一種外科術後防粘連的新材料的製作方法
2023-07-19 13:50:56 1
專利名稱：一種外科術後防粘連的新材料的製作方法
技術領域：
本發明涉及外科術後防止組織之間粘連的一種新材料，特別是由可生物降解的天然高分子聚多糖及環糊精材料與溶劑組成的新材料。
術後粘連是有手術史以來國內外尚未解決的醫學難題之一。每年有大量各種類型的手術病例，而幾乎所有手術都涉及到組織之間防粘連的問題。術後粘連不僅可以引起嚴重的併發症，如腹部、盆腔手術後可引起粘連性腸梗阻，開顱手術後因局部粘連而致術後癲癇，甲狀腺術後可致繼發性喉返神經損傷等，而且也是再次手術時併發症明顯增高的主要原因之一，如腸道腺管損傷，喉返神經及甲狀旁腺損傷等。目前在臨床上使用的透明質酸鈉和幾丁質膠存在純度不夠高，防粘連效果不夠理想，使用不方便，應用面窄等問題。在預防術後粘連的研究中，過去僅限於腹腔手術預防粘連性腸梗阻。曾經用腹腔內置矽油、中分子右旋糖酐及鏈激酶等方法，但均無明顯效果。矽油不能被人體吸收，儘管對機體刺激性小，但長期滯留於腹腔內，可產生刺激可引起滲出，而導致粘連。中分子右旋糖酐由於是高滲液體，對組織具有刺激性，使組織充血水腫，滲出增加而致粘連。鏈激酶是從留滯於腹腔內的微孔小管注入，以期溶解纖維蛋白，但由於只能小量注入，管孔易被阻塞及小管易位等諸多因素，療效也不顯著。臨床上長期期待一種方便、安全、有效的防粘連的新材料和新方法問世。因此，開發具有廣泛防粘連作用的生物可吸收醫用器械，解決外科術後粘連，減少手術併發症，提高手術療效，減少病人的醫療費用，具有巨大的市場前景和良好的社會效益。
隨著高分子科學的發展，高分子材料在生物醫學領域的應用越來越廣泛，特別是可生物降解的高分子材料，在可生物降解型高分子材料中，研究最多、應用範圍最廣的是脂肪族聚酯。在脂肪族聚酯中應用最多的是聚DL-乳酸(PDLLA)\聚L-乳酸(PLLA)\聚乙醇酸(PGA)聚ε-己內酯(PCL)聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)的均聚及共聚物等。在我們前期的工作中，我們成功地用聚DL-乳酸(PDLLA)類材料製備成的膜材料用來防止術後粘連(朱曉明，術後防粘連方法，中國專利，公開號1241442；袁明龍等，一種外科術後防粘連的新材料，專利號，021334447)。可降解材料在外科術後的應用均以薄膜的形式進入體內，通過屏障效應防止術後粘連，文獻的研究結果及我們的試驗也表明該方法行之有效。但眾所周知，人體結構複雜，術後的創面也是各不相同，在不同部位對膜的形狀及厚薄要求也不完全相同，雖然可製備不同規格的膜，但也不能完全解決這一問題，最理想的是用一種新材料，讓其在需防粘連的部位根據實際情況臨時成膜，並可根據創面情況調節膜的形狀及厚薄，關於這方面的工作，我們以聚乳酸類材料製備出防粘連凝膠，已申請中國專利(袁明龍等，一種外科術後防粘連的新材料，專利號，031356362)。
本發明的目的在於提供一種外科術後防粘連的新材料，該材料由可生物降解的天然高分子聚多糖及環糊精材料與溶劑組成的新材料，利用超分子原理，製備出聚多糖-環糊精的超分子水凝膠體系作為醫用防粘材料，在使用時只需把其塗抹在需防粘連的部位，塗抹的厚度根據需要可以調整，該材料在塗抹在需防術後粘連的部位時，能以人體需防粘連的部位為模具在短時間內形成膜，該膜與術後需防粘連的部位吻合非常好，由於選用的是可降解的材料，材料在約一個月後開始降解，最終完全降解，從而達到防粘連的目的。
本發明的目的是這樣實現的將聚多糖配成溶液，稱為A組分，將環糊精及鈣離子材料配成溶液，稱為B組分，即產品由A、B兩種組分組成。使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構(見說明書附圖)，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。成膜迅速，柔軟度好。
附圖是超分子水凝膠的蛋廂-項鍊結構示意圖從而把手術創面與周圍組織隔開，達到防粘連的目的。本發明中所用的可生物降解的聚多糖主要是藻酸鹽，特別是海藻酸鈉，又名藻酸鈉、褐藻酸鈉，分子式(C6H7O6Na)n，是一類從海藻中提取的天然線性多糖，其中含有不同數量的1，4-連接的β-D-甘露醇糖醛酸(mannuronic acid)和L-古羅糖酸(L-gulonic acid)，其粘度範圍在5-2000mpa.s均可，其中最佳為5-500mpa.s，在A組分中的含量為0.1-90％，其中最佳為0.1-30％。
本發明中所用的環糊精為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用於澱粉而生成的七個葡萄糖以a-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖，分子式(C6H10O5)7，在B組分中的含量為0.05-90％，其中最佳為0.05-30％。本發明中所用的鈣離子為水溶性無機鈣鹽，如氯化鈣等，在B組分中的含量為0.01-90％，其中最佳為0.01-30％。
