雙藥效團-pde4-毒蕈鹼拮抗劑的製作方法

2023-07-19 18:01:16

專利名稱：雙藥效團-pde4-毒蕈鹼拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的式(I)化合物或其鹽、其製備方法、在這些方法中使用的中間體 和含有該化合物或鹽的藥物組合物。本發明還涉及這些化合物或其鹽在治療中的用途，例 如，作為磷酸二酯酶IV型(PDE4)的抑制劑和作為毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體(mAChRs)的拮抗 劑，和用於治療和/或預防呼吸系統疾病，包括抗炎性和過敏性疾病，例如慢性阻塞性肺病 (COPD)，哮喘，鼻炎(例如過敏性鼻炎)，特應性皮炎或牛皮癬。
背景技術：
從外周和中樞神經系統中的膽鹼能神經元釋放的乙醯膽鹼，通過與兩類主要的乙 醯膽鹼受體-菸鹼和毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體的相互作用，影響很多不同生物學過程。毒 蕈鹼性乙醯膽鹼受體(mAChRs)屬於具有7個跨膜結構域的G-蛋白偶聯受體的超家族。 mAChRs有五個亞型，稱為M1-M5，每個亞型是不同基因的產物。這五個亞型中的每一個顯示 了獨特的藥理學性能。毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體廣泛地分布在脊椎動物的器官中，並且這些 受體可以介導抑制和興奮作用。例如，在呼吸道中存在的平滑肌中，M3mAChRs介導收縮反 應。綜述參見 Caulfield(1993 Pharmac. Ther. 58 :319_79)。在肺中，mAChRs位於氣管和支氣管平滑肌、黏膜下層的腺體和副交感神經節中。毒 蕈鹼性受體在副交感神經節中密度最大，然後其密度從黏膜下層的腺體至氣管平滑肌然後 是支氣管平滑肌下降。毒蕈鹼性受體在肺泡中幾乎沒有。mAChR在肺中的表達和功能的綜 述請參見 Fryer 和 Jacoby (1998 Am J Respir Crit CareMed 158(5, pt 3) S 154-60)。已經確定mAChRs的三種亞型，Ml、M2和M3mAChRs在肺中是重要的。M3mAChRs位 於氣道平滑肌，介導肌肉收縮。通過與興奮的G蛋白Gq/ll(Gs)結合，M3 mAChRs的興奮活 化磷脂酶C，引發磷脂醯基肌醇-4，5- 二磷酸酯的釋放，導致收縮蛋白的磷酸化。在肺黏膜 下層的腺體上也發現有M3 mAChRs。該M3 mAChRs種群的興奮導致粘液分泌。M2 mAChRs佔氣道平滑肌上膽鹼能受體總量的大約50-80%。儘管精確的功能 還不知道，但它們通過抑制cAMP的產生來抑制氣道平滑肌的兒茶酚胺能舒張。神經元M2 mAChRs位於節後副交感神經。在正常生理學條件下，神經元M2 mAChRs提供對乙醯膽鹼從 副交感神經釋放的緊密控制。已證明在一些物種的肺中的交感神經上也出現了抑制性M2 mAChRs。這些受體抑制去甲腎上腺素的釋放，因此降低對肺的交感神經輸入。Ml mAChRs存在於肺副交感神經節中，在那裡它們起作用來提高神經傳遞。這些受 體也位於外周肺實質，然而它們在外周肺實質中的功能還是未知的。在很多不同的病理生理學狀態中注意到肺中的毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體功能異常。 具體地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，炎性病症導致支持肺平滑肌的副交感神經 上抑制性M2毒蕈鹼性乙醯膽鹼自身受體功能喪失，隨著迷走神經興奮引起乙醯膽鹼釋放 增加(Fryer 等 1999 Life Sci64 (6_7) 449-55)。該 mAChR 功能障礙導致由 M3 mAChRs 興奮 增加介導的氣道高反應性和高應答性。最近的文獻集中在肺中的非神經元膽鹼能系統上，在這些文獻中，存在支持毒蕈 鹼性受體在介導呼吸系統疾病例如哮喘和COPD中的免疫調節和炎性功能中的作用的新興文獻。據報導，膽鹼能信號的許多組成部分包括在肺的炎性和固有細胞之內，包括在淋 巴細胞、肺泡巨噬細胞、肥大細胞和上皮細胞上的毒蕈鹼性受體表達。目前，乙醯膽鹼只 是副交感神經系統的神經傳遞介質的觀點受到挑戰，因為存在表明其在宿主防禦和氣道 炎症中具有整體作用的確定證據。全部綜述參見Gwilt等人，2007 (Gwilt CR.等人，The non-neuronal cholinergic system in the airways :An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation ？ Pharmacol. Ther. 2007 ；115 :208_222)禾口 Kummer & Lips 2006(Kummer W and Lips KS. Non-neuronal acetylcholine release and its contribution to COPD pathology. Drug Discovery Today :Disease Mechanisms2006 ；3 47-52)。這種新興科學的結論是抗膽鹼能拮抗劑的本質可以具有更寬範圍的治療呼吸系 統疾病的潛力，具有抗炎性和疾病改善活性，以及它們作為支氣管擴張藥的非常確切的應 用性。COPD是一個不嚴密的術語，包括有慢性支氣管炎、慢性細支氣管炎和肺氣腫在內 的多種進行性健康問題，並且它是世界上死亡率和發病率的主要原因。吸菸是COPD進展 的主要危險因素；僅在美國就有將近五千萬人吸菸，並且估計每天有3，000人養成該習慣。 因此，到2020年，預期COPD將列入世界範圍健康負擔的前五位。吸入式抗膽鹼能藥物治 療目前被認為是一線治療COPD的「金標準」 (Pauwels等，2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163 1256-1276)。儘管有大量的證據支持使用抗膽鹼能藥療法來治療氣道高反應性疾病，但是可 得到的臨床上用於肺適應症的抗膽鹼能化合物相對較少。異丙託溴胺(Atrovent ;和 Combivent ，與沙丁胺醇聯用)是當前市場上用於治療氣道高反應性疾病的少有的吸入 式抗膽鹼能藥物之一。儘管該化合物是有效的抗毒蕈鹼劑，但它作用時間短，並且因此為了 緩解COPD病人，必須每天給藥多達4次。最近在許多國家批准了長效抗膽鹼能藥噻託溴銨 (Spiriva )。由於mAChRs廣泛分布在整個身體中，能夠對呼吸道定位和/或局部地施用抗膽鹼 能藥是尤其有利的，這將允許應用較低的藥物劑量。而且，能夠設計具有較長作用時間的局 部活性藥物，尤其是保持在受體上或由肺來容納，將會避免在使用全身性抗膽鹼能藥時可 見到的不想要的副作用。WO 2004/091482描述了具有抗毒蕈鹼性受體活性的二聚雙環胺衍生物
其中，尤其是，X代表式(d)或(e)的基團 -
權利要求
下式的化合物或其可藥用鹽其中LINK是((CReRe)s3 (CRf＝CRf)v1 (CRgRg))s4 X2 ((CReRe)t2 (CRf＝CRf)v2 (CRgRg))t3；X2選自任選取代的C1 10烷基、任選取代的C3 C7環烷基環、以及包含在任選取代的C3 C7螺環中的C1烷基；X1是氧或N(R4a)；R4a是氫或C1 2烷基；R5a是氫或C1 2烷基；Z選自C(O)、S(O)q、C(O)NH和C(O)O；Z1選自C(O)、S(O)q、HNC(O)和OC(O)；n是具有1、2或3的數值的整數；q是0或具有1或2的數值的整數；v是具有1至5的數值的整數；v1是0 5；v2是0 5；s3是0 5；s4是0 5；t2是0 5；t3是0 5；Re、Rf和Rg在各種情況下獨立地選自氫或C1 4烷基；R1選自C1 3烷基、 CH2 C1 2氟代烷基和 CH2CH2OH；R2選自氫原子、C1 4烷基、C1 2氟代烷基、環丙基、環丁基和(環丙基)甲基 ；R3選自任選取代的C4 7環烷基，任選取代的單不飽和的 C5 7環烯基，任選取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基，以及子式(dd)和(ee)的雙環基團；n1是具有1或2的數值的整數；n2是具有1或2的數值的整數；Y是O，S，SO2或NR10a；R10a是氫原子(H)、甲基、C(O)NH2、C(O) 甲基、或C(O) C1氟代烷基；Y1、Y2和Y3獨立地是CH2或氧，條件是Y1、Y2和Y3中的至多一個是氧；並且其中當R3是C4 7環烷基時，則該C4 7環烷基在環碳上任選被一或兩個獨立地選自下列的取代基取代氧代(＝O)；OH；甲氧基；C1氟代烷氧基；NH2；C1 