具有抗胃潰瘍作用的哌嗪類衍生物的製作方法
2023-08-06 05:23:06
具有抗胃潰瘍作用的哌嗪類衍生物的製作方法
【專利摘要】具有抗胃潰瘍作用的哌嗪類衍生物，本發明公開了具有式Ⅰ結構的一類化合物及其藥學上可接受的鹽，其中：n，R1，R2如權利要求的定義。本發明還公開了上述化合物的製備方法，並同時公開了以該化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗胃潰瘍藥物方面的應用。（Ⅰ）
【專利說明】具有抗胃潰瘍作用的哌嗪類衍生物
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，更確切的說，是涉及一類具有抗胃潰瘍的化合物及其製備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗胃潰瘍藥物的用途。
【背景技術】
[0002]消化性潰瘍是臨床常見病和多發病，具有慢性病程、周期性發作、節律性上腹痛等特徵。目前認為其成因是由於胃、十二指腸局部黏膜保護因子和黏膜損害因子平衡受到破壞所致。其保護因子主要包括粘液-黏膜屏障、黏膜血流和上皮細胞更新、前列腺素及表皮生長因子等；其損害因子包括胃酸-胃蛋白酶的消化作用、胃幽門螺桿菌、胃泌素和胃竇部滯留、飲食不節和失眠、飲酒、情緒應激、藥物不良作用等。
[0003]消化性潰瘍主要指胃潰瘍和十二指腸潰瘍。胃潰瘍是一種常見的消化道疾病，發病率高達10%。胃潰瘍的發病機制雖不完全清楚，但多數專家認為主要與胃黏膜損傷因子的侵襲和黏膜自身防衛能力降低，以及幽門螺桿菌感染有關。胃潰瘍的臨床治療方面，主要有三種:抗酸療法、受體阻斷法、抑制酸泵法。
[0004]抗酸療法是早期對胃潰瘍的治療採用弱鹼性的藥物如碳酸氫鈉、三矽酸鎂、氫氧化鋁和次硝酸鉍等中和胃酸，使胃腔內PH值升高，反而減弱了胃酸的負反饋抑制胃酸分泌的作用，使壁細胞生成更多的胃酸，引起「反跳」。因此，此法基本上已被淘汰。 [0005]H2受體阻斷藥(H2RA)能選擇性與組胺H2-R結合，競爭性拮抗組胺H2-R作用，從而抑制胃酸分泌，是目前臨床應用最為廣泛的抑酸劑。如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。
[0006]質子泵抑制劑是目前最強的一類胃酸抑制劑，可強烈抑制胃酸分泌，幾乎完全抑制胃酸且作用持久，癒合作用強於H2RA。目前，鑑於質子泵抑制劑的抑制胃酸作用較H2受體阻斷劑強，因此會使自然的胃酸屏障減少，導致腸道致病菌的生長。
[0007]雖然治療消化性潰瘍的藥物很多，治療方案也呈多樣化，近期療效都較滿意，但停藥後仍難免復發，長期服藥又有諸多不良反應，需要新的該類藥物。
【發明內容】
[0008]本發明的一個目的在於，公開了一種新型結構的哌嗪類衍生物及其藥用鹽。
[0009]本發明的另一個目的在於，公開了哌嗪類衍生物及其藥用鹽的製備方法。
[0010]本發明的再一個目的在於，公開了以哌嗪類衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。
[0011]本發明還有一個目的在於，公開了哌嗪類衍生物及其藥用鹽，作為抗胃潰瘍藥物方面的應用。
[0012]現結合本發明目的，對本
【發明內容】
進行詳細闡述。
[0013]本發明具體涉及通式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽:
[0014]
【權利要求】
1.具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1中所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽: 其中:
n=l, 2 或 3 ; R1為氫，叔丁基； R2為N，N- 二甲基乙基，吡啶基，環丙基，環丙氨基羰基吡啶基，滷代甲烷取代的吡啶基，嘧啶基，苯基，被甲基、乙基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、硝基、甲氧基所取代的苯基。
3.如權利要求1中所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，選自如下化合物:
4.如權利要求1~3任一項所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其藥學上可接受的鹽為:式I化合物與無機酸、有機酸成鹽。
5.如權利要求4所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其藥學上可接受的鹽為:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸鹽、葡萄糖酸鹽。
6.如權利要求1~3任一項所述的具有式I結構的化合物的製備方法，其特徵在於:5，5-二甲基惡唑烷-2，4-二酮(II )與二滷代烷烴，於45~150°C反應製得關鍵中間體III ；中間體III與取代哌嗪45~150°C反應，即可得相應的式I化合物，
7.—種藥物組合物，它包含治療有效量的權利要求1~3任一項的式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
8.權利要求1~3任一項的式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於製備抗胃潰瘍藥物方面的應用。
【文檔編號】C07D413/12GK103923033SQ201310012887
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2013年1月14日 優先權日:2013年1月14日
【發明者】李興偉, 張遠, 黃淑雲, 黃銘輝 申請人:天津藥物研究院