小分子glp1r激動劑的三(羥甲基)氨基甲烷鹽及其藥物組合物和用途

2023-07-19 19:11:16

小分子glp1r激動劑的三(羥甲基)氨基甲烷鹽及其藥物組合物和用途
【專利摘要】本發明提供了小分子GLP1R激動劑的三(羥甲基)氨基甲烷鹽。本發明進一步提供了包含小分子GLP1R激動劑的三(羥甲基)氨基甲烷鹽的固體組合物。本發明進一步提供了小分子GLP1R激動劑的三(羥甲基)氨基甲烷鹽的用途，例如，用於治療1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖。還提供了進一步包括蒸發殘餘物和粘合劑，如醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)的固體製劑。
【專利說明】小分子GLP1R激動劑的三（羥甲基）氨基甲烷鹽及其藥物 組合物和用途

【技術領域】
[0001] 本發明提供了小分子GLP1R激動劑的三（羥甲基）氨基甲烷鹽。本發明進一步提 供了包含小分子GLP1R激動劑的三（羥甲基）氨基甲烷鹽的固體組合物。本發明進一步提 供了小分子GLP1R激動劑的三（羥甲基）氨基甲烷鹽的用途，例如，用於治療1型糖尿病、2 型糖尿病或肥胖症。
[0002] 相關領域的描述
[0003] 2型糖尿病是其中疾病進展的特徵在於以下的一個或多個特徵的代謝失調：外周 組織胰島素抗性、高血糖、胰島b_細胞代償、高胰島素血症、血脂異常、提高的肝糖原異生 或最終b_細胞物質和功能的喪失。異常的葡萄糖和脂質代謝的病理生理結果對於如腎臟、 眼睛、外周神經元、脈管系統和心臟這樣的器官是毒性的。因此，需要可以通過提高血糖控 制和通過提高b-細胞物質和功能來延遲疾病進展的藥劑。
[0004] 胰高血糖素-樣肽-1 (GLP1)是應答食物攝入從小腸的L-細胞分泌的神經內分 泌肽激素的腸降血糖素家族的成員。GLP1具有多種對於抗糖尿病劑有吸引力的代謝作用。 GLP1的關鍵功能是激活其在胰腺b-細胞上的受體，GLP1R，以增強葡萄糖依賴性胰島素分 泌。GLP1的積極代謝益處可以包括，但不限於，抑制過量胰高血糖素產生、降低的食物攝入、 延遲的胃排空以及b-細胞物質和功能的提高。GLP1對b-細胞物質和功能的積極作用給予 了基於GLP-1的治療可以延遲早期疾病進展的前景。此外，GLP1R激動劑在聯合治療中也 是有用的，如在1型糖尿病病人中與胰島素聯用。不幸地，GLP1快速蛋白分解成無活性的 代謝物限制了其作為治療劑的使用。
[0005] 通過Exendin_4(BYETTA，Amylin Pharmaceuticals，Inc.)實現了 GLP1R激動劑作 為治療形式的證實，Exendin-4是最近在一些國家中批准用於2型糖尿病治療的肽GLP1受 體激動劑。通過皮下給藥定量的Exendin-4降低了血糖並且降低了 HbAlc水平，其是用於 疾病控制的重要生物標誌物測量。因此，口服GLP1受體激動劑應當提供血糖控制，同時提 供口服定量給藥的方便性。
[0006] GLP1受體（GLP1R)屬於調節重要的生理和病理-生理過程的G蛋白偶聯受體 (GPCR)超家族的B類受體亞類。除了所有GPCR家族成員特徵性的七個跨膜結構域以外，B 類GPCR含有相對大的N-端結構域。認為通過大的天然肽配體結合和激活這些受體需要受 體的N-端結構域和跨膜結構域兩者。已經證明了結合和激活B類GPCR的低分子量非肽分 子的鑑定是困難的。
[0007] 因為肽，如GLP1，對於作為口服藥劑的考慮，可能缺乏足夠的口服生物利用率，因 此需要具有口服生物利用率的GLP1R的小分子調節劑。W0 2009/111700描述了各種小分 子 GLP1R 激動劑，如（S) _3_ (4' -氰基-聯苯 _4_ 基）_2_ {[ (3R, 7S) _3-[4_ (3, 4-二氯-節 氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧-6-((S)-l-苯基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫-1H-4-氧 雜-1，6-二氮雜-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸，其在下文中稱為"氧雜二氮雜蒽衍生物1" 或 "0DAAD1"。
[0008] 發明簡述
[0009] 在一個方面中，本發明提供了 0DAAD1的三（羥甲基）氨基甲烷（"三"）鹽，稱為 "三-0DAAD1 鹽"。
[0010] 在另一個方面中，本發明提供了包含三-0DAAD1鹽的藥物組合物。在一些實施方 案中，藥物組合物包含藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0011] 在另一個方面中，本發明提供了通過將三-0DAAD1鹽給藥於患者（例如，人）來治 療2型糖尿病的方法。
[0012] 在另一個方面中，本發明提供了通過將三-0DAAD1鹽給藥於患者（例如，人）來治 療1型糖尿病的方法。
[0013] 在另一個方面中，本發明提供了通過將三-0DAAD1鹽給藥於患者（例如，人）來降 低患者血糖的方法。
[0014] 在另一個方面中，本發明提供了通過將三-0DAAD1鹽給藥於患者（例如，人）來治 療患者肥胖症的方法。
[0015] 在另一個方面中，本發明提供了通過將三-0DAAD1鹽給藥於患者（例如，人）來減 緩胃排空的方法。
[0016] 在另一個方面中，本發明提供了通過將三-0DAAD1鹽給藥於患者（例如，人）來降 低HbAlc水平的方法。
[0017] 在另一個方面中，本發明提供了通過將三-0DAAD1鹽給藥於患者（例如，人）來提 高葡萄糖依賴性胰島素分泌的方法。
[0018] 在另一個方面中，本發明提供了通過將三-0DAAD1鹽給藥於患者（例如，人）來抑 制胰高血糖素分泌的方法。
[0019] 在另一個方面中，本發明提供了通過將三-0DAAD1鹽給藥於患者（例如，人）來治 療進食失調的方法。
[0020] 在另一個方面中，本發明提供了通過將三-0DAAD1鹽給藥於患者（例如，人）來調 節人GLP1受體的方法。
[0021] 下文將描述本發明的其他特徵和方面。
[0022] 附圖簡述
[0023] 不適用。
[0024] 詳述
[0025] 小分子GLP1R激動劑，如0DAAD1，在治療糖尿病中是有用的，因為它們可以激活胰 腺b-細胞上的GLP1受體GLP1R，以增強患者中的葡萄糖依賴性胰島素分泌。小分子GLP1R 激動劑具有其他優勢，因為它們比基於蛋白質的GLP1R激動劑具有更高的口服生物利用 率。
[0026] 0DAAD1以及與三（羥甲某）氨某甲烷的鹽
[0027] 0DAAD1是小分子GLP1R激動劑。該化合物及其合成描述於W0 2009/111700中。 三（羥甲基）氨基甲烷（"三"），也稱為THAM或氨丁三醇，是一種有機化合物。