2烷基；C1氟代烷基； CH2OH； CH(Me)OH； CH2CH2OH； CH2NH2； C(O)OH； C(O)NHR24，其中R24是H或甲基； C(O)甲基；氟；肟基(＝N OH)；或(C1 2烷氧基)亞氨基(＝N OR26，其中R26是C1 2烷基)；並且其中任何OH、甲氧基、氟代烷氧基或NH2取代基不與式(I)的 NH 基團所鍵合的R3環碳鍵合；並且C4 7環烷基的環碳上的任何OH、甲氧基、氟代烷氧基、 CH2OH、 CH(Me)OH、 CH2CH2OH、 CH2NH2或 C(O)OH取代基在R3環丁基環的3 位上；或在R3環戊基環的3 或4 位上；或在R3環己基環的3 、4 或5 位上；或在R3環庚基環的3 、4 、5 或6 位上；並且如果C4 7環烷基在環碳上被 C(O)NHR24或 C(O)甲基取代基取代，那麼它在R3環丁基環的3 位上；或在R3環戊基環的3 或4 位上；或在R3環己基環的4 位上；或在R3環庚基環的3 、4 、5 或6 位上(其中，在這方面，認為R3環烷基環的1 位是與式(I)中的 NH 的連接點，也就是連接式(I)中的 NH 的環原子)；並且其中，當R3是任選取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基時，則R3是子式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基，其在環碳上任選被一或兩個氧代(＝O)取代基取代；並且其中，當R3是任選取代的單不飽和的 C5 7環烯基時，則該環烯基在環碳上任選被一個氟或甲基取代基取代，並且與式(I)的 NH 基團鍵合的R3環碳不參與該環烯基雙鍵的構成；Ar1和Ar2獨立地選自任選取代的苯基和任選取代的單環雜芳基；R6是NR7R8，或子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的雜環基R6是含有一或兩個氮的任選取代的C5 C7元環，或相應的含有一或兩個氮的雙環；或嗎啉代，1 氮雜雙環[2.2.2]辛 3 基；或8 甲基 8 氮雜雙環[3.2.1]辛 3 基；R9選自氫、任選取代的C1 6烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 2烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1 2烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基C1 2烷基和C(O)C1 2烷基；R9a選自氫、任選取代的C1 6烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 2烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1 2烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基C1 2烷基和C(O)C1 2烷基；Rd在各種情況下獨立地選自氫、羥基、任選取代的C1 6烷基、氨基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 2烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基C1 2烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1 2烷基、＝O、C(O)C1 2烷基、OC(O)R17和C(O)N(R10)2；R15和R16在各種情況下各自獨立地選自氫或C1 4烷基；R17在各種情況下獨立地選自任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 7環烷基、任選取代的C3 7環烷基C1 4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、雜環基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Ra在各種情況下獨立地選自氫、任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 7環烷基、任選取代的C3 7環烷基 C1 4烷基、C1 4烷氧基、NR15R16C1 4烷基、S(O)qC1 4烷基、＝O、 CH(O)、C(O)2C1 4烷基、C(O)N(R10)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Ra1在各種情況下獨立地選自氫、滷素、任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 7環烷基、任選取代的C3 7環烷基C1 4烷基、C1 4烷氧基、NR15R16、NR15R16C1 4烷基、S(O)qC1 4烷基、羥基、＝O、 CH(O)、C(O)2C1 4烷基、OC(O)R17、C(O)N(R10)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Rb在各種情況下獨立地選自氫、任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 7環烷基、任選取代的C3 7環烷基C1 4烷基、C1 4烷氧基、NR15R16C1 4烷基、S(O)qC1 4烷基、＝O、 CH(O)、C(O)2C1 4烷基、C(O)N(R10)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Rb1在各種情況下獨立地選自氫、滷素、任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 7環烷基、任選取代的C3 7環烷基C1 4烷基、C1 4烷氧基、NR15R16、NR15R16C1 4烷基、S(O)qC1 4烷基、羥基、＝O、 CH(O)、C(O)2C1 4烷基、OC(O)R17、C(O)N(R10)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Rc在各種情況下獨立地選自氫或C1 4烷基；R10在各種情況下獨立地選自氫或C1 4烷基；R13a選自氫、C1 2烷基；R13獨立地選自氫、C1 2烷基、 CH2OH、 CH(CH3)OH、 CH2CH2OH、OH和＝O；X是(C(R13))p，或(CReRe)s1 X2 (CRfRf)s2；X2是NR13a、O、S(O)m或C(O)；m是0或具有1或2的數值的整數；p是具有1或2的數值的整數；s是0，或具有1或2的數值的整數；s1是0，或具有1至2的數值的整數；s2是0，或具有1至2的數值的整數，條件是當R6是子式(ff)、(ii)、(jj)和(ll)的雜環基，且X2是NR13a、O或S(O)m，且m是0或1時，則s2是1或2，或X是(CH(R13))p；t是具有1至4的數值的整數；t1是0或具有1至4的數值的整數；R4和R5各自獨立地選自氫、任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 C7環烷基、任選取代的C3 C7環烷基C1 4烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基C1 4烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；R7選自氫或任選取代的C1 4烷基；R8是(CRd1Rd1)t NR11R12或(CRd1Rd1)t1 R14；Rd1在各種情況下獨立地選自氫、任選取代的C1 4烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環基；或R14選自C1 4烷基、C3 C6環烷基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基部分；R11和R12獨立地選自氫或C1 4烷基。FPA00001233653300011.tif,FPA00001233653300021.tif,FPA00001233653300031.tif
2.根據權利要求1的化合物，其中R6是NR7R8，和R8是(CRdlRdl)tl-R140
3.根據權利要求2的化合物，其中R14是乙基、環丙基、環戊基、環己基、任選取代的 哌啶基、任選取代的氧代_六氫-IH-氮雜革、任選取代的3 『 -[ (1-氮雜雙環-[2. 2. 2] 辛-3-基、任選取代的吡啶基或任選取代的嘧啶基。
