神經傳遞功能障礙產生的以下例示的狀況或病症的藥物組合物，其包括可有效治療或預防這種病症或狀況的式I化合物，其對映異構體或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的惰性載體。
對於上述用途來說，給藥劑量毫無疑問將隨使用的化合物、給藥形式和希望的治療而變化。但是，一般說來，當給以本發明的化合物時，日劑量為約0.1毫克-約20mg每公斤動物體重，優選每天分成1-4個劑量，或者以持續釋放的形式給藥可以得到令人滿意的結果。對於男性來說，總的日劑量在5毫克-1,400毫克範圍之內，更優選10毫克-100毫克，適合於口服的單元劑型包括2毫克-1,400毫克的化合物，其與固體或液體藥物載體或稀釋劑混合。
式I的化合物，其對映異構體，和其藥學上可接受的鹽，可以單獨使用或以適當的用於腸內或腸胃外投藥的藥用製劑形式使用。根據本發明的再一方面，提供一種藥物組合物，其優選包括低於80重量％，更優選低於50重量％的本發明的化合物，該化合物與藥學上可接受的惰性稀釋劑或載體混合。
稀釋劑和載體的實例是-用於片劑和糖衣丸乳糖，澱粉，滑石，硬脂酸；-膠囊酒石酸或乳糖；-用於可注射溶液水，醇，甘油，植物油；-用於栓劑天然或硬化的油或蠟。
還提供一種用於製備這種藥物組合物的方法，其包括將各成分混合起來。
本發明的一個方面是，本發明的化合物、其對映異構體或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療或預防下文提到的疾病或狀況中的一種的藥物方面的用途，和治療或預防上述疾病或狀況中的一種的方法，其包括給以患者治療有效量的本發明的化合物，或其對映異構體或其藥學上可接受的鹽。
可根據本發明使用的化合物是菸鹼性乙醯膽鹼受體的拮抗劑。雖然不局限於理論，但相信，α7 nAChR(菸鹼性乙醯膽鹼受體)亞型拮抗劑應該可用於治療或預防精神病病症和智力損傷病症，並且優於是或者也是α4 nAChR亞型拮抗劑的化合物。因此，優選對α7 nAChR亞型有選擇性的化合物。本發明化合物的用途被認為，可作為藥物，特別是用於治療或預防精神病病症和智力損傷病症的藥物。精神病病症的實例包括精神分裂症，狂躁症、狂躁性憂鬱症，和焦慮。智力損傷病症的實例包括阿爾茨海默氏病，學習能力短缺，認知能力不足，注意力不足，記憶喪失，以及注意力不足引起的機能亢進病症。本發明的化合物也可作為鎮痛藥用於治療疼痛(包括慢性疼痛)，治療或預防帕金森氏症，亨廷頓病，圖雷特綜合症，以及存在膽鹼能突觸損失的神經變性病症。所述化合物可以進一步用於治療或預防時差反應，用於誘發吸菸停止，和用於治療或預防菸鹼成癮(包括由暴露於含菸鹼產品而產生的成癮)。
我們也相信，本發明的化合物可用於治療和預防潰瘍性結腸炎。
藥理學本發明化合物的藥理學活性可以用下文所示的試驗測定試驗A-在α7 nAChR亞型上的親合性試驗
125I-α-銀環蛇毒素(BTX)與大鼠塔蘭氏筋膜的結合在20體積冷的均化緩衝劑(HB組分濃度(mM)；三(羥甲基)氨基甲烷50；MgCl21；NaCl120；KCl5；pH7.4)將大鼠塔蘭氏筋膜均化。將組織均漿在1000xg下離心5分鐘，保存上層清液並對團粒進行再萃取。將合併的上層清液在12000xg下離心20分鐘，洗滌，並再懸浮在HB中。將膜(30-80微克)在21℃下用5nM[125I]α-BTX、1毫克/毫升BSA(牛血清清蛋白)、試驗藥物、和或者2mM CaCl2或者0.5mMEGTA[乙二醇-二(β-氨乙基醚)]培養2小時，然後過濾，並用布朗代爾細胞收集器在Whatman玻璃纖維濾紙(厚度為C)上洗滌4次。用處於水中的1％的(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亞胺))對過濾器預處理3小時對過濾器空白是很關鍵的(每分鐘總計數0.07％)。非特異性結合由100μM(-)-菸鹼描述，特異性結合通常是75％。
試驗B-對於α4 nAChR亞型的親合性試驗[3H]-(-)-菸鹼結合使用從Martino-Barrows和Kellar方法(Mol Phann(1987)31169-174)改性的方法，如[125I]α-BTX結合試驗中那樣，將大鼠腦(皮層和塔蘭氏筋膜)在12,000xg下離心20分鐘，洗滌兩次，然後再懸浮在含有100μM氟磷酸二異丙基酯的HB中。在4℃下20分鐘之後，將膜(大約0.5毫克)在4℃下，用3nM[3H]-(-)-菸鹼、試驗藥物、1μM阿託品、和或者2mM CaCI2或者0.5mM EGTA培養1小時，然後使用布朗代爾細胞收集器在Whatman玻璃纖維濾紙(厚度為C)(用0.5％PEI預處理1小時)上過濾。非特異性結合通過100μM碳醯膽鹼描述，特異性結合通常是84％。
用於試驗A和B的結合數據分析使用非線性曲線擬合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1977)，Am.J.Physiol.，235E97-E102)計算IC50值和假Hill係數(nH)。使用非線性回歸程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))，將飽和曲線嵌合到一位點模型上，得到KD值，對於125I-α-BTX和[3H]-(-)-菸鹼配體來說，分別為1.67和1.70nM。使用通用的Cheng-Prusoff公式估算Ki值Ki＝[IC50]/((2+([配體]/[KD])n)1/n-1)
其中，當nH＜1.5時，使用n＝1的值，當nH≥1.5時，使用n＝2的值。樣品一式三份進行試驗，並通常是±5％。使用6或以上的藥物濃度測定Ki值。本發明的化合物，在試驗A或者試驗B中，其結合親合性(Ki)均低於10nM，這表明，它們應該具有有用的治療活性。