[0028] 在一個方面中，本發明提供了 0DAAD1的三（羥甲基）氨基甲烷（"三"）鹽，稱為 "三-0DAAD1鹽"。如本文中所用的，術語"鹽（鹽或鹽類）"具有藥物領域的標準和習慣含義。 藥物鹽的一般描沭可在Berge等，T.Pharm. Sci. ,66:1-19(1977)中找到。通常，本發明提 供了固態形式的三-0DAAD1鹽。鹽的固態形式可以是無定形的、晶體或部分晶體。此外，本 發明不限於任何含量的固體，並且可以包括少如單對的兩個抗衡離子的含量。在三-0DAAD1 鹽中，三（羥甲基）氨基甲烷分子帶有至少部分正電荷，而0DAAD1分子帶有至少部分負電 荷。在一些實施方案中，鹽中三與0DAAD1的比例為0. 80至1. 20 ( S卩，0. 80:1至1. 20:1)，或 0.90至1. 10,或0.95至1.05,或0.97至1.03,或0.99至1.01，基於給定樣品中存在的每 種抗衡離子的分子的總數。在一些實施方案中，鹽中的三與0DAAD1的比例為1:1，基於給定 樣品中存在的每種抗衡離子的分子的總數。1:1的三-0DAAD1鹽可以替換地稱為"0DAAD1 的單三鹽"。
[0029] 本發明的三-0DAAD1鹽可以以0DAAD1的其他固態形式存在。例如，三-0DAAD1 鹽可以存在於固體組合物中，其中該固體組合物還包含0DAAD1的游離酸/鹼，或還可以包 含0DAAD1的其他鹽形式（例如，0DAAD1的鹽酸鹽）。在一些實施方案中，本發明提供了一 種包含三-0DAAD1鹽的固體組合物，其中固體組合物中的至少25%，或至少40%，或至少 50 %，或至少60 %，或至少70 %，或至少80 %，或至少90 %，或至少95 %，或至少97 %，或至 少99%的0DAAD1分子（游離和鹽形式的）是三-0DAAD1鹽形式的。
[0030] 何含三-0DAAD1鹽的固體糹目合物
[0031] 在另一個方面中,本發明提供了包含三-0DAAD1鹽的固體組合物。如本文中所用 的，術語"固體組合物"是指其是固體藥物劑型或可以製成固體藥物劑型的任何固態組合 物。因此，在一些實施方案中，固體組合物是包含三-0DAAD1鹽的散裝粉末。然而，在其他實 施方案中，固體組合物是適用於口服給藥於患者的劑型，如膠囊、微膠囊、納米膠囊、片劑、 懸浮液、香囊等，其中所述劑型包含三-0DAAD1鹽。此外，術語"固體"不必定是表示完全不 存在液體或氣體介質。例如，固體可以具有各種間隙，其可以部分地或完全地填滿其他氣體 和/或液體介質。因此，本發明包括懸浮於（即，如果不是基本上保持不溶，至少部分保持 不溶）液體介質中的固體組合物，如糖漿、酏劑等。
[0032] 本發明的固體組合物可以包括任何合適含量的三-0DAAD1。在一些實施方案 中，三-0DAAD1鹽以治療有效量存在。如本文中所用的，術語"治療有效量"是指在研究 者、獸醫、醫生、病人或其他臨床醫師尋找的組織、系統或患者中引發生物或醫學應答的 三-0DAAD1鹽的含量，所述應答包括待治療疾病症狀的減輕或緩解。
[0033] 如本文中使用的，術語"患者"包括，例如，馬、牛、綿羊、豬、小鼠、狗、貓和靈長類動 物，如黑猩猩、大猩猩、獼猴和人。在一些實施方案中，患者是人。在一些實施方案中，患者 呈現出2型糖尿病的症狀。
[0034] 例如，用於任何特定患者治療所需的三-0DAAD1鹽的試劑含量將取決於各種因 素，包括以下的：待治療的疾病；其嚴重性；所用的特定固體組合物；患者的年齡、體重、整 體健康、性別和飲食；給藥模式；給藥時間；給藥途徑；治療劑的排洩速率；治療的持續時 間；與治療劑聯合或同時使用的任何藥物；以及本領域技術人員公知的其他的這樣的因 素。在不同的實施方案中，例如，固體組合物在給定的劑型中可以含有lmg或更多，5mg 或更多，l〇mg或更多，20mg或更多，40mg或更多，50mg或更多，100mg或更多，200mg或更 多，300mg或更多，400mg或更多，或500mg或更多的三-0DAAD1鹽。在一些實施方案中， 例如，固體組合物在給定的劑型中可以含有少於400mg的三-0DAAD1鹽，或少於800mg的 三-0DAAD1鹽。在一些進一步的實施方案中，固體組合物在給定的劑型中可以含有約50mg， 或約lOOmg，或約150mg，或約200mg，或約250mg，或約300mg，或約350mg，或約400mg，或約 450mg，或約500mg的三-0DAAD1鹽。在一些進一步的實施方案中，固體組合物在給定的劑 型中可以含有5mg至500mg，或25mg至250mg的三-0DAAD1鹽。
[0035] 三-0DAA1鹽（根據以上任一個實施方案）可以用於治療其中GLP1R的激活有益 的各種疾病或病症。因此，本發明的固體組合物，給藥於患者時，例如，以治療有效量給藥 時，可用於治療1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合症、肥胖、葡萄糖不耐受、高血糖症、血脂 異常、高甘油三酯血症、X綜合症、胰島素抗性、受損的葡萄糖耐受（IGT)、肥胖、糖尿病性血 脂異常、高脂血症、動脈硬化、動脈粥樣硬化、其他心血管疾病、高血壓、其中GLP1R的激活 有益的代謝失調，或由糖尿病導致的或與糖尿病相關的併發症，包括，但不限於，神經病、視 網膜病、腎病和受損的傷口癒合。
[0036] 在一些實施方案中，本發明的固體組合物是藥物組合物。如本文中所用的，術語 "藥物組合物"是指含有藥物學活性成分（例如，0DAAD1或其鹽）和至少載體、稀釋劑或賦 形劑的固體組合物，其中固體組合物中沒有一種成分通常在給藥的含量在生物學上是不理 想的。
[0037] 可以以任何合適的方式，將三-0DAAD1鹽在藥物製劑中結合藥物學上可接受的載 體、稀釋劑或賦形劑。在一些實施方案中，三-0DAAD1鹽在整個藥物組合物中均勻分布。例 如，固態乾燥的三-0DAAD1鹽可以與其他固態成分幹混，直至成分在混合物內的分布是均 勻的。在其他實施方案中，三-0DAAD1鹽在整個藥物組合物中沒有均勻分布，例如，其中藥 物組合物包括多層顆粒，這些層具有不同濃度的三-0DAAD1鹽。
[0038] 可以將包含三-0DAAD1鹽的藥物組合物應用或不應用於載體或粘合劑。在一些實 施方案中，例如，將三-0DAAD1鹽引入不含載體的藥物組合物中，例如，作為三-0DAAD1鹽的 乾粉。在其他實施方案中，將三-0DAAD1鹽應用於載體或粘合劑。在其中將三-0DAAD1鹽 應用於載體或粘合劑的實施方案中，可以通過任何合適的方式，包括，但不限於，溼法制粒、 噴霧制粒或噴霧乾燥，將三-0DAAD1鹽應用於載體或粘合劑。
[0039] 水溶件表面活件劑