4.根據權利要求1的化合物，其中R6是子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(11)、 (mm)或(nn)的雜環基。
5.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R6是含有一或兩個氮的任選取代的C5-C7 元環，或相應的含有一或兩個氮的雙環。
6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，其中R6是子式D Vi^pbRa Ra RbKbN-R。的雜環基，Ra是氫，s = 1或2，Rb是氫或甲基，和R9是氫或甲基。Rcv .Rc
7.根據權利要求1-6中任一項的化合物，其中R6是子式Ra是氫，Rb是氫，Rc是氫，和R9是氫。.N-R9的雜環基，Ra
8.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中R6是子式、( N-Rqa的雜環基，
9.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中R1是C"烷基。
10.根據權利要求1-9中任一項的化合物，其中R1是乙基。
11.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中R2是Cy烷基。
12.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中R2是乙基。
13.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中R3是任選取代的子式(aa)、(bb)或 (cc)的雜環基，或子式(dd)或(ee)的雙環基團。
14.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中R3是嗎啉代。
15.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中Ar1和Ar2獨立地是任選取代的苯基。
16.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中々巧是苯基，Ar1是苯基或被滷素、烷基、 烷氧基或氰基取代的苯基。
17.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中Z和Z1兩個都是C(O)。
18.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中X2是任選取代的C1,烷基。
19.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中X2是-CH2-、-CH2CH2-,-C (CH3) (CH3)-、-C (H) (H) (CH2CH2CH2CH3) -> -CH2CH2CH2-, C (H) (H) (CH2CH3)-、-C (H) (CH3)-C(H) (CH3)-、 C (H) (CH2- (CH3) (CH3))、-C (H) (OH) -C (H) (OH)-或-CH2-C (H) (CH3) -CH2-。
20.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中vl、v2、si、s2、t2和t3都是零。
21.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中X2是C3-C7環烷基環。
22.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中X2是環丙基、環丁基或環己基環。
23.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中X2是包含在任選取代的C3-C7螺環中的 C1焼基。
24.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中X1是則！^)。
25.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中ν是1。
26.根據權利要求1的化合物，其是N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丙二醯 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-2，2-二 甲基丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丁二醯 胺；2-丁基-N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲 基]丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]戊二醯 胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ke-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-1，1-環 丙二甲醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-2_乙基-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲 基]丙二醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ke-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-1，1-環 丁二甲醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲基]-2-(l-甲基乙基)丙二醯胺；2-丁基-Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡 啶-5-基]甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲 基]丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丁二醯 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-2，3-二 甲基丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-2，3-二羥基丁二醯胺；(1S，2R)-N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡 啶-5-基]甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲 基]-1，2-環己二甲醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-3-甲 基戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯苯基]甲基} 丁二醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ge-氟-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯苯基}甲基)-1，1_環丙二甲 醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ge-(甲氧基)-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯苯基}甲基)-1，1-環 丙二甲醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ge-氟-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)-1，1_環丙二甲 醯胺；N1-Ge-氯-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯苯基}甲基PN1-IHe-二乙 基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-1，1_環丙 二甲醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ge-甲基-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯苯基}甲基)-1，1_環丙二 甲醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-NL({3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯苯基}甲基)-1，1_環丙二甲醯胺； N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ge-甲基-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)-1，1_環丙二 甲醯胺；NL({3' -[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-聯苯基}甲 基)-N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-1，1-環丙二甲醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基l-N1-!