毒蕈鹼激動劑的製作方法

2023-07-19 17:12:46 2

專利名稱：毒蕈鹼激動劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物和有機化學領域，提供對毒蕈鹼受體呈活性的結晶化合物。
背景技術：
聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺描述在2003年4月3日公開的PCT公開號WO03/027061中。上述專利申請中描述的化合物的形式是無水形式以及乙腈溶劑化物。
本發明提供結晶的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物、它們的組合物、它們的使用方法以及製備它們的方法。本發明的結晶半水合物用作毒蕈鹼M-1受體的選擇性激動劑，並因此用於治療中樞神經系統以及其它身體系統的各種疾病。這些疾病包括認知疾病、ADHD、肥胖症、阿爾茨海默氏病、精神病包括精神分裂症、以及眼內壓的減輕例如在青光眼中發現的那些。因為聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺用於治療與毒蕈鹼受體有關的疾病，因此需要製備純的、穩定的和晶體的形式，以便實現精確藥物需求和標準規則。本發明的新結晶半水合物具有適宜的性質，可以方便地進行大規模配製，例如配製成口服給藥的片劑，並且具有適宜的加工和貯藏性質。特別地，將本發明的結晶半水合物以一種容易複製和連貫的方式進行製備。此外，本發明的新結晶半水合物表現出更大的熱力學穩定性。
令人吃驚地發現，聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺可以製備成一種半水合物的形式，這種新的半水合物形式具有有利的性質，並且其製備過程實現如上所述的所希望的特點。
發明概述本發明提供聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
在另一種實施方案中，本發明提供一種含聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物和藥學上可接受的稀釋劑的藥物組合物。
因為本發明的化合物是M-1毒蕈鹼受體的激動劑，因此本發明的化合物可以用於治療各種與毒蕈鹼受體有關的疾病，包括認知疾病(包括與年齡有關的認知疾病、輕度認知缺損、與精神分裂症有關的認知缺損以及化療引起的認知缺損)、ADHD、情感障礙(包括抑鬱症、躁狂症、雙相性精神障礙)、精神病(特別是精神分裂症)、痴呆(包括阿爾茨海默氏病、AIDS引起的痴呆、血管性痴呆以及缺乏特殊組織的痴呆)、帕金森氏病以及亨廷頓氏舞蹈病。此外，本發明的化合物可以用於治療慢性結腸炎，包括克羅恩氏病。此外，本發明的化合物可以用於治療疼痛(包括急性疼痛和慢性疼痛)、口乾燥症(口乾燥)、Lewy體疾病(包括瀰漫性Lewy體疾病)、失語症(包括原發性失語症和原發性失語綜合症)以及低血壓性綜合症。
在本發明方法的一個方面，本發明涉及一種與毒蕈鹼受體有關疾病的治療方法，包括給予需要的患者有效量的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
本發明提供聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物供治療中使用。本發明提供聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物在製備用於治療與毒蕈鹼受體有關疾病的藥物中的用途。
在另一種實施方案中，本發明提供一種聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物的製備方法。
發明的詳細說明在此，對於甘油醛的異構體，使用(R)-和(S)-以及L-和D-的Cahn-Prelog-Ingold立體化學命名法表示特定的異構體。
本發明提供聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物，特別是提供結晶聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
許多方法可以用來表徵有機化合物的晶體形式。例如，所述方法包括差示掃描量熱法、熱重分析法、固態核磁共振譜法、紅外光譜法以及X射線粉末衍射。在這些當中，X射線粉末衍射和固態核磁共振譜法尤其適宜確定和區別晶體形式。
X射線粉末衍射分析按照如下進行。在有或者沒有用瑪瑙臼和杵輕輕研磨的情況下，將乾燥樣品裝載到一個凹陷的頂部開口式樣品座中，用載玻片表面弄平。使用安裝有CuKα源(λ＝1.54056)的SiemensD5000X-射線粉末衍射儀，在50kV和40mA下，以及使用1mm的發散狹縫、1mm的接收狹縫和0.1mm的探測器縫隙，測定X射線粉末衍射圖。每個樣品在4°和35°(2θ)之間進行掃描，步長0.02，最大掃描速度3秒/步。使用Kevex固態矽鋰檢測器收集數據。最佳地，通常運行矽標準以檢查儀器校準。