[0040] 在本發明的一些實施方案中，固體組合物包含三-0DAAD1鹽（根據以上任一個實 施方案），並且進一步包含水溶性表面活性劑。表面活性劑通常是本領域已知的。水溶性 表面活性劑是在所需濃度下使用時溶解於水中的表面活性劑。水溶性表面活性劑作為一 類是本領域熟知的。水溶性表面活性劑可以選自任何的表面活性劑，包括，但不限於，硫酸 烷基酯鹽，如十二烷基硫酸鈉；膽酸鹽，如牛磺膽酸鈉和甘膽酸鈉；丙二醇脂肪酸單酯或二 酯，如依據商品名 1M1G.LYOL? 840(Sasol Olefins and Surfactants，Houston，Texas， USA)銷售的那些；聚乙二醇脂肪酸酯，如聚乙二醇單油脂酸酯和聚乙二醇單硬脂酸酯；聚 山梨酸酯，如依據商品名 TWEEN 20、TWEEN 40 和 TWEEN80 (Spectrum Chemicals，Gardena， California，USA)銷售的聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段 共聚物表面活性劑，如泊洛沙姆188、泊洛沙姆235、泊洛沙姆404和泊洛沙姆407以及依 據商品名 PLUR0NIC F87、PLUR0NIC F127、PLUR0NIC F68、PLUR0NIC L44、PLUR0NIC P123 和PLUR0NIC P85 (BASF，Mt. Olive，New Jersey，USA)銷售的那些；天然油和蠟的聚氧乙烯 衍生物，如聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油，例如，依據商品名CREM0PH0R RH40和 CREM0PH0R EL(BASF，Mt. 01ive，New Jersey，USA)銷售的那些；生育酚或生育三烯酚的聚氧 乙烯衍生物，如維生素 E d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（維生素 E TPGS);和山梨聚糖脂 肪酸酯，如山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單月 桂酸酯和山梨聚糖辛酸酯，分別依據商品名SPAN 80、SPAN 60、SPAN 40、SPAN 20和SEFSOL 418 (Croda International PLC，Goole，UK)銷售。水溶性表面活性劑的選擇和含量可以部 分基於其與固體組合物中的其他成分的相容性、三-0DAAD1鹽的含量、三-0DAAD1鹽的形式 (例如，晶體等）以及以典型給藥量給藥含有表面活性劑的固體組合物時水溶性表面活性 劑通常對人患者是無害的考慮。在一些實施方案中，水溶性表面活性劑是聚氧乙烯山梨聚 糖脂肪酸酯，例如，聚山梨酸酯80。在一些實施方案中，水溶性表面活性劑是十二烷基硫酸 鈉。在一些實施方案中，水溶性表面活性劑是維生素 E d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（維 生素 E TPGS)。在一些實施方案中，水溶性表面活性劑是一種或多種聚氧乙烯山梨聚糖脂肪 酸酯、十二烷基硫酸鈉或維生素 E TPGS的混合物。
[0041] 如本文中所用的，術語"的混合物"或"其混合物"分別是指將要包括在短語之後 或之前的列表內的兩種或多種材料和/或組合物的任意混合物。該短語不是指任何特定類 型的混合物。因此，"混合物"不必定是緊密混合物、均勻混合物等。此外，"混合物"不需要 含有列表中每一種代表性的元素。例如，如果組合物包含"A、B、C或其混合物"，則術語涉及 A和B的混合物（不存在C)、B和C的混合物（不存在A)、A和C的混合物（不存在B)，以 及A、B和C的混合物。作為進一步的說明，假定A、B或C限定了一般類別（例如，聚山梨酸 酯），其中，例如，A 1和A2由種類A包括的物質或亞類。在這種情況中，如果組合物包含"A、 B、C或其混合物"，則術語還涉及A1和A2的混合物（其中在混合物中不存在B和C)。
[0042] 固體組合物可以包含任何合適量的水溶性表面活性劑。水溶性表面活性劑的含 量可以取決於各種因素，包括，但不限於，水溶性表面活性劑的性質、固體組合物中的其他 成分的性質和濃度等。在一些實施方案中，固體組合物包含0. 1%至10%重量，或0. 1%至 7%重量，或0. 3%至5%重量，或0. 5%至3. 5%重量，或1.0%至3.0%重量，或1. 5%至2. 5 重量的水溶性表面活性劑，基於固體組合物的總重。在一些實施方案中，固體組合物包含約 0. 5 %重量，或約1 %重量，或約1. 5 %重量，或約2 %重量，或約2. 5 %重量，或約3 %重量，或 約3. 5%重量，或約4%重量，或約5%重量的水溶性表面活性劑，基於固體組合物的總重。 在一些進一步的實施方案中，在固體組合物中的三-0DAAD1鹽與表面活性劑的重量/重量 比為10:1至1:1,或8:1至2:1，或6:1至3:1，或約5:1。在一些進一步的實施方案中，在 固體組合物的蒸發殘餘物中的三-0DAAD1鹽與表面活性劑的重量/重量比為10:1至1: 1， 或8:1至2:1，或6:1至4:1，或約5:1。
[0043] 如下所述，在一些實施方案中，固體組合物包含蒸發殘餘物。在一些這樣的實施方 案中，蒸發殘餘物包含水溶性表面活性劑（根據以上任一個實施方案）。
[0044] 藥物學h可接誇的鹼件賦形劑
[0045] 在本發明的一些實施方案中，固體組合物包含三-0DAAD1鹽，以及任選地，水溶性 表面活性劑（根據以上任一個實施方案），並且進一步包含藥物學上可接受的鹼性賦形劑。 如本文中所用的，術語"藥物學上可接受的鹼性賦形劑"是指其證明了鹼性特性的酸的任何 金屬鹽，不管是Bronsted或Lewis含義的，其包括其中所有質子已經被單價或多價金屬離 子替代的那些鹽，並且延伸至含有質子但以合適的量溶解於水中時形成具有高於7的pH的 水溶液的酸的那些金屬鹽。許多這樣的鹽，特別是無機酸和許多有機酸的那些鹽，可以是水 溶性的。但水溶性不是選擇鹼性賦形劑的限制因素。表面活性劑的金屬鹽，不管是水溶性 的或是水可分散的，也在本文中限定的鹼性賦形劑的範圍內。本發明的藥物學上可接受的 鹼性賦形劑通常認為是安全的，至少在所用的劑量下。
[0046] 藥物學上可接受的鹼性賦形劑包括，但不限於，無機酸，短鏈單羧酸，二羧酸或三 羧酸的任一種鹽，或各種長鏈脂肪酸或磺化脂肪酸以及醇和相關表面活性劑的鹽。選定的 鹽應當是惰性的，其含義是預期或打算它們自身不會證明對給藥劑型的患者產生任何有害 或不利的藥理學作用。
[0047] 藥物學上可接受的無機酸的鹼性賦形劑包括，例如：磷酸的鹼性鹼金屬鹽，如磷酸 二鈉、磷酸二鉀和磷酸鈣；正磷酸鹽、連二磷酸鹽和焦磷酸鹽的鹼性鹼金屬鹽，如正磷酸鹽 的二-和三-鈉形式，正磷酸鹽的二-和三-鉀形式，正磷酸鎂和焦磷酸鎂，連二磷酸鈉或連 二磷酸鉀，焦磷酸鈉或焦磷酸鉀，連二磷酸鈣和正磷酸鈣，包括單、二-和三-鈣形式，焦磷 酸鈣，以及這些不同的磷酸鹽的混合鹼金屬鹽；硝酸的鹼金屬鹽，如，硝酸鈉、硝酸鉀、硝酸 鈣和硝酸鎂；硫酸的鹼金屬鹽，如硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂和硫酸鈣，以及硼酸的鹼金屬鹽， 如硼酸鈉或硼酸鉀。
[0048] 藥物學上可接受的鹼性賦形劑進一步包括各種單_、二-或三-羧酸的鹼性鹼金屬 鹽，例如，本文中可以使用碳酸的鹼金屬鹽，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉 鉀、碳酸鎂或碳酸鈣。