^ -(4-哌啶基甲基)-3-聯苯基]甲基}-1，1_環丙二甲醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ue-氟-3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯苯基]甲基}-1，1_環丙二甲醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ue-(甲氧基)-3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯苯基]甲基}-1，1_環丙二甲醯胺； N1-Re-氯-3' -(4-哌啶基甲基)-3_聯苯基]甲基I-N1-I^e-二乙基-4-(四 氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}_1，1_環丙二甲醯胺； N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Re-甲基-3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯苯基]甲基}-1，1_環丙二甲醯胺；N1-[(6-氯-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-N1-{[1，6-二 乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-1，1_環 丙二甲醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Re-甲基-3' -(1-哌嗪基甲基)-3-聯苯基]甲基}-1，1_環丙二甲醯胺； N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基]甲基I-N1-Ke-甲基-3' -{[(2R)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-1，1-環 丙二甲醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ke-甲基-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-1，1-環 丙二甲醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基甲基-3' -{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-1，1-環 丙二甲醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-2_乙基-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲 基]-2-甲基丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯苯基]甲基}戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-2-丙 基丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-2_乙基-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲 基]-2-甲基丙二醯胺；N4-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ke-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-2，2-二 甲基丁二醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N4-[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-2，2-二 甲基丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯苯基}甲基)丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-3-聯苯基}甲基) 丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(4-嗎啉基甲基)-3-聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-3_聯苯基]甲基}丙二醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}-N' -[(3' _{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丙二醯胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-N' _{[1，6_ 二乙 基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯胺；N-{[3' _(2，5_ 二氮雜雙環[2.2. 1]庚-2-基甲基)-3_聯苯基]甲基}-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯苯基}甲基)丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(3，5_ 二甲基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯苯基}甲基)戊二醯 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -({4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}甲基)-3_聯苯基]甲 基}戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -({4-[2-( 二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲基)-6-氟-3-聯苯基] 甲基}戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]甲基}-3_聯苯基)甲基] 戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(2，2，6，6_四甲基-4-哌啶基)氨基]甲基}-3_聯苯基)甲 基]戊二醯胺；N- {[ {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[4-(4-嗎啉基)-1_哌啶基]甲基}-3-聯苯基)甲基]戊二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' _[(2，3，5，6_四甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶_5_基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[4-(2-嘧啶基)-1_哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]戊二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(1札4幻-5-(苯基甲基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基] 