一種製備咪達普利關鍵中間體及其衍生物的方法

2023-07-19 19:24:36 1

一種製備咪達普利關鍵中間體及其衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明具體涉及化學製藥領域。具體涉及一種製備咪達普利關鍵中間體及其衍生 物的方法。
【背景技術】
[0002] 咪達普利是一種長效口服血管緊張素轉換酶（ACE)抑制劑，可抑制血管緊張素轉 化酶活性。

中國專利CN200710038655. 8中提供的方法是以式II (4S)-1-甲基-2-氧代咪唑 烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）與式III N- [ (S) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸 酐為原料，於有機溶劑中在鹼性條件下反應製得咪達普利關鍵中間體及其衍生物。該法實 際操作中需在〇°C以下反應，然後升溫至20°C繼續反應，並且有嚴格的加料循序與加料時 間，操作複雜，在化工應用中存在一定缺陷。
[0004] 美國專利US4508727公開了一種方法，即以式IV N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯 基丙基）-L_丙氨酸為原料先合成其琥珀醯亞胺酯，再與式II (4S)-1-甲基-2-氧代咪唑 烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）在鹼性條件下縮合製得咪達普利關鍵中間體及其衍生物。該 法反應溫度為-40~0°C，條件較苛刻，而且收率較低（< 50%)，不適宜工業化大生產。
[0005] 印度專利W02007029267 A1中提供的方法是以式II (4S)-1-甲基-2-氧代咪唑 烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）與式III N- [ (S) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸 酐為原料，在四氫呋喃中反應製得咪達普利關鍵中間體及其衍生物。該法需在-50~_45°C 反應，並且兩種原料均需分別溶於四氫呋喃（-50~-45°C )，然後再混合、反應，操作較為繁 瑣，反應條件較苛刻，不適宜工業化大生產。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的旨在克服上述現有技術的不足之處，提供一種製備成本低、操作簡 便、適合工業生產的咪達普利關鍵中間體及其衍生物的製備方法。
[0007] 本發明所提供的製備方法為：將化合物II (4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑 烷-4-羧酸叔丁酯與化合物III N- [ (S) -1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸 酐或化合物IV N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸反應即得。
[0008] 本發明提供的化合物I的具體製備方法為：化合物II、化合物III(或化合物IV)於 非質子溶劑中在鋰鹽催化作用下反應即得。