在結晶學技術領域中是公知的，對於任何給定的晶形，衍射峰的相對強度和峰寬可以隨許多因素改變，包括擇優取向和/或粒徑的影響。如果存在擇優取向和/或粒徑影響的話，峰強度可以改變，但是多晶型物的特徵峰位置不會改變。例如參見美國藥典#24，國家處方集#19，第1843-1844頁，2000。此外，在結晶學技術領域也是公知的，對於任何給定的晶形，角的峰值位置可以稍微改變。例如，由於樣品置換，或者樣品分析時的溫度或相對溼度改變，可能引起峰值位置移動。在目前的情況下，在2θ中0.1°的峰值位置變化將考慮在潛在的改變中，不會妨礙本發明晶形的明確鑑定。
在2θ中角的峰值位置和相應的相對強度數據列於表1中，表1中給出的是強度等於或大於5-10％的所有峰的相對強度，這些強度是相對於聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物的最大峰的。
峰值位置在2θ值中獲得，並使用雙衍生峰選擇(double-derivativepeak picking)方法測定具有最顯著特徵的峰強度(相對強度大於5-10％)。
因此，本發明包括特定晶體的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物，其特徵在於在2θ中的角峰值位置和相應的相對強度數據在表1中給出，表1列出了2θ值和大於5-10％的相對強度，使用如上所述的方法和使用CuKα輻射表1
研磨5分鐘的樣品強度代表衍射圖的特徵，其中試圖使擇優取向和/或粒徑的影響達到最小。也應注意，計算機生成的數字列於本表中。
因此，適當製備的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物的結晶樣品可以通過在2θ值中的X射線衍射圖使用CuKα輻射進行表徵，其具有如下表所述的峰值，特別是在5.2，6.2，12.6，14.0，15.6，17.0，18.8，19.6，20.0或22.6具有峰；更特別是在5.2，6.2，12.6，15.6，18.8或20.0具有峰；在5.2，6.2，12.6，15.6，18.8和20.0的任意兩處具有峰；或在5.2，6.2，12.6，14.0，15.6，17.0，18.8，19.6，20.0和22.6處具有峰。
結晶聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物還可以通過固態核磁共振光譜法進行表徵。固態13C化學位移不僅反映晶體中的分子結構而且反映分子的電子環境。
可以使用13C交叉極化/幻角自旋(CP/MAS)進行固態NMR(13C)光譜。使用Varian Unity Inova 400MHz光譜儀，在100.573MHz的碳頻率下，成套的固體附件和Chemagnetics 4.0mm T3探針，獲得NMR(固態NMR或SSNMR)光譜。按照如下採集參數90質子r.f.脈衝寬度4.0μs，接觸時間2.0ms，脈衝重複時間10s，MAS頻率10.0kHz，譜寬50kHz，以及採集時間50ms。化學位移外部參考六甲苯的甲基(δ＝17.3ppm)，即，用六甲苯代替樣品。
聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物的光譜包括在下列化學位移處的各向同性峰值15.4，17.8，35.3，38.1，39.3，40.2，54.1，63.4，81.6，84.7，116.9，118.1，120.2，121.5，124.7，126.7，129.0，131.9，133.0，134.0，135.0，136.7，137.5，140.4，141.7，143.9，151.6，154.5，156.8，160.4，162.2，162.9，164.6和169.8ppm。
在另一種實施方案中，本發明提供一種聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物的製備方法，包括在得到聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物的條件下，用適宜的溶劑對聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物進行結晶。。
可以憑經驗確定生成聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物的精確條件，可以發現許多方法在實踐中被認為是合適的。
因此，例如，聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物可以通過在控制條件下結晶進行製備。從溶液和淤漿中結晶的工藝是在本發明方法的考慮範圍之內。特別地，本發明的半水合物可以通過從含水醇溶劑混合物，包括甲醇-水、乙醇-水、異丙醇-水、甲醇-異丙醇/水和甲醇-乙腈/水中結晶得到。適宜的溶劑是在使用的濃度下能夠含有足夠的水，以生成本發明的半水合物。在實踐中，現已發現甲醇-水是優選的。