甲基} -3-聯苯基)甲基]戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-嘧啶基氨基)甲基]-3-聯苯基}甲基)戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(2-嘧啶基氨基)甲基]-3-聯苯基}甲基)戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯苯基]甲基}戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(2札5幻-2，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-氟-3-聯苯基)甲基] 戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯苯基}甲基)戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[4-(1_甲基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲基]戊 二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-3-聯苯基} 甲基)戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6_氟-3-聯苯基) 甲基]戊二醯胺；N-{[3 『 -(2,5- 二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基甲基)_6_氟-3-聯苯基]甲 基} -N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}戊二醯胺；N-{[3 『 -(2，5_ 二氮雜雙環[2.2. 1]庚-2-基甲基)_6_氟-3-聯苯基]甲 基} -N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(4-嗎啉基甲基)-3-聯苯基]甲基}戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯苯基]甲基}戊二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丙二醯 胺；N-{[6-氯-3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-3_聯苯基]甲基}_N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 醯胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-氯-3-聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 醯胺；N-[(6-氯-3' -{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 醯胺；N-({6-氯-3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚-2-基甲基]-3-聯苯基}甲 基)-N 『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯胺；N-[(6-氯-3' -{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 醯胺；N-[(6-氯-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-3_聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-({3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚-2-基甲基]-6-氟-3-聯苯基}甲 基)-N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-氟-3-聯苯基)甲基]丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丙二醯 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-6-(甲氧基)-3_聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[3 『 _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-(甲氧基)-3_聯苯基]甲 基} -N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' -{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丙二醯胺；N-{[3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環[2.2. 1]庚 _2_ 基甲基]_6_(甲氧基)-3_ 聯苯 基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡 啶-5-基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-(甲氧基)-3-聯苯基] 甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-6_甲基-3-聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-卩比咯烷基]甲基}-6_甲基-3-聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丙二 醯胺；N-({3' -[(1札41 )-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-聯苯基}甲 基)-N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丙二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丙二 醯胺；N-{[6-氯-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯苯基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四 氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯胺；N-({6-氯-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-3-聯苯基}甲 基)-N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯胺；N-({3' -[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-6-氯-3-聯苯基}甲基)-N' -{[1，6-二 乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯 胺；N-({6-氯-3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙 基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯胺； N-[(6-氯-3 『 -{[(3R，5S)-3，5- 二甲基-1-哌嗪基]甲基}_3_聯苯基)甲 