其中所述反應中化合物II的取代基R1為常用氨基保護基，苄氧羰基、叔丁基羰基、對甲 苯磺醯基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基；取代基R2為氫原子、鹼金屬及鹼土金屬原子、C :~ C4燒烴基、苄基，當R2為氫原子時，該產物即為咪達普利。
[0010] 所述反應中用於催化作用的鋰鹽為：氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、高氯酸鋰、 硫酸鋰、碳酸鋰、枸櫞酸鋰、醋酸鋰或苯甲酸鋰，優選溴化鋰。
[0011] 所述反應中的化合物II與鋰鹽的摩爾比為1 :〇. 9~1. 5 ;優先為1 :1. 05~1. 20。
[0012] 所述反應的原料為：化合物II與化合物III或化合物II與化合物IV，優選為化合物 II與化合物III。化合物II與化合物III(或化合物IV)的摩爾比為1 :0. 9~1. 5,優先為1 : 1. 05 ~1. 20。
[0013] 所述反應中的非質子溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙 酯、乙腈、二氧六環、取代或未取代苯，優選為乙酸乙酯或取代苯，更優先為甲苯或二甲苯。
[0014] 所述反應中的溶劑的用量為化合物II與溶劑的質量比為1 :4~20,優選1 :5~7。
[0015] 所述反應適宜的溫度為25°C~回流，優選70~90°C。
[0016] 根據本發明的方法，可以製備其相應的消旋或其它構型化合物I，但必須採用不 同構型的原料。
[0017] 本發明提供的咪達普利關鍵中間體及其衍生物的方法具有操作簡便，反應速度較 快，汙染小，適宜工業生產等特點，有明顯的環保及成本優勢。
[0018] 為了充分說明本發明的製備方法，以下實施例僅供舉例說明和特例代表，不應被 解釋或理解為對本發明保護範圍的限制。
[0019] 具體實施例： 實施例1 將16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[ (S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和4. 35g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應3小時。反應完畢，經後處理得15. lg無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 14%，收率68. 37%。
[0020] 實施例2 將16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、15. 3g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應3小時。反應完畢，經後處理得14.7g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 21%，收率66. 56%。
[0021] 實施例3 將16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應3小時。反應完畢，經後處理得16.8g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 56%，收率76. 07%。
[0022] 實施例4 將16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和2. 4g氯化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應6小時。反應完畢，經後處理得12.3g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為98. 44%，收率55. 69%。
[0023] 實施例5 將16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[ (S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和6. 13g高氯酸鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應6小時。反應完畢，經後處理得12.8g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為98. 53%，收率57. 96%。
[0024] 實施例6 將16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17g N-[(S)-1-乙 氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和2. 13g碳酸鋰加入到100g甲苯 中，升溫至70-80°C反應6小時。反應完畢，經後處理得11.7g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為98. 77%，收率52. 96%。
[0025] 實施例7 將16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 乙腈中，升溫至70-81°C反應6小時。反應完畢，經後處理得13. 8g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 04%，收率62. 48%。
[0026] 實施例8 將16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 四氫呋喃中，升溫至回流反應6小時。反應完畢，經後處理得13. lg無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 10%，收率59. 31%。
[0027] 實施例9 將16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N- [ (S) -1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5. 0g溴化鋰加入到100g乙 酸乙酯中，升溫至70-78°C反應3小時。反應完畢，經後處理得16.5g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 51%，收率74. 71%。
[0028] 實施例10 將16g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、11. 5g N-[ (S) -1-乙氧基撰基_3_苯基丙基]-L-丙氨酸、5. 0g N_[ (S) -1-乙氧基撰基_3_苯基 丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5. 0g溴化鋰加入到100g甲苯中，升溫至70-80°C反應3小 時。反應完畢，經後處理得14.8g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(2S)-2_[N-[(1S)-1-乙氧羰 基-3-苯丙基]氨基]丙醯} -2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 23%， 收率 67. 01%。
[0029] 實施例11 將14. 4g (4S) -3-叔丁氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應3小時。反應完畢，經後處理得14.5g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為98. 90%，收率65. 53%。
[0030] 實施例12 將14. 2g (4S)-3三氟乙醯基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應6小時。反應完畢，經後處理得13.0g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 叔丁酯。HPLC檢測含量為98. 70%，收率58. 76%。
[0031] 實施例13 將17. 6g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到lOOg 甲苯中，升溫至70-80°C反應3小時。反應完畢，經後處理得17.0g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 苄酯。HPLC檢測含量為99. 34%，收率71. 8%。
[0032] 實施例14 將16g (4S)-3-叔丁氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應3小時。反應完畢，經後處理得14.7g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 苄酯。HPLC檢測含量為98. 64%，收率61. 99%。
[0033] 實施例15 將15. 8g (4S)-3-三氟乙醯基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應3小時。反應完畢，經後處理得13.2g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 苄酯。HPLC檢測含量為98. 84%，收率55. 68%。
[0034] 實施例16 將14. 0g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸甲酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應3小時。反應完畢，經後處理得14.5g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 甲酯。HPLC檢測含量為99. 38%，收率72. 17%。
[0035] 實施例17 將14. 7g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸乙酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應3小時。反應完畢，經後處理得15. lg無色漿狀（4S)-1-甲 基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯}-2-氧代咪唑烷-4-羧基 乙酯。HPLC檢測含量為99. 42%，收率72. 58%。
[0036] 實施例18 將13.3g (4S)-3-苄氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸、17.5g N-[(S)-1-乙 氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5. 0g溴化鋰加入到100g甲苯 中，升溫至70-80°C反應3小時。反應完畢，經後處理得13. 5g無色漿狀（4S)-1-甲 基-3 {(2S) -2- [N- [ (IS) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙醯} -2-氧代咪唑烷-4-羧酸。 HPLC檢測含量為99. 21%，收率69. 66%。
【主權項】
1. 一種製備咪達普利關鍵中間體及其衍生物式I的方法，由式II (4S)-3-取代 基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯與式III N-[ (S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨 酸-N-羧酸酐或式IV N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在催化劑的作用下，於非 質子性溶劑中，反應得化合物I ;其特徵在於所述催化劑為鋰鹽；兵屮it刃'吊'用蝨垂侏r*，卞蝨規垂、叔」蝨規垂、對甲本傾酞垂、甲酞垂、乙酞垂、三 氟乙醯基；優選為苄氧羰基、叔丁氧羰基；R2為氫原子、鹼金屬及鹼土金屬原子、1~(：4烷烴 基、苄基，R2優選為叔丁基、苄基；當R2為氫原子時，該產物即為咪達普利。2. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述反應中作為催化劑的鋰鹽為氟化鋰、 氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、高氯酸鋰、硫酸鋰、碳酸鋰，優先為溴化鋰。3. 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於所述反應中化合物II與鋰鹽的摩爾比為1 : 0· 9 ~1. 5,優先為 1 :1· 05 ~1. 20。4. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述反應中化合物II與化合物III或化合物 IV的摩爾比為1 :0· 9~1. 5,優先為1 :1· 05~1. 20。5. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述反應的原料為化合物II與化合物III。6. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述反應中非質子溶劑為四氫呋喃、 N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈、二氧六環、取代或未取代苯；優先為乙酸 乙酯或取代苯。7. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述反應中非質子溶劑為甲苯或二甲苯。8. 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於溶劑的用量為化合物II與溶劑的質量比為 1 :4~20,優選1 :5~7。9. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述反應的溫度為25°C~回流，優選70~ 9(TC〇10. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於採用不同構型的原料可以製備其相應的 消旋或其它構型化合物I。
【專利摘要】本發明提供了一種製備咪達普利關鍵中間體及其衍生物式Ⅰ的方法，由(4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物Ⅱ與N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐Ⅲ或N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸Ⅳ在非質子性溶劑中由鋰鹽催化反應即得。本發明的優點是反應條件溫和，反應速度快，收率高，汙染小，有廣泛的應用前景；其中R2為氫原子、鹼金屬及鹼土金屬原子、C1～C4烷烴基、苄基，當R2為氫原子時，該產物即為咪達普利。
【IPC分類】C07K5/062
【公開號】CN105713068
【申請號】CN201410723194
【發明人】朱志宏, 卜振軍, 肖穩定
【申請人】湖南九典製藥股份有限公司