本發明中所用的溶劑主要是水、1-十二烷基-氮雜環庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亞碸、癸基甲基亞碸、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙醇、二甲基甲醯胺、己內醯胺、四氫呋喃、二氧六環、油酸、丙二醇等，可以是其中的一種單獨使用或兩種及兩種以上混合使用。材料在溶劑中的溶解可以在室溫進行，也可以加熱或攪拌，材料在溶劑中的濃度為0.1-90％(w/v)，其中最佳濃度為20-99％。
本發明的實施例如下材料的粘度用旋轉粘度計法測定。
產品濃度按聚合物量(w)/溶劑量(v)*100％計算。
實施例一
取50克粘度範圍在100mpa.s的海藻酸鈉，溶於水及丙二醇混合溶劑中，配成2％的水溶液即得A組分；取環糊精50克溶於0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液製得B組分。用於外科術後防止粘連，使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結果證實，形成的膜把手術創面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例二取50克粘度範圍在200mpa.s的海藻酸鈉，溶於水中，配成2％的水溶液即得A組分；取環糊精50克溶於0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液製得B組分。用於外科術後防止粘連，使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結果證實，形成的膜把手術創面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例三取50克粘度範圍在500mpa.s的海藻酸鈉，溶於水中，配成2％的水溶液即得A組分；取環糊精50克溶於1％NCaCl2水溶液配成2％的溶液製得B組分。用於外科術後防止粘連，使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結果證實，形成的膜把手術創面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例四取50克粘度範圍在20mpa.s的海藻酸鈉，溶於水及2-吡咯烷酮混合溶劑中，配成5％的水溶液即得A組分；取環糊精50克溶於0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液製得B組分。用於外科術後防止粘連，使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結果證實，形成的膜把手術創面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例五取50克粘度範圍在100mpa.s的海藻酸鈉，溶於水及丙酮混合溶劑中，配成5％的水溶液即得A組分；取環糊精50克溶於0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液製得B組分。用於外科術後防止粘連，使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結果證實，形成的膜把手術創面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例六取50克粘度範圍在20mpa.s的海藻酸鈉，溶於水及乙醇混合溶劑中，配成5％的水溶液即得A組分；取環糊精50克溶於0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液製得B組分。用於外科術後防止粘連，使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結果證實，形成的膜把手術創面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例七取50克粘度範圍在800mpa.s的海藻酸鈉，溶於水中，配成0.5％的水溶液即得A組分；取環糊精50克溶於0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液製得B組分。用於外科術後防止粘連，使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結果證實，形成的膜把手術創面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例八取50克粘度範圍在20mpa.s的海藻酸鈉，溶於水中，配成20％的水溶液即得A組分；取環糊精50克溶於0.1NCaCl2水溶液配成10％的溶液製得B組分。