基]-N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)丙二醯胺；N-({3' -[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯苯基}甲基)-N' -{[1，6-二 乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯苯基}甲基)丙二醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6_氟-3-聯苯基) 甲基]丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-({6-氯-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙 基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯胺； N-[(6-氯-3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-3_聯苯基)甲 基]-N' - {[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _({6-(甲氧基)-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)丙二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-(甲氧基)-3_聯苯基]甲基}丙二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6-(甲氧基)-3_聯 苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-6-(甲氧基)-3_聯 苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-甲基-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-甲基-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)丙二醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-甲基-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜簞-1-基)甲基]-3-聯苯基}甲基)丙二醯胺；N-({3' -[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-6-甲基-3-聯苯基}甲基)-N' -{[1，6-二 乙基-4_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二醯 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-甲基-3-聯苯基}甲基)丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6_甲基-3-聯苯 基)甲基]丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-甲基-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯苯基]甲基}丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-甲基-3-聯苯基)甲 基]丙二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丁二醯 胺；N-{[6-氯-3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-3_聯苯基]甲基}-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 醯胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-氯-3-聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 醯胺；N-[(6-氯-3' -{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 醯胺；N-({6-氯-3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚-2-基甲基]-3-聯苯基}甲 基)-N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}丁二醯胺；N-[(6-氯-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 醯胺；N-[(6-氯-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-3_聯苯基]甲基} 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丁二醯 胺；N-({3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚-2-基甲基]-6-氟-3-聯苯基}甲 基)-N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丁二醯 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-6-(甲氧基)-3_聯苯基]甲基}丁二醯胺；N-{[3 『 _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-(甲氧基)-3_聯苯基]甲 基} -N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' -{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基] 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基] 丁二醯胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-氟-3-聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 醯胺；N-{[3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環[2.2. 1]庚 _2_ 基甲基]_6_(甲氧基)-3_ 聯苯 基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡 啶-5-基]甲基} 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基] 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-6_甲基-3-聯苯基]甲基} 丁二醯胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-卩比咯烷基]甲基}-6_甲基-3-聯苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲基]丁二 醯胺；N-({3' -[(1札41 )-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-聯苯基}甲基)-N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯苯基)甲基]丁二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]丁二 醯胺；N-{[6-氯-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯苯基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四 氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二醯胺；N-({6-氯-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙 基-4_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4-b]吡啶_5_基]甲基} 丁二醯胺；N-({6-氯-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-3-聯苯基}甲 基)-N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基] 甲基}丁二醯胺；N-({3' -[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-6-氯-3-聯苯基}甲基)-N' -{[1，6-二 乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二醯 胺；N-({6-氯-3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙 基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二醯胺；N-[(6-氯-3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-3_聯苯基)甲 基]-N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基] 甲基}丁二醯胺；N-{[6-氯-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯苯基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四 氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二醯胺；N-[(6-氯-3 『 -{[(3R，5S)-3，5- 二甲基-1-哌嗪基]甲基}_3_聯苯基)甲 基]-N『 - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基] 甲基}丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯苯基]甲基} 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-3-聯苯基} 甲基)丁二醯胺；N-({3' -[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯苯基}甲基)-N' -{[1，6-二 乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二醯 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}-N' -({3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯苯基}甲基)丁二醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6_氟-3-聯苯基) 甲基]丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯苯基]甲基} 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-氟-3-聯苯基)甲基] 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯苯基]甲基} 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _({6-(甲氧基)-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)丁二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-6-(甲氧基)-3_聯 苯基]甲基}丁二醯胺；N-{[3' -[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-6-(甲氧基)-3-聯苯基]甲基}-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-(甲氧基)-3_聯苯基]甲基} 丁二 醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6-(甲氧基)-3_聯 苯基]甲基}丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯苯基]甲基} 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-(甲氧基)-3-聯苯基] 甲基}丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-甲基-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯苯基]甲基} 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-甲基-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯苯基}甲基)丁二醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-甲基-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜簞-1-基)甲基]-3-聯苯 基}甲基)丁二醯胺；N-({3' -[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-6-甲基-3-聯苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二醯 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-甲基-3-聯苯基}甲基)丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6_甲基-3-聯苯 基)甲基]丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-甲基-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯苯基]甲基} 丁二醯胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-甲基-3-聯苯基)甲 基]丁二醯胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑並[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ke-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯苯基)甲基]-1，1-環 丙二甲醯胺；或其可藥用的鹽。
27.藥物組合物，其包含根據前述權利要求中任一項的式(I)化合物和可藥用載體或 稀釋劑。
28.治療有此需要的患者中的哮喘、慢性阻塞性肺病的方法，該方法包括給藥於所述患 者有效量的根據權利要求1至26中任一項的式(I)化合物。
29.根據權利要求28的方法，其中將所述化合物與至少一種另外的治療劑一起給藥於 哺乳動物。
30.根據權利要求29的方法，其中至少一種另外的治療劑是皮質類留醇或長效β激動劑。
31.權利要求1所要求保護的式(I)化合物，其用於治療。
32.根據權利要求1至26中任一項的式(I)化合物，其用於治療呼吸系統疾病。
33.根據權利要求1至26中任一項的式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於 治療呼吸系統疾病。
全文摘要
本發明涉及新的式(I)化合物和它們在治療呼吸系統疾病中的用途，包括抗炎性疾病和過敏性疾病，例如，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，鼻炎(例如過敏性鼻炎)，特應性皮炎或牛皮癬。
文檔編號A01N43/42GK101983009SQ200980111884
公開日2011年3月2日 申請日期2009年2月5日 優先權日2008年2月6日
發明者萬澤紅, 嚴洪興, 林國良, 詹姆斯·F·卡拉漢 申請人:葛蘭素集團有限公司