[0049] 藥物學上可接受的鹼性賦形劑進一步包括有機酸的鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽，所述 有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富 馬酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸和扁桃酸。
[0050] 如上所述，在本發明的一些實施方案中，固體組合物包含三-0DAAD1鹽，和任選 地，水溶性表面活性劑（根據以上所述的任一個實施方案）和至少一種藥物學上可接受的 鹼性賦形劑。在一些這樣的實施方案中，藥物學上可接受的鹼性賦形劑選自磷酸三鈉、碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，或其混合物。在其他這樣的實施方案中，藥物學上可接受 的鹼性賦形劑是碳酸鈉和碳酸氫鈉的混合物。在一些其他的這樣的實施方案中，藥物學上 可接受的鹼性賦形劑是碳酸氫鈉。
[0051] 在各種實施方案中，藥物學上可接受的鹼性賦形劑以使得藥物學上可接受的鹼性 賦形劑與三-0DAAD1鹽的相對含量適於允許三-0DAAD1鹽在胃和/或小腸上部有效溶解的 含量存在於固體組合物中。三-0DAAD1鹽與藥物學上可接受的鹼性賦形劑的合適比例可 以取決於各種因素，包括但不限於：在固體組合物中存在或不存在其他賦形劑（及其相對 含量）；其中包裝固體組合物的劑型；藥物學上可接受的鹼性賦形劑的化學性質（包括pKb 值）；用於製備固體組合物的方法；和劑型中存在的三-0DAAD1的總量。在一些實施方案中， 固體組合物中的三-0DAAD1鹽與藥物學上可接受的鹼性賦形劑的重量/重量比範圍為5:1 至1:10,或2:1至1:7,或1:1至1:5,或1:2至1:4 ;或1:3至1:10,或1:4至1:8。藥物學 上可接受的鹼性賦形劑的含量還可以部分地取決於選定的特定鹼性賦形劑。
[0052] 粘合劑
[0053] 在本發明的一些實施方案中，固體組合物包含三-0DAAD1鹽，和任選地，水溶性表 面活性劑（根據以上的任一個實施方案），並且進一步包含粘合劑。合適的粘合劑包括，但 不限於，聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)、羥丙基甲基纖維 素酞酸酯（HPMCP)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素醋酸酯、羥丙 基纖維素和羥乙基纖維素醋酸酯、聚丙烯酸酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙 酯甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥 乙基纖維素（HEC)、聚環氧乙烷（polyox)、聚乙二醇、乙基纖維素，及其混合物。
[0054] 在一些實施方案中，粘合劑是醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)或聚乙 烯吡咯烷酮（PVP)或羥丙基甲基纖維素（HPMC)。在一些實施方案中，粘合劑是醋酸羥丙基 甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)。在一些實施方案中，粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。在 一些實施方案中，粘合劑是羥丙基甲基纖維素（HPMC)。
[0055] 在本發明的一些實施方案中，固體組合物中存在的粘合劑含量是使得三-0DAAD1 鹽與粘合劑的重量/重量比範圍為3:1至1:3,或2:1至1:2,或3:2至2:3的含量。在一 些實施方案中，固體組合物中的三-0DAAD1鹽與粘合劑的重量/重量比為約1. 2:1，或約 1. 1:1，或約1:1，或約1:1. 1，或約1:1. 2。本發明的固體組合物中的粘合劑的含量可以部分 地取決於固體組合物的特定特徵，包括三-0DAAD1鹽的含量。
[0056] 在本發明的其他實施方案中，固體組合物的蒸發殘餘物中存在的粘合劑含量為使 得三-0DAAD1鹽與粘合劑的重量/重量比範圍為3:1至1:3,或2:1至1:2,或3:2至2:3 的含量。在一些實施方案中，固體組合物的蒸發殘餘物中的三-0DAAD1鹽與粘合劑的重量 /重量比為約1. 2:1，或約1. 1:1，或約1:1，或約1:1. 1，或約1:1. 2。
[0057] 蒸發殘金物
[0058] 在本發明的一些實施方案中，固體組合物包含蒸發殘餘物，其包含三-0DAAD1鹽 (根據以上所述的任一個實施方案）。在一些這樣的實施方案中，蒸發殘餘物進一步包含其 它賦形劑。在一些這樣的實施方案中，蒸發殘餘物包含三-0DAAD1鹽和水溶性表面活性劑 (根據以上所述的任一個實施方案）。在一些進一步的這樣的實施方案中，蒸發殘餘物包 含三-0DAAD1鹽、水溶性表面活性劑和藥物學上可接受的鹼性賦形劑和/或粘合劑中的一 種或兩種（各自根據以上所述的任一個實施方案）。在其他實施方案中，蒸發殘餘物包含 三-0DAAD1鹽，但不含任何實質性含量的藥物學上可接受的鹼性賦形劑（例如，低於5%重 量，或低於3 %重量,或低於1 %重量,或低於0. 5 %重量的蒸發殘餘物總重）。
[0059] 如本文中所用的，術語"蒸發殘餘物"是指從包含單獨的或結合其他成分的 三-0DAAD1鹽的溶液和/或懸浮液實質性地除去溶劑後剩餘的固體。例如，蒸發殘餘物含 有低於1%重量，或低於0.5%重量，或低於0.2%重量的溶劑，基於蒸發殘餘物的總重。在 一些實施方案中，從溶液或懸浮液除去溶劑包括將溶液或懸浮液噴霧乾燥，以形成粉末。在 其他實施方案中，通過蒸發除去溶液，例如，通過使用rotovap或平層乾燥器，以形成蒸發 殘餘物。
[0060] 其他成分
[0061] 在本發明的一些實施方案中，固體組合物進一步包含至少一種其他的藥物成分。 如本文中所用的，術語"其他藥物成分"是指粉末狀藥物學上可接受的載體以外的組分或賦 形劑，只要定量給藥固體組合物時，所述材料一般對人患者是無害的。其他成分的非限制性 實例包括：
[0062] a)助流劑和潤滑劑，如膠體矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、固體聚乙二醇、 油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、硬脂醯糠酸鈉和十二烷基硫酸鈉；
[0063] b)崩解劑和增溶劑，如瓊脂、碳酸鈣、碳酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、預糊化 澱粉、乙醇酸澱粉鈉、交聚維酮、甲基纖維素、瓊脂、斑脫土、黃原膠、褐藻酸和特定的矽酸 鹽；
[0064] c)溶液阻滯劑，如聚合物，例如，生物可降解的聚合物，如聚乳酸、聚ε己內酯、聚 羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠石蠟的交聯或兩性嵌 段共聚物，以及蠟，例如，石蠟；
[0065] d)再吸收促進劑，如季銨化合物；