本發明化合物有下列好處，即它們毒性小，更有效，作用時間較長，具有廣譜的活性，更有潛力，副作用較小，更容易被吸收，或者具有其他有用的藥理學性能。
權利要求
1.式I的化合物 其中a，b和c各自為1或2；D是氧或硫，R是選自式II、III或IV的部分 其中R1和R2獨立地選自氫，CN，CF3，滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，或CO2R3；Ar是苯基，或Ar是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環部分，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的8-、9-或10-元稠合芳族雜環部分，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar是8-、9-或10-元芳族碳環；所述苯基、雜環或碳環具有0、1或1個以上取代基，這些取代基獨立地選自氫，CN，NO2，CF3，滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，芳基，雜芳基，OR3，CO2R3或NR3R4；其中，R3和R4在各種情況下都獨立地選自氫，C1-4烷基，芳基，雜芳基，C(O)R5，C(O)NHR5，CO2R5，SO2R6，或取代基-NR3R4中的R3，R4與N一起為(CH2)jQ(CH2)k，其中Q是O，S，NR5，或直鍵；j是2，3或4，k是0，1或2；其中，R5在各種情況下均獨立地選自氫，C1-4烷基，芳基，或雜芳基，R6在各種情況下均獨立地選自C1-4烷基，芳基，或雜芳基。或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中D是氧。
3.根據權利要求1的化合物，其中a是1，b是2，c是1，或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
4.權利要求1的化合物，其中Ar是苯基，或Ar是含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環部分，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫；或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求4的化合物，其中Ar是苯基、呋喃基或苯硫基；或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1的化合物，其中a是1，b是2，c是1，D是氧，R1和R2是氫，Ar是苯基，或Ar是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環部分，其中不超過一個的雜原子是氧或硫，或Ar是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的8-、9-或10-元稠合芳族雜環部分，其中不超過一個的雜原子是氧或硫，或Ar是8-、9-或10-元芳族碳環；或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
7.根據權利要求1的化合物，其中Ar選自苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，或4-吡啶基，2-呋喃基或3-呋喃基，2-噻嗯基或3-噻嗯基，苯並呋喃-2-基，苯並呋喃-3-基，苯並[b]噻吩-2-基或苯並[b]噻吩-3-基；或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
8.根據權利要求1的化合物，其中Ar被一個或多個取代基取代的化合物，所述取代基獨立地選自CN，NO2，CF3，滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，芳基，雜芳基，OR3，CO2R3或NR3R4；或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
9.根據權利要求1的化合物，其選自(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-氟苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-氟苯基)甲酮；(3-氯苯基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(4-氯苯基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3，4-二氯苯基)甲酮；(3-溴苯基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(4-溴苯基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-碘苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-碘苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-三氟甲基苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