使用抗溶劑可能是有利的。如本發明方法的上下文中所使用的，術語″抗溶劑″是指一種溶劑，其中相對於所選擇的溶劑，聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物顯著地變得更加不可溶。優選地，當使用抗溶劑時，它與所選擇的溶劑是可混溶的。
通常按照如下方法進行結晶將聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物溶解在一種有機溶劑中，加入一種抗溶劑例如水，得到一種固體。特別地，優選的結晶方法是在環境至60℃之間，將抗溶劑水緩慢地加入到化合物的醇溶液中。過長時間的高溫會引起含水介質中的水解；因此，較低的溫度是優選的。放入晶種可能是有利的。優選將結晶溶液緩慢地冷卻。冷卻至環境溫度下到約0℃的溫度範圍內進行結晶是非常慣用的。
本發明通過下面的實施例和製備進一步進行說明。這些實施例和製備僅僅是說明性的，並不是以任何方式限制本發明。
除非另有說明，在實施例和製備中使用的術語具有它們常規的含義。例如，″℃″是指攝氏度；″M″是指摩爾濃度或克分子濃度；″mmol″是指毫摩爾或毫克分子；″g″是指克；″mL″是指毫升；″mp″是指熔點；″鹽水″是指飽和氯化鈉溶液水溶液；等等。在1H NMR中，除非另有說明，所有的化學位移以δ給出。
實施例1-1聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺 向224g(5.55mol，1.2當量)的氫化鈉(60％分散在礦物油中)在THF(8.75L)中的淤漿中緩慢地加入375g(5.13mol，1.12當量)的N-甲基乙醯胺在THF(1.76L)中的溶液。30分鐘後，當25％的溶液已經加入時，加入875g(4.63摩爾，1當量)的4-氟苄基溴，然後在接下來的3小時內，同時加入剩餘的N-甲基乙醯胺和4-氟苄基溴溶液。使用水浴保持溫度在40℃下。攪拌所得混合物過夜，然後將其倒入到20％的NH4Cl(2.5L)、水(6.5L)和乙酸乙酯(9L)的混合物中。分離兩層，用乙酸乙酯(4.5L，然後2L)反萃取所述水層。合併有機層，接著用水(4L)洗滌，然後用鹽水(7L)洗滌。乾燥有機層(Na2SO4)，除去溶劑，得到殘餘物。將所述的殘餘物溶解在乙腈(7L)和庚烷(1.75L)中。分離所述的層，再次用庚烷(1.75L)洗滌乙腈層。合併庚烷層，用乙腈(0.5L)反萃取。合併乙腈層，蒸發，得到0.814kg N-甲基-N-(4-氟苄基)乙醯胺。
將N-甲基-N-(4-氟苄基)乙醯胺(0.500kg，2.76mol)溶解在THF(11.5L)中。加入五硫化二磷(0.737kg，1.65mol，0.6當量)，在1-2小時內將所述的混合物加熱至回流。回流5小時後，將所述的混合物冷卻至室溫，濾出固體，用12.5L THF洗滌。合併來自分離反應的相同濾液，濃縮至0.978kg的殘餘物。將殘餘物溶解，在2.7kg矽膠上使用CH2Cl2進行色譜分離，得到1.01kg固體。所述的固體用二氯甲烷(1L)調漿15-30分鐘，加入庚烷(5L)，將混合物冷卻至0-5℃，然後攪拌2小時。過濾收集固體，乾燥，得到0.814kg N-甲基-N-(4-氟苄基)硫代乙醯胺。
向2.30kg(11.6mol)N-甲基-N-(4-氟苄基)乙醯胺中加入11.5L乙腈和2.52kg(17.7mol，1.5當量)碘甲烷。將所述混合物加熱至35℃，加熱21小時。通過旋轉蒸發儀將體積減半，然後加入14L的MTBE。再次將體積減半，然後加入另外14L的MTBE。將所得淤漿冷卻至0℃，過濾收集固體，乾燥，得到3.92kg的1-甲硫基-1-甲基-N-(4-氟苄基)-N-甲基碘化亞銨，是白色固體。
向6.20kg(35.0mol)的1，2-環氧-6-硝基茚滿中加入85L濃NH4OH和28L水。混合物在36℃下加熱21小時，然後冷卻至室溫。在溼潤的硅藻土(10kg)床上過濾反應混合物，用水漂洗濾餅。向由6.20製備的溼潤濾餅(1R，2R)-1-氨基-6-硝基茚滿-2-醇中加入溼濾餅155L的甲醇、1.3L的水和5.80kg(38.1mol，1.09當量)的(S)-(+)-扁桃酸。混合物在55℃加熱2小時，然後通過碳浸漬的濾筒過濾。通過真空蒸餾將濾液的體積減至約35L，然後加入130L的EtOAc。通過真空蒸餾將體健減至約65L。將混合物冷卻至-8℃，然後攪拌8小時。將淤漿過濾，將固體乾燥，得到7.6kg固體。將此固體在30L甲醇和0.3L水中調成漿，然後所述混合物在回流下加熱0.5小時。在0.5小時內冷卻混合物至45℃，接著攪拌12小時，接著冷卻至22℃並攪拌10小時。過濾收集固體，乾燥，得到2.7kg的(1R，2R)-1-氨基-6-硝基茚滿-2-醇(S)-扁桃酸酯。