[0066] e)吸收劑，如季銨化合物、膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣；
[0067] f)填充劑，如無水乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇、磷酸鈣、預糊化澱粉和蔗糖。
[0068] 選擇至少一種其他藥物學成分和其他成分的含量在本領域技術人員的能力範圍 之內。至少一種其他藥物學成分的選擇和含量部分基於其與製劑中的其他成分的相容性、 固體組合物中的三-0DAAD1鹽的含量以及定量給藥固體組合物時通常對人患者無害的考 慮。
[0069] 制各固體糹目合物的方法
[0070] 可以通過藥物製劑領域中已知的各種方法來製得本發明的藥物組合物。合適的 方法包括，但不限於以下的：溼法制粒方法，包括標準溼法制粒技術和專門化的溼法制粒技 術，如高剪切混合制粒、流體床制粒、擠出和滾圓法、噴霧制粒（例如，噴霧乾燥制粒）等；幹 法制粒技術，包括標準幹法制粒和專門化的幹法制粒技術，如預壓片（slugging)、棍壓等； 蒸汽制粒技術；熔融制粒技術，如熱塑熔融制粒；水分激活的幹法制粒技術（MADG);潮溼制 粒技術（MGT);熱粘合制粒方法（TAGP);泡沫制粒技術；等。在本發明的一些實施方案中， 將溼法制粒技術用於製備包含三-0DAAD1鹽的藥物組合物（根據以上所述的任一個實施方 案）。在一些實施方案中，將流化床溼法制粒技術用於製備包含三-0DAAD1鹽的藥物組合 物（根據以上所述的任一個實施方案）。在一些實施方案中，將噴霧制粒技術用於製備包含 三-0DAAD1鹽的藥物組合物（根據以上所述的任一個實施方案）。在一些實施方案中，將噴 霧乾燥技術用於製備包含三-0DAAD1鹽的藥物組合物（根據以上所述的任一個實施方案）。
[0071] 上述技術可以產生包含顆粒的固體組合物，所述顆粒含有三-0DAAD1鹽（根據以 上所述的任一個實施方案）。顆粒大小以及顆粒的顆粒大小分布可以根據已知技術來調整， 以實現釋放譜、溶解等。在一些這樣的實施方案中，至少80%，或至少85%，或至少90%，或 至少95 %，或至少98 % (重量）的所述顆粒具有1 μ m至1mm的顆粒大小。此外，在一些實 施方案中，至少80 %，或至少85 %，或至少90 %，或至少95 %，或至少98 % (重量）的所述 顆粒具有1 μ m至500 μ m的顆粒大小。
[0072] 啼霧制粒
[0073] 在一些實施方案中，通過噴霧制粒技術，將三-0DAAD1應用於載體。這樣的噴霧制 粒技術是藥物領域內公知的。通常，噴霧制粒涉及將液體溶液噴霧到固體粉末上，其通常導 致粉末顆粒輕微聚集。在大部分情況中，在聚集過程中進行乾燥，儘管在一些情況中，可能 希望乾燥所得到的顆粒，以排出殘餘水分（例如，在流化床中）。在顆粒形成後，可以將顆粒 篩分（例如，使用篩網）。在一些情況中，將顆粒研磨，使得獲得所需的大小。
[0074] 噴霧制粒技術可以使用粘合劑溶液或懸浮液，將其噴霧到固體顆粒上。粘合劑溶 液或懸浮液含有粘合劑材料和溶解或懸浮於溶劑中的其他材料。一旦溶劑蒸發，粘合劑溶 液或懸浮液中的剩餘組分形成蒸發殘餘物，如上所述。可接受的溶劑包括，但不限於，水或 其他極性溶劑，如醇類，如乙醇和異丙醇，酮類，例如丙酮，及其混合物。在不同實施方案中， 溶劑選自水、乙醇、丙酮或其混合物。在一些實施方案中，溶劑是水。在其他實施方案中，溶 劑是低極性溶劑，如THF。
[0075] 粘合劑溶液或懸浮液可以包含粘合劑。在一些實施方案中，粘合劑溶液或懸浮液 還包含三-0DAAD1鹽。在一些這樣的實施方案中，粘合劑溶液或懸浮液進一步包含其他賦 形劑。在一些進一步的實施方案中，上述任一個實施方案的蒸發殘餘物可以進一步包含或 不包含粘合劑。
[0076] 合適的粘合劑包括，但不限於，聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀 酸酯（HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、泊洛沙姆、 羥丙基甲基纖維素醋酸酯、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素醋酸酯、聚丙烯酸酯、丙烯酸甲酯 和甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸纖維素偏苯 三酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素（HEC)、聚環氧乙烷（polyox)、聚乙二醇、乙基纖 維素，及其混合物。
[0077] 在一些實施方案中，粘合劑是醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)或聚乙 烯吡咯烷酮（PVP)或羥丙基甲基纖維素（HPMC)。在一些實施方案中，粘合劑是HPMCAS。在 其它實施方案中，粘合劑是PVP。在其它實施方案中，粘合劑是HPMC。
[0078] 在一些實施方案中，噴霧制粒過程包括將溶液或懸浮液噴至固體藥物學上可接受 的載體上。如本文中所用的和本領域已知的，術語"藥物學上可接受的載體"是指藥物學上 可接受的鹼性賦形劑，如本文中所述的，藥物學上可接受的惰性載體和/或其混合物。如本 文中所用的和本領域已知的，術語"藥物學上可接受的惰性載體"是指生理學上無害且不是 鹼性賦形劑的那些無機和有機載體。除了以上所列的藥物學上可接受的鹼性賦形劑，固體 藥物學上可接受的載體包括，但不限於，可食碳水化合物，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖和 甘露糖醇、矽酸、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、交聚維酮和高嶺土。
[0079] 啼霧乾燥
[0080] 在一些實施方案中，通過噴霧乾燥技術將三-0DAAD1應用於載體（例如，粘合劑）。 這樣的噴霧乾燥技術是藥物領域內公知的。通常，噴霧乾燥涉及將液體溶液或懸浮液噴入 室內。通常，設定液滴大小和室條件，使得在溶液噴入室中後，促使溶劑蒸發。隨著溶劑蒸 發，剩下蒸發殘餘物。在許多情況中，在噴霧的溶液到達室底部之前，進行乾燥，儘管在一些 情況中，希望乾燥所得到的蒸發殘餘物，以排出殘餘水分（例如，在流化床中）。然後，如果 需要，可以將蒸發殘餘物顆粒篩分（例如，使用篩網）。在一些情況中，將蒸發殘餘物顆粒研 磨，使得獲得所需的大小。
[0081] 噴霧制粒技術通常使用粘合劑溶液或懸浮液，將其噴入室中。粘合劑溶液或懸浮 液含有粘合劑材料和溶解或懸浮於溶劑中的其他材料。一旦溶劑蒸發，粘合劑溶液或懸浮 液中的剩餘組分形成蒸發殘餘物。可接受的溶劑包括，但不限於，水或其他極性溶劑，如醇 類，如乙醇和異丙醇，酮類，例如丙酮，及其混合物。在不同實施方案中，溶劑選自水、乙醇、 丙酮或其混合物。在一些實施方案中，溶劑是水。在其他實施方案中，溶劑是低極性溶劑， 如 THF。
[0082] 在一些實施方案中，粘合劑溶液或懸浮液還包含三-0DAAD1鹽。在一些這樣的實 施方案中，粘合劑溶液或懸浮液進一步包含表面活性劑。在一些進一步的實施方案中，上述 任一個實施方案的蒸發殘餘物可以進一步包含或不包含粘合劑。