-甲氧苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-三氟甲氧基苯基)甲酮；(5-氯呋喃-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(5-溴呋喃-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(5-碘呋喃-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(5-氯噻吩-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(5-溴噻吩-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(5-碘噻吩-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(萘-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯並呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(苯並[b]噻吩-2-基)甲酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基丙烯酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基丙炔酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-3-基)丙烯酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮；1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-3-基)丙烯酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(呋喃-2-基)甲酮；(E)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酮；(E)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮；(E)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲氧苯基)丙烯酮；(E)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲基苯基)丙烯酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-(甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮，和(Z)-1-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-氟-3-苯基-丙烯酮；或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
10.根據權利要求1-10任一項的化合物，其用於治療。
11.根據權利要求1-10任一項的化合物，其用作藥物。
12.權利要求1-10任一項定義的化合物在製備用於治療或預防精神病、智力損傷病症、其中活化α7菸鹼性受體時有益的人類疾病或狀況、阿爾茨海默氏病、學習能力不足、認知能力不足、注意力不足、記憶缺失、路易小體痴呆、注意力不足引起的機能亢進病症、焦慮、精神分裂症、狂躁或狂躁性憂鬱症、帕金森氏症、亨廷頓病、圖雷特綜合症、其中存在膽鹼能突觸損失的神經變性病症、時差反應、吸菸停止、包括由暴露於含菸鹼產品時產生的菸鹼成癮、疼痛、潰瘍性結腸炎或應激性腸病的藥物方面的用途。
13.一種治療或預防精神病、智力損傷病症、其中活化α7菸鹼樣受體時有益的人類疾病或狀況、阿爾茨海默氏病、學習能力不足、認知能力不足、注意力不足、記憶缺失、路易小體痴呆注意力不足引起的機能亢進病症、焦慮、精神分裂症、狂躁或狂躁性憂鬱症、帕金森氏症、亨廷頓病、圖雷特綜合症、其中存在膽鹼能突觸損失的神經變性病症、時差反應、吸菸停止、包括由暴露於含菸鹼產品時產生的菸鹼成癮、疼痛、潰瘍性結腸炎或應激性腸病的方法，該方法包括給以治療有效量的權利要求1-10任一項定義的化合物。
14.一種藥物組合物，其包括權利要求1-10任一項定義的化合物，和至少一種藥理學可接受的賦形劑或稀釋劑。
全文摘要
式I的菸鹼性乙醯膽鹼受體拮抗劑，其中a，b，c，D和R如說明書中所定義，其對映異構體，藥學上可接受的鹽，製備方法，含有該化合物的藥物組合物，和使用該菸鹼性乙醯膽鹼受體拮抗劑治療或預防精神病、智力損傷病症、阿爾茨海默氏病、學習能力不足、認知不足、注意力不足、記憶喪失、Lewy主體痴呆、注意力不足引起的機能亢進、焦慮、精神分裂症、狂躁或狂躁性憂鬱症、帕金森氏症、亨廷頓病、圖雷特綜合症、其中存在膽鹼功能突觸的神經變性病症、不舒服、吸菸停止、菸鹼成癮、疼痛、潰瘍性結腸炎或者過敏性腸綜合症的方法。
文檔編號A61P25/04GK1675215SQ03819257
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月13日 優先權日2002年8月14日
發明者G·埃恩斯特, E·菲利普斯, R·施米興 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司