將(1R，2R)-1-氨基-6-硝基茚滿-2-醇扁桃酸酯(0.64kg，1.85mol)加入到甲苯(9.6L)和1N NaOH水溶液(4.8L，4.8mol，2.6當量)的混合物中。1小時後，在20-30分鐘內，分批加入4-聯苯基碳醯氯(0.44kg，2.0mol，1.1當量)。22小時後，在真空下過濾固體，依次用0.5L甲苯、2L水和2L甲苯漂洗。將濾餅乾燥，得到0.74kg的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-硝基-2-羥基茚滿-1-基)醯胺。將38.2L乙酸乙酯加入到以類似方式製備的1.914kg的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-硝基-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺中。攪拌所述淤漿18小時，過濾收集固體，乾燥，得到1.76kg的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-硝基-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺，是一種白色固體。
將0.176kg 10％的Pd-C(50％水潤溼的)的淤漿和在17.5L DMF中的1.7kg的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-硝基-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺與氫氣(50psi，345kPa)混合。19小時後，過濾反應混合物，將一部分DMF溶液(5L)加入到水(10L)中，攪拌所述淤漿2小時，重複兩次，對整個反應體積進行後處理。一起過濾淤漿，用水(3×7L)洗滌所得的濾餅。將濾餅乾燥，得到1.42kg的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-氨基-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺。
將聯苯基-4-羧酸(R)-(6-氨基-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺(0.969kg，2.81mol)在THF(9.7L)中調成漿，接著加入1-甲硫基-1-甲基-N-(4-氟苄基)-N-甲基碘化亞銨(0.954kg，2.81mol)和4-二甲基氨基吡啶(34.5g，0.281)。所述混合物攪拌24小時，在真空中除去溶劑。將所得泡沫溶解在CH2Cl2(12.5L)中，用1.0N HCl(1×4L，接著1×3L)、1.0MNaOH(1×2.4L)和飽和NaCl(1×4L)洗滌有機相。分離有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾，除去溶劑，得到一種固體。將所述固體溶解在乙腈(9L)中，並加熱至35-40℃。約30分鐘後，加入晶種，其獲得一種厚的、白色淤漿。將所述混合物冷卻至-15℃，然後在此溫度下攪拌1-2小時。過濾淤漿，乾燥，得到1.10kg的標題化合物，為部分乙腈的溶劑化物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，2，J＝8.6)，7.69(d，2，J＝8.6)，7.63(d，2，J＝8.2)，7.48(t，2，J＝8.2，7.6)，7.41(d，1，J＝7.3)，7.24(dd，2，J＝8.5，5.2)，7.14(d，1，J＝7.9)，7.04(t，2，J＝8.7)，6.72-6.63(m，3)，5.31(t，1，J＝5.6)，4.84(br s，1)，4.64(dd，2，J＝21.4，15.6)，4.54(dd，1，J＝14.0，7.9)，3.32(dd，1，J＝15.6，7.9)，3.01(s，3)，2.95(dd，1，J＝15.7，8.0)，1.97(s，3)。MS(m/z)508.2(M+1)。
實施例P-1聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物將21.8L的甲醇加入到2.86kg的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺乙腈溶劑化物中。將所述溶液通過碳浸漬的過濾器，用24L甲醇漂洗過濾器。在35分鐘內，向所述溶液中加入5.7kg水，接著加入15g的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物晶種。20分鐘後，加入1.15kg水，接著加入15g晶種。1小時後，在30分鐘內再加入1.15kg水，接著加入15g晶種。10分鐘後，在1小時內加入3.4kg的水，在室溫下攪拌所述淤漿1小時，接著在0℃下攪拌所述淤漿45分鐘。過濾收集固體，用11.4L甲醇和2.9L水的冷溶液漂洗，乾燥，得到2.19kg的標題化合物，是一種白色固體。