[0083] 合適的粘合劑包括，但不限於，聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥 珀酸酯（HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、泊洛沙 姆、羥丙基甲基纖維素醋酸酯、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素醋酸酯、聚丙烯酸酯、丙烯酸 甲酯和甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸纖維素 偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素（HEC)、聚環氧乙烷（polyox)、聚乙二醇、乙 基纖維素，及其混合物。
[0084] 在一些實施方案中，粘合劑是醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)或聚乙 烯吡咯烷酮（PVP)或羥丙基甲基纖維素（HPMC)。在一些實施方案中，粘合劑是HPMCAS。在 一些實施方案中，粘合劑是PVP。在一些實施方案中，粘合劑是HPMC。
[0085] 劑型
[0086] 本發明進一步提供了用於口服給藥形式的固體組合物，例如，作為離散單元，如 膠囊或片劑。打算用於口服給藥形式的固體組合物的製備在本領域技術人員的能力內， 包括從以上所列組中選擇藥物學上可接受的其他成分，以提供藥物學上一流且適口的制 備物。例如，可以通過藥物製劑領域已知的方法來製備本發明的固體組合物，例如，參見， RemingtonJ s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，(Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 1990)。
[0087] 在不同的實施方案中，例如，可以通過製備包含三-0DAADA1鹽的粉末混合物，並 且用明膠或一些其他合適的外殼材料包裹粉末，來製備膠囊。其他成分，如以上所列的那些 並包括助流劑和潤滑劑以及崩解劑和增溶劑，可以在包膠之前加入粉末中。
[0088] 在各種其他實施方案中，例如，可以通過製備粉末混合物，如以上在不同實施方案 中所述的，並且將粉末壓製成片，來製備片劑。其他成分，如以上所列的那些並包括助流劑 和潤滑劑以及崩解劑和增溶劑、粘合劑、溶液阻滯劑和吸收劑，可以在壓片之前，加入粉末 中。可以使用粘合劑，如糖楽、澱粉糊狀物、阿拉伯膠楽（acadia mucilage)或纖維素或聚 合材料的溶液，將粉末混合物溼法制粒，並且壓制通過篩網。或者，在其他實施方案中，可以 將粉末混合物通過壓片機運行，產生小塊，將其破碎成顆粒。然後，可以將顆粒潤滑，並壓制 成片。在進一步的實施方案中，粉末混合物可以直接壓製成片，不需要制粒或預壓片。
[0089] 在本發明的一些實施方案中，片劑是多部分或多層片劑。例如，將三-0DAAD1和至 少一種其他成分壓制形成多部分或多層片劑的一個部分或一層。將至少一種藥物學上可接 受的鹼性賦形劑壓制形成多部分或多層片劑的另一個部分或另一層。在至少一個實施方案 中，將三-0DAAD1鹽部分或層和鹼性賦形劑部分或層組合形成多部分或多層片劑。在進一 步的實施方案中，三-0DAAD1鹽部分或層和鹼性賦形劑部分或層被包含其他成分的其他部 分或層隔開，所述其他成分例如為可以與三-0DAAD1鹽反應的或可能降低三-0DAAD1鹽穩 定性的成分。
[0090] 本發明的片劑可以是未包衣的或包衣的。在不同的實施方案中，用透明或不透明 的保護性包衣將片劑包衣，所述包衣例如可以包含蟲膠的密封包衣、糖或聚合材料的包衣 和/或蠟的拋光包衣。在不同的實施方案中，將片劑包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸 收，並且在延長的時間段中提供持續的作用。這樣的包衣可以包含硬脂酸單甘油酯或甘油 二硬脂酸酯。此外，可以將染料加入這些包衣中，以區分不同的單位劑量。
[0091] 在其中三-0DAAD1鹽包括在藥物組合物中的任一個實施方案中，這樣的藥物組合 物可以是適用於口服使用的形式，例如，片齊?、糖錠、錠劑，或油性懸浮液、可分散粉末或顆 粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊，或糖漿或酏劑。可以根據任何已知方法製備打算用於口服使用 的組合物，並且這樣的組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的 試劑，以提供藥物學上一流且適口的製備物。片劑可以在與無毒的適用於片劑製造的藥物 學上可接受的賦形劑的混合物中含有活性成分。這些賦形劑例如是惰性稀釋劑，如碳酸鈣、 碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，例如，玉米澱粉或褐藻酸；粘合劑，例如，澱 粉、明膠或阿拉伯樹膠；和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或 可以通過已知技術包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，並且因此在較長的時間段中提 供持續作用。例如，可以使用延時材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。可以通過美 國專利No. 4, 356, 108 ;4, 166, 452 ;和4, 265, 874中所述的技術來包衣，以形成用於控制釋 放的滲透治療片劑。
[0092] 相對於不含三鹽形式的0DAAD1的固體組合物，或相對於不含三鹽形式的0DAAD1 並且還不含粘合劑的固體組合物，本發明的固體組合物可以呈現出提高的生物利用率或提 1?的穩定性。
[0093] Mm
[0094] 在本發明的實施方案中，將一定量的0DAAD1(或其鹽）給藥於患者（例如，人）。給 藥的0DAAD1 (或其鹽）的含量可以根據各種因素而改變，所述因素包括但不限於，患者的重 量、患者疾病的性質和/或程度等。在一些實施方案中，將含量範圍為l〇mg/天至lOOOmg/ 天，25mg/ 天至 800mg/ 天，或 37mg/ 天之 750mg/ 天，75mg/ 天至 700mg/ 天，100mg/ 天至 600mg/天，150mg/天至500mg/天，200mg/天至400mg/天的0DAAD1 (或其鹽）給藥於患者 (例如，人）。
[0095] 治療方法
[0096] 三-0DAAD1鹽可以用於治療各種其中GLP1R的激活是有益的疾病或病症。因此， 本發明的固體組合物，給藥於患者時，例如，以治療有效量給藥時，可用於治療1型糖尿病、 2型糖尿病、代謝綜合症、肥胖、葡萄糖不耐受、高血糖症、血脂異常、高甘油三酯血症、X綜 合症、胰島素抗性、受損的葡萄糖耐受（IGT)、肥胖、糖尿病性血脂異常、高脂血症、動脈硬 化、動脈粥樣硬化、其他心血管疾病、高血壓、其中GLP1R的激活有益的代謝失調，或由糖尿 病導致的或與糖尿病相關的併發症，包括，但不限於，神經病、視網膜病、腎病和受損的傷口 癒合。