用於外科術後防止粘連，使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結果證實，形成的膜把手術創面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例九取50克粘度範圍在20mpa.s的海藻酸鈉，溶於水中，配成50％的水溶液即得A組分；取環糊精50克溶於0.1NCaCl2水溶液配成30％的溶液製得B組分。用於外科術後防止粘連，使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結果證實，形成的膜把手術創面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例十取50克粘度範圍在90mpa.s的海藻酸鈉，溶於水中，配成3％的水溶液即得A組分；取環糊精50克溶於0.1NCaCl2水溶液配成5％的溶液製得B組分。用於外科術後防止粘連，使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結果證實，形成的膜把手術創面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
權利要求
1.一種外科術後防粘連的新材料，該材料由可生物降解的天然高分子聚多糖及環糊精材料與溶劑組成。即把聚多糖配成溶液，稱為A組分，將環糊精及鈣離子材料配成溶液，稱為B組分，即產品由A、B兩種組分組成。使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂-項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜，成膜迅速，柔軟度好。從而把手術創面與周圍組織隔開，達到防粘連的目的。
2.根據權利要求1所述的外科術後防粘連的新材料，其特徵在於，所用的可生物降解的聚多糖主要是藻酸鹽，特別是海藻酸鈉，又名藻酸鈉、褐藻酸鈉，分子式(C6H7O6Na)n，是一類從海藻中提取的天然線性多糖，其中含有不同數量的1，4-連接的β-D-甘露醇糖醛酸(mannuronic acid)和L-古羅糖酸(L-gulonic acid)。
3.根據權利要求1或2所述的可生物降解聚多糖材料，其特徵在於，材料的粘度範圍在5-2000mpa.s均可，其中最佳為5-500mpa.s，在A組分中的含量為0.1-90％，其中最佳為0.1-30％。
4.根據權利要求1所述的外科術後防粘連的新材料，其特徵在於，所用的環糊精為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用於澱粉而生成的七個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖，分子式(C6H10O5)7，在B組分中的含量為0.05-90％，其中最佳為0.05-30％。
5.根據權利要求1所述的外科術後防粘連的新材料，其特徵在於，所用的鈣離子為水溶性無機鈣鹽，如氯化鈣等，在B組分中的含量為0.01-90％，其中最佳為0.01-30％。
6.根據權利要求1所述的外科術後防粘連的新材料，其特徵在於，所用的溶劑主要是水、1-十二烷基-氮雜環庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亞碸、癸基甲基亞碸、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙醇、二甲基甲醯胺、己內醯胺、四氫呋喃、二氧六環、油酸、丙二醇等，可以是其中的一種單獨使用或兩種及兩種以上混合使用。
全文摘要
本發明是關於外科術後防止組織之間粘連的一種新材料，是由可生物降解的天然高分子聚多糖及環糊精材料與溶劑組成。即把聚多糖配成溶液，稱為A組分，將環糊精及鈣離子材料配成溶液，稱為B組分，即產品由A、B兩種組分組成。使用時將A組分通過塗抹(或注射)需防粘連的部位，然後將B組分噴灑其上，B組分中的環糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的「蛋廂－項鍊」狀結構，產生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜，成膜迅速，柔軟度好。從而把手術創面與周圍組織隔開，達到防粘連的目的。
文檔編號A61L31/14GK1981881SQ200510022280
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月14日 優先權日2005年12月14日
發明者李幫經, 袁明偉, 鄭玲, 袁明龍 申請人:四川琢新生物材料研究有限公司