此外，本領域普通熟練技術人員知道，這種結晶化合物的兩種名稱為[1，1′-聯苯基]-4-羧醯胺N-[(1R，2R)-6-[[1-[[(4-氟苯基)甲基]甲基氨基]亞乙基]氨基]-2，3-二氫-2-羥基-1H-茚-1-基]-，水合物(2∶1)和6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2-羥基-1-聯苯基醯胺基茚滿半水合物。
實施例P-2聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物在20-23℃下，將聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺乙腈溶劑化物(2.0g)溶解在甲醇(24mL)中。向該溶液中加入水(5mL)，接著加入半水合物晶種(20mg)。將所述混合物在20-23℃下攪拌2小時，然後冷卻至0-5℃。過濾該混合物，用甲醇(8mL)和水(2mL)的溶液洗滌，在50-60℃下在真空中乾燥16小時，得到1.66g的標題化合物。
實施例P-3聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物將6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)-2-羥基-1-聯苯基氨基茚滿乙腈溶劑化物(101g)和甲醇(1.2L)的溶液與Darco G-60(5g)混合。在15-25℃下攪拌15-30分鐘後，過濾該混合物，用甲醇(0.4L)漂洗過濾後的固體。向合併的濾液中加入水(0.4L)，漂洗，接著加入半水合物晶種(1.5g)。在15-25℃下攪拌該混合物2-3小時，然後冷卻至0-5℃，再攪拌90分鐘。過濾所述的混合物，用0-5℃的甲醇(0.8L)和水(0.2L)的溶液洗滌，在47-53℃下在真空中乾燥20小時，得到88.7g的標題化合物。
本發明的化合物可以單獨給藥或以藥物組合物的形式給藥，即與藥學上可接受的載體或賦形劑結合給藥，其比例和性質由所選化合物的溶解度和化學性質、所選給藥途徑以及標準的藥物規範決定。雖然本發明的化合物本身是有效的，但是為了穩定性、方便、溶解度等等起見，它們可以以藥學上可接受鹽的形式進行配製和給藥。在實踐中，本發明的化合物通常以藥物組合物的形式給藥，也就是說，與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合在一起。
因此，本發明提供藥物組合物，其包括本發明的化合物以及藥學上可接受的稀釋劑。本發明還提供合適的包裝，包括標籤，其包含含本發明化合物的藥物組合物。
本發明的化合物可以通過各種途徑給藥。在治療患者在此所述疾病的過程中，本發明的化合物可以以任何形式或方式給藥，只要化合物以有效量生物可利用的，包括口服途徑和腸胃外途徑。例如，本發明的化合物可以經口、吸入、皮下、肌內、靜脈內、經皮、鼻內、直腸、眼睛、局部、舌下、向頰等等給藥。對於治療在此所述的疾病，口服給藥通常是優選的。
根據所選化合物的特性、所治療的疾病或病症、疾病或病症的狀態以及其它有關的情況，製劑領域的熟練技術人員可以很容易地選擇合適的給藥形式和方式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，Mack Publishing Co.(1990))。
藥物組合物以藥物領域公知的方式進行製備。所述的載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體物質，其可以作為活性成分的賦形劑或介質。合適的載體或賦形劑在本領域是公知的。所述的藥物組合物可以適合於口服、吸入、腸胃外或局部使用，並且可以以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液等等的形式給予患者。
本發明的化合物可以經口給藥，例如與惰性稀釋劑或膠囊或壓縮成片劑。對於口服治療給藥，化合物可以與賦形劑混合在一起，並且以片劑、含片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、薄片、口香糖等等的形式使用。這些製劑應該含有至少4％的作為活性成分的本發明化合物，但是也可以隨特定形式改變，並且可以方便地在4％至約70％的單位重量之間。組合物中存在如此數量的化合物，以便獲得合適的劑量。本發明的優選組合物和製劑可以由本領域熟練技術人員確定。