[0097] 在一個方面中，本發明提供了通過將根據以上部分中所述的任一個實施方案的 三-0DAA1鹽給藥於患者（例如，人）來治療2型糖尿病的方法。
[0098] 在另一個方面中，本發明提供了通過將根據以上部分中所述的任一個實施方案的 三-0DAA1鹽給藥於患者（例如，人）來治療1型糖尿病的方法。
[0099] 在另一個方面中，本發明提供了通過將根據以上部分中所述的任一個實施方案的 三-0DAA1鹽給藥於患者（例如，人）來降低血糖水平的方法。
[0100] 在另一個方面中，本發明提供了通過將根據以上部分中所述的任一個實施方案的 三-0DAA1鹽給藥於患者（例如，人）來治療肥胖的方法。
[0101] 在另一個方面中，本發明提供了通過將根據以上部分中所述的任一個實施方案的 三-0DAA1鹽給藥於患者（例如，人）來減緩胃排空的方法。
[0102] 在另一個方面中，本發明提供了通過將根據以上部分中所述的任一個實施方案的 三-0DAA1鹽給藥於患者（例如，人）來降低HbAlc的方法。
[0103] 在另一個方面中，本發明提供了通過將根據以上部分中所述的任一個實施方案的 三-0DAA1鹽給藥於患者（例如，人）來提高葡萄糖依賴性胰島素分泌的方法。
[0104] 在另一個方面中，本發明提供了通過將根據以上部分中所述的任一個實施方案的 三-0DAA1鹽給藥於患者（例如，人）來抑制胰高血糖素分泌的方法。
[0105] 在另一個方面中，本發明提供了通過將根據以上部分中所述的任一個實施方案的 二- 0DAA1鹽給藥於患者（例如，人）來治療進食失調的方法。
[0106] 在另一個方面中，本發明提供了通過將根據以上部分中所述的任一個實施方案的 三- 0DAA1鹽給藥於患者（例如，人）來調節人GLP1受體的方法。 實施例
[0107] 在以下實施例中，敘述了以下化合物或組合物。它們的定義如下。
[0108] 0DAA1 是（S) (4' -氛基-聯苯基）{[ (3R, 7S) [4- (3, 4- _氣-節 氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧-6-((S)-l-苯基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫-1H-4-氧 雜-1，6-二氮雜-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸。
[0109] TWEEN 80是具有計算的1，310道爾頓分子量的聚乙烯山梨醇酯，並且可以從 Spectrum Chemicals, Gardena, California, USA 獲得。
[0110] HPMCAS是醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
[0111] AQOAT MG 是從日本東京的 Shinetsu Chemical Industries，Ltd.獲得的醋酸輕 丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
[0112] AVICEL PH113 是微晶纖維素，並且從 FMC Biopolymer，Newark，Delaware，USA 獲 得。
[0113] K0LLID0N CL是交聚維酮，並且從德國路德維希港的BASF，獲得。
[0114] CAB-0-SIL M5P 是膠體矽，並且從 Cabot of Tuscola，Illinois，USA 獲得。
[0115] Starch 1500LM是澱粉，並且從美國賓夕法尼亞洲的西點的Colorcon獲得。
[0116] 實施例1 :含有三-0DAAD1鹽的片劑的制各
[0117] 邊攪拌邊將35.84g 0DAAD1的鹽酸鹽（1:1)溶解於640mL丙酮中。在攪拌溶液的 同時，加入6. 4g TWEEN 80,並且使其溶解。在分開的容器中，將8. 96g三（羥甲基）氨基甲 烷（三）溶解於18. OmL水中。然後將三的水溶液加入0DAAD1溶液中。將所得到的混合物 攪拌10分鐘。在真空下，使用具有中等烙塊（medium frit)的24/40過濾漏鬥（Chemglass) 從溶液中除去沉澱物。最初收集沉澱物後，用10mL丙酮洗滌沉澱物。向過濾過的溶液中， 加入32. 0g HPMACS (AQ0AT MG)，並且攪拌溶液直至HPMCAS溶解。將所得到的溶液在噴霧幹 燥器（具有高效氣旋和1.5mm噴嘴的Buchi B290)中噴霧乾燥。用於噴霧乾燥的條件為： 將抽吸器設定為100%，進口溫度為80°C，出口溫度為29°C，噴嘴壓力為80psig，並且流體 泵百分比為75。收集含有三-0DAAD1鹽的噴霧乾燥材料。
[0118] 將410. 0g Starch 1500LM裝入V-混合機中。然後，將1300g含有三-0DAAD1鹽 的噴霧乾燥材料加入混合機中。然後，將325g交聚維酮（KOLLIDON CL)裝入混合機中，並 且將所得到的混合物混合10分鐘。從混合機中取出所得到的粉末，並且通過#30目篩網， 以獲得含有三-0DAAD1鹽的固體混合物。將367. 5g纖維素 （AVICEL PH113)和750g碳酸 鈉（無水的，研磨過的）裝入混合機中。向該混合物中，加入含有三-0DAAD1鹽的固體混合 物。此外，將750g碳酸氫鈉、75.0g十二烷基硫酸鈉和50.0g膠體矽（CAB-O-SIL M5P)與其 他固體成分加入混合機中。將所得到的混合物混合15分鐘。將15. 0g所得到的混合物加 入聚乙烯袋中的15. 0g硬脂酸鎂中，並且混合2分鐘。將硬脂酸鎂混合通過#30目篩網，並 且將硬脂酸鎂混合物與剩餘的含有三-0DAAD1鹽的混合物加入混合機中。將所得到的混合 物混合5分鐘。
[0119] 裝配具有輥筒（平滑的或具槽的）的壓實機，並且在造粒機上具有1.25mm篩網。 將固態混合物造粒進入輥筒壓實機中，以形成連續的易碎帶狀物流。將通過#80目手動篩 的研磨材料重新返回至輥筒壓實機中。將所得到的顆粒通過#30目手動篩過篩。將保留在 篩網上的顆粒通過具有039R篩網的速度設定為60%的Quadro Comil，並且將那些顆粒結 合其他顆粒，以獲得研磨過的、壓實過的顆粒內粉末。
[0120] 將以下成分的一半裝入混合機中：122. 5g纖維素 （AVICEL PH113)、270. 0g交聚維 酮（KOLLIDON CL)、250.0g碳酸鈉（無水，研磨的）、250.0g碳酸氫鈉、135.0g澱粉（Starch 1500LM)和375. 0g檸檬酸（無水）。然後，將研磨過的、壓實過的顆粒內粉末裝入混合機中。 然後，將另一半成分加入混合機中，並且將所得到的混合物混合15分鐘。將25. 0g所得到 的混合物加入PE袋中的25. 0g硬脂酸鎂中，並且混合2分鐘。將硬脂酸鎂混合物通過#30 目篩網，並且將硬脂酸鎂混合物與剩餘的含有三-0DAAD1鹽的混合物加入混合機中。將所 得到的混合物混合5分鐘。從混合機中卸出所得到的粉末，並且壓製成片。