片劑、丸劑、膠囊、含片等等還可以含有一種或多種下列助劑粘合劑例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑例如澱粉或乳糖；崩解劑例如褐藻酸、Primogel、玉米澱粉等等；潤滑劑例如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotex)；助流劑例如膠體二氧化矽；以及可以加入甜味劑例如蔗糖或糖精或調味劑例如薄荷、水楊酸甲酯或橘子香精。當劑量形式是膠囊時，除上述類型的材料外，它可以含有液體載體例如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可以含有其它各種材料，其修飾所述劑量單位的外形，例如作為包衣。因此，片劑或丸劑可以包有糖、蟲膠或其它包衣材料。除本發明的化合物外，糖漿可以含有作為甜味劑的蔗糖以及某些防腐劑染料以及著色劑和調味劑。在製備這些各種組合物中使用的材料應該是藥學純的並且所使用量的範圍內是無毒的。
對口服給藥和腸胃外給藥來說，可以將本發明的化合物混入溶液或懸浮液中。這些製劑通常含有至少0.1％的本發明的化合物，但是可以在其體重的0.1至約90％之間改變。這些組合物中存在如此數量的本發明的化合物，以便獲得合適的劑量。所述的溶液或懸浮液還可以包括一種或多種下列助劑無菌稀釋劑例如注射用水、鹽溶液、不揮髮油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑例如苄醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸；緩衝劑例如乙酸酯、檸檬酸酯或磷酸酯以及調節張力的試劑例如氯化鈉或葡萄糖。可以將腸胃外製劑包裝在安瓿瓶、一次性注射器或由玻璃或塑料製成的多次劑量瓶中。優選的組合物和製劑可以由本領域熟練技術人員確定。
本發明的化合物還可以局部給藥，當局部給藥時，所述的載體可以合適地包含溶液、軟膏或凝膠基質。所述的基質，例如，可以包括下列一種或多種凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑例如水和醇、以及乳化劑和穩定劑。局部製劑可以含有約0.1-約10％w/v(每單位體積重量)濃度的本發明的化合物或其藥學鹽。
本發明的化合物是M-1毒蕈鹼受體的激動劑。此外，本發明的化合物是特定毒蕈鹼受體的選擇性激動劑。在它們的生物利用度、藥物動力學、安全性和效力方面，本發明的化合物具有特別有用的性質。毒蕈鹼激動劑，包括它們的亞型結合分布，可以通過本領域公知的方法進行確認。
在一種實施方案中，本發明提供治療與毒蕈鹼受體有關的疾病的治療方法，包括給予需要的患者有效量的本發明的化合物。因此，本發明考慮在此治療的各種疾病以及其它，其可以通過本領域熟練技術人員知道的這些激動劑進行治療。
可以用毒蕈鹼激動劑治療的許多疾病根據確立的和接受的分類法是已知的，而其它的疾病卻不是。例如，認知是一種複雜的並且有時很難定義的現象。但是，普遍認為認知包括各種″領域″。這些領域包括短期記憶、長期記憶、工作記憶、執行功能和注意力。
可以理解，本發明的化合物可以用於治療疾病，這些疾病的特徵在於在上述所列認知領域或認知其它方面中存在任何缺陷。因此，術語″認知疾病″是指包括在一種或多種認知領域(包括但不限於短期記憶、長期記憶、工作記憶、執行記憶和注意力)中存在缺陷的任何疾病。
使用本發明進行治療的一種認知疾病是與年齡有關的認知下降。這種疾病在本領域中沒有明確的定義，但是包括認知領域特別是記憶力和注意力領域隨年齡的下降。另一種認知疾病是輕度認知缺損。同樣，這種疾病沒有明確的定義，但是包括認知領域的下降，並且被認為代表了一批患者，這批患者中的大多數開始患上阿爾茨海默氏病。另一種認知疾病是與精神分裂症有關的認知缺損。認知障礙和精神分裂症的其它症狀之間的關係目前還沒有清楚地被理解。已經觀察到，一些人在形成陽性症狀之前就遭受認知問題，而其它人在第一次發作後才得到認知衰退並伴隨反覆發作。還有一種認知疾病是化療引起的認知缺損。進行癌症化療的人們可能遭受認知功能的下降，並且這種下降可以是長時間的。此外，各式各樣的損傷包括中風、局部缺血、低氧、炎症、傳染過程以及在心臟旁路手術和移植之後的認知缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓損傷、頭部損傷、圍產期低氧、胎兒乙醇症候群、心跳停止以及低血糖性神經元損傷、血管性痴呆、多發性腦梗死性痴呆、肌萎縮性側索硬化、化療、以及多發性硬化可以導致認知缺陷，它們可以根據本發明進行治療。
其中可以用毒蕈鹼激動劑治療的疾病根據確立的和可接受的分類法是已知的，這些分類法可以在各種來源中發現。例如，目前，theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)的第四版提供了一種確定在此所述的許多疾病的診斷工具。此外，疾病的國際分類，第十修訂版(ICD-10)提供了在此所述的許多疾病的分類。本領域熟練技術人員知道，對於在此所述的疾病，存在可供選擇的名稱、疾病分類和分類體系，包括如DSM-IV和ICD-10中所述的那些，術語和分類體系將隨醫學科學的發展衍變。
在特別優選的實施方案中，本發明提供治療疾病的方法，所述疾病選自認知疾病(包括與年齡有關的認知疾病、輕度認知缺損、與精神分裂症有關的認知缺損、以及化療引起的認知缺損)、ADHD、情緒障礙(包括抑鬱症、躁狂症、雙相性精神障礙)、精神病(特別是精神分裂症和精神分裂症樣精神障礙)、痴呆(包括阿爾茨海默氏病、AIDS引起的痴呆、血管性痴呆以及缺乏特殊組織結構的痴呆)、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、疼痛(包括急性疼痛和慢性疼痛)、口腔乾燥(口乾燥)、萊維體病(包括彌散性萊維體病)、失語症(包括原發性失語症和原發性失語綜合症)、低血壓綜合症、以及慢性結腸炎(包括克羅恩氏病)，包括給予需要的患者有效量的本發明的化合物。也就是說，本發明提供本發明的化合物或其藥物組合物在治療與毒蕈鹼受體有關的疾病中的用途。
可以認為，術語″治療法″和治療″包括在此所述的與毒蕈鹼受體有關的每一種疾病的症狀的改善。此外，還應該認為，通過使用有效量的本發明的化合物，本領域熟練技術人員可以對正在遭受疾病痛苦的患者提供治療或對被認為易感染這些疾病的患者提供預防性治療。因此，術語″治療法″和″治療″是指可減緩、中斷、阻止、控制或停止在此所述的疾病發展的所有方法，不需要顯示所有症狀的全部消失，並且包括這些疾病的預防性治療。
可以理解，本發明包括在此所述的這些疾病的輔助治療。更具體地說，本發明的化合物可以與各式各樣的其它藥物一起用於治療認知缺陷是症狀之一的疾病，特別地，本發明的化合物與下面的藥物一起進行治療，包括AMPA增效劑；典型的和非典型的抗精神病藥包括奧蘭氮平，各種藥劑例如mGluR激動劑，NMDA拮抗劑，IL 1-6抑制劑，其它膽鹼能藥物包括膽鹼酯酶抑制劑例如塔克林和多奈哌齊，以及抑制澱粉狀蛋白質加工的化合物，包括澱粉狀前體蛋白質加工的抑制劑和直接對澱粉狀蛋白質作用的抗體；抗抑鬱藥包括SSRIs和SNRIs例如費洛克汀、帕羅西丁和文拉法辛；抗焦慮藥等等。應該相信，上面的組合具有協同作用，小部分的劑量可以產生單獨組分所具有的相同作用。
根據如上所述的輔助治療，本發明還提供一種含本發明的化合物和一種或多種選自如下藥物的產品AMPA增效劑；典型的和非典型的抗精神病藥包括奧蘭氮平；mGluR激動劑；NMDA拮抗劑；IL 1-6抑制劑；膽鹼酯酶抑制劑例如塔克林和多奈哌齊；抑制澱粉狀蛋白質加工的化合物包括澱粉狀前體蛋白加工的抑制劑和對澱粉狀蛋白質作用的抗體；抗抑鬱藥包括SSRIs和SNRIs例如費洛克汀、帕羅西丁和文拉法辛；以及抗焦慮藥，它們在治療認知缺陷是症狀之一的疾病中作為聯合製劑用於同時、單獨或依次給藥。在另一種實施方案中，本發明還提供本發明的化合物與一種或多種藥物的用途，這些藥物選自AMPA增效劑；典型的和非典型的抗精神病藥包括奧蘭氮平；mGluR激動劑；NMDA拮抗劑；IL 1-6抑制劑；膽鹼酯酶抑制劑例如塔克林和多奈哌齊；抑制澱粉狀蛋白質加工的化合物包括澱粉狀前體蛋白質加工的抑制劑和直接對澱粉狀蛋白質作用的抗體；抗抑鬱藥包括SSRIs和SNRIs例如費洛克汀、帕羅西丁和文拉法辛；以及抗焦慮藥，用於製備藥物，其中這些藥物在治療認知缺陷是症狀之一的疾病中作為聯合製劑用於同時、單獨或依次給藥。如在此使用的，術語″患者″包括患有一種或多種與毒蕈鹼受體有關的疾病的哺乳動物。在該術語含義的範圍內，可以理解，豚鼠、家犬、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊、豬、和人都是動物的例子。
如在此使用的，術語″有效量″的本發明的化合物是指一種數量，也就是說，該劑量在治療在此所述的疾病中是有效的。
有效量可以很容易地由參與診斷的醫生確定，與本領域熟練技術人員通過使用常規技術以及通過觀察在類似情況中獲得的結果一樣。在確定有效量(本發明化合物的劑量)的過程中，參與診斷的醫生會考慮許多因素，這些因素包括但不限於所給予的本發明的化合物；如果使用的話，其它療法的共同給予；哺乳動物的種類；哺乳動物的大小、年齡和一般健康狀況；所涉及的具體疾病；疾病的牽連度或嚴重程度；個體患者的反應；給藥方式；所給予製劑的生物利用度特性；所選的劑量方案；使用其它伴隨的藥物治療；以及其它有關的情況。
本發明化合物的有效量在約0.01毫克每公斤體重每天(mg/kg/天)-約50mg/kg/天之間，優選在0.1毫克每公斤體重每天(mg/kg/天)-約20mg/kg/天之間。更優選的數量可以由本領域熟練技術人員確定。
在根據本發明進行治療的疾病當中，一些是特別優選的。特別優選的疾病包括治療認知疾病(特別是輕度認知缺損和與精神分裂症有關的認知缺損)、阿爾茨海默氏病以及精神病包括精神分裂症。
許多體外和體內臨床前實驗模型已經用於描述在此所述的疾病。
權利要求
1.聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
2.權利要求1的結晶聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物，其特徵在於X射線粉末衍射圖在5.2，6.2，12.6，14.0，15.6，17.0，18.8，19.6，20.0或22.6(±0.1°2θ)處有峰。