[0121] 實施例2 :用於含有三-0DAAD1鹽的固體糹目合物的成分
[0122] 通過與實施例1中描述的相似程序，製備了含有三-0DAAD1鹽的固體組合物。所 得到的成分的相對含量顯示於表1中（以重量百分比計，基於固體組合物的總重）。
[0123] 表 1
[0124]

【權利要求】
1. (S) -3- (4' -氰基-聯苯-4-基）-2- {[ (3R, 7S) -3- [4- (3, 4-二氯-節氧基）-苯 基]-1-甲基-2-氧-6- ((S) -1-苯基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫-1H-4-氧雜-1，6-二氮 雜-蒽-7-羰基]-氨基}_丙酸的三（羥甲基）氨基甲烷鹽。
2. 權利要求1的鹽，其中鹽中的三（羥甲基）氨基甲烷與（S)-3-(4'_氰基-聯 苯-4-基）-2- {[ (3R，7S) -3- [4- (3, 4-二氯-苄氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧-6- ((S) -1-苯 基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫-1H-4-氧雜-1，6-二氮雜-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸的 化學計算比例為1:1。
3. -種固體組合物，其包含（S)-3-(4'_氰基-聯 苯-4-基）-2- {[ (3R，7S) -3- [4- (3, 4-二氯-苄氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧-6- ((S) -1-苯 基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫-1H-4-氧雜-1，6-二氮雜-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸的 三（羥甲基）氨基甲烷鹽。
4. 權利要求3的固體組合物，其中鹽中的三（羥甲基）氨基甲烷與（S)-3-(4'_氰 基-聯苯-4-基）-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基）-苯基]-1-甲 基 _2_ 氧-6_((S)_1-苯基-丙基）_2, 3, 5, 6, 7, 8_ 六氧-1H-4-氧雜 _1，6_ 二氣雜-蔥 _7_ 撰 基]-氨基}-丙酸的化學計算比例為1:1。
5. 權利要求3或4的固體組合物，其中固體組合物進一步包含蒸發殘餘物。
6. 權利要求5的固體組合物，其中蒸發殘餘物包含至少一部分的（S)-3-(4'_氰基-聯 苯-4-基）-2- {[ (3R，7S) -3- [4- (3, 4-二氯-苄氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧-6- ((S) -1-苯 基-丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫-1H-4-氧雜-1，6-二氮雜-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸的 三（羥甲基）氨基甲烷鹽。
7. 權利要求6的固體組合物，其中蒸發殘餘物進一步包含粘合劑。
8. 權利要求7的固體組合物，其中粘合劑選自醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (HPMCAS)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)和羥丙基甲基纖維素（HPMC)。
9. 權利要求8的固體組合物，其中粘合劑是醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (HPMCAS)。
10. 權利要求7至9任一項的固體組合物，其中蒸發殘餘物進一步包含水溶性表面活性 劑。
11. 權利要求10的固體組合物，其中水溶性表面活性劑選自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸 酯、十二烷基硫酸鈉和維生素 D d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（維生素 D TPGS)。
12. 權利要求11的固體組合物，其中水溶性表面活性劑是聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸 酯。
13. 權利要求6至12任一項的固體組合物，其中固體組合物進一步包含藥物學上可接 受的鹼性賦形劑。
14. 權利要求13的固體組合物，其中藥物學上可接受的鹼性賦形劑是磷酸三鈉、碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，或其混合物。
15. 權利要求14的固體組合物，其中藥物學上可接受的鹼性賦形劑是碳酸鈉和碳酸氫 鈉的混合物。
16. -種治療2型糖尿病的方法，包括將權利要求1或2的化合物或權利要求3至15 仟一頂的固體組合物給藥於患者。
17. -種治療1型糖尿病的方法，包括將權利要求1或2的化合物或權利要求3至15 任一項的固體組合物給藥於患者。
18. -種治療肥胖的方法，包括將權利要求1或2的化合物或權利要求3至15任一項 的固體組合物給藥於患者。
19. 一種降低血糖的方法，包括將權利要求1或2的化合物或權利要求3至15任一項 的固體組合物給藥於患者。
20. -種減緩胃排空的方法，包括將權利要求1或2的化合物或權利要求3至15任一 項的固體組合物給藥於患者。
21. -種降低HbAlc水平的方法，包括將權利要求1或2的化合物或權利要求3至15 任一項的固體組合物給藥於患者。
22. -種提高葡萄糖依賴性胰島素分泌的方法，包括將權利要求1或2的化合物或權利 要求3至15任一項的固體組合物給藥於患者。
23. -種抑制胰高血糖素分泌的方法，包括將權利要求1或2的化合物或權利要求3至 15任一項的固體組合物給藥於患者。
24. -種治療進食失調的方法，包括將權利要求1或2的化合物或權利要求3至15任 一項的固體組合物給藥於患者。
25. -種調節人GLP1受體的方法，包括將權利要求1或2的化合物或權利要求3至15 任一項的固體組合物給藥於患者。
【文檔編號】A01N25/08GK104202977SQ201380015508
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月20日 優先權日:2012年3月22日
【發明者】D·阿爾瑪裡戈, D·R·珀裡斯蒂, E·班傑明, H·艾爾阿博德勞伊, S·P·薩霍 申請人:轉化技術製藥有限責任公司