3.權利要求1的結晶聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物，其特徵在於X射線粉末衍射圖在5.2和6.2(±0.1°2θ)處有峰。
4.權利要求1的結晶聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物，其特徵在於X射線粉末衍射圖在15.6和18.8(±0.1°2θ)處有峰。
5.權利要求1的結晶聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物，其特徵在於X射線粉末衍射圖在5.2，6.2，12.6，15.6，18.8和20.0(±0.1°2θ)處有峰。
6.權利要求1的結晶聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物，其特徵在於X射線粉末衍射圖在5.2，6.2，12.6，14.0，15.6，17.0，18.8，19.6，20.0和22.6(±0.1°2θ)處有峰。
7.一種藥物組合物，包含聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物和藥學上可接受的稀釋劑。
8.一種藥物組合物，包含權利要求2-6任一項的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物和藥學上可接受的稀釋劑。
10.一種與毒蕈鹼受體有關的疾病的治療方法，包含給予需要的患者有效量的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
11.一種與毒蕈鹼受體有關的疾病的治療方法，包含給予需要的患者有效量的權利要求2-6任一項的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
12.一種治療認知疾病的方法，包含給予需要的患者有效量的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
13.一種治療認知疾病的方法，包含給予需要的患者有效量的權利要求2-6任一項的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
14.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包含給予需要的患者有效量的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
15.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包含給予需要的患者有效量的權利要求2-6任一項的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
16.一種治療精神分裂症的方法，包括給予需要的患者有效量的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
17.一種治療精神分裂症的方法，包括給予需要的患者有效量的權利要求2-6任一項的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
18.一種治療輕度認知缺損的方法，包括給予需要的患者有效量的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
19.一種治療輕度認知缺損的方法，包括給予需要的患者有效量的權利要求2-6任一項的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
20.一種治療與精神分裂症有關的認知缺損的方法，包括給予需要的患者有效量的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
21.一種治療與精神分裂症有關的認知缺損的方法，包括給予需要的患者有效量的權利要求2-6任一項的聯苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基]亞乙基氨基)-2(R)-羥基茚滿-1-基)醯胺半水合物。
全文摘要
本發明提供結晶聯苯基－4－羧酸(R)－(6－(1－((4－氟苄基)甲基氨基)亞乙基氨基)－2(R)－羥基茚滿－1－基)醯胺半水合物、其組合物、其使用方法、製備它們的方法以及它們中間體的製備方法。
文檔編號A61P27/06GK1675173SQ03819250
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月12日 優先權日2002年8月22日
發明者J·K·布希, P·C·赫思 申請人:伊萊利利公司