結晶方法和生物利用度的製作方法
2023-08-06 08:26:21
專利名稱:結晶方法和生物利用度的製作方法
技術領域:
本公開內容涉及通過產生滲透性差的且略微溶於水的藥物化合物的新晶形來改善這種藥物的水溶解度和滲透性。新形式包括但不限於共晶體、鹽、水合物、溶劑合物、鹽的溶劑合物及其混合物。公開了製備方法和適合於藥物遞送系統的包括一種或多種這些新形式的藥物組合物。
背景技術:
許多生物藥劑分類系統(BCS)的III類或IV類藥物存在缺少胃腸(GI)道膜滲透性的不足,這導致差的口服生物利用度。已經實施許多不同的策略來改善滲透性且隨後改善這種藥物的口服生物利用度。例如,美國專利申請20060068010描述了一種用於通過粒化藥物與一種或多種胺基酸、至少一種晶粒間親水性聚合物以及額外的中間體釋放賦形劑的固體物理混合物來改善藥物滲透性且隨後增大它們的生物利用度的配製方法。另一篇申請WO 200602009A1公開了增大滲透性差的藥物(諸如雙膦酸鹽)的口服利用度;作為那些藥物中的一種的利塞膦酸鹽與諸如乙二胺四乙酸(EDTA)的螯合劑和其他賦形劑混合以製備口服劑型。又一篇申請WO 20070932^A1描述了一種用於通過產生藥物連同修飾胺基酸 (用苯基或環己基使氨基醯化或磺化)以及其他賦形劑的物理混合物來改善伊班膦酸鹽的生物利用度的方法。另一篇申請WO 2003007961A1報導了胃滯留系統以改善滲透性差的藥物(阿倫膦酸鹽)的生物利用度,阿倫膦酸鹽與維生素D—起通過口服形式配製並在維生素D立即釋放後1小時釋放。W02006080780公開了改善阿倫膦酸鹽(一種滲透性差的雙膦酸鹽)的滲透性和生物利用度的又一種方法通過以高達10 1的殼聚糖與藥物的重量比將阿倫膦酸鹽與生物相容的陽離子聚合物(即水溶性殼聚糖)混合,同時可將所得到的混合物配製成固體或液體口服劑型。美國專利申請2007/014319A1中討論了改善藥物材料的滲透性的另一種方法,其中通過雙膦酸(如,唑來膦酸)連同非活性成分(中鏈脂肪酸的酯或親脂性聚乙二醇酯)的粉末混合物來配製口服劑型。美國申請2007/0238707A1中討論了類似的方法,其中中等長度的脂肪酸或其衍生物(6-20個碳原子的脂肪酸鏈)與被腸溶包衣的膠囊中的滲透性差的藥物(如,唑來膦酸)物理混合。下面的化學結構描繪了唑來膦酸,也稱為(1-羥基-2-咪唑-1-基-膦醯基-乙
基)膦酸
權利要求
1.一種分子絡合物,其包含雙膦酸或其鹽和至少一種助形成物,其中所述分子絡合物中的所述雙膦酸或其鹽的生物利用度大於沒有所述助形成物的所述雙膦酸或其鹽的生物利用度。
2.如權利要求1所述的分子絡合物,其中所述雙膦酸選自由唑來膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸和伊班膦酸組成的組。
3.如權利要求1所述的分子絡合物,其中至少一種助形成物是胺基酸。
4.如權利要求1所述的分子絡合物,其中所述雙膦酸是唑來膦酸且至少一種助形成物是胺基酸。
5.如權利要求1-4中任一項所述的分子絡合物,其中至少一種助形成物是賴氨酸。
6.一種組合物,其包含如權利要求1-4中任一項所述的分子絡合物和額外量的至少一種助形成物。
7.如權利要求6所述的組合物,其中所述額外的助形成物以高達所述分子絡合物質量的IOOx的量存在。
8.—種藥物組合物,其包含如權利要求7所述的組合物和藥學上可接受的賦形劑。
9.一種藥物組合物,其包含如權利要求6所述的組合物和藥學上可接受的賦形劑。
10.一種如權利要求8所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物是口服劑型。
11.一種如權利要求9所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物是口服劑型。
12.—種如權利要求1-4所述的分子絡合物,其中所述分子絡合物是晶體。
13.一種用於增強雙膦酸或其鹽的生物利用度或滲透性的方法,其包括下述步驟對需要其的患者施用治療有效的根據權利要求1-4中任一項所述的分子絡合物的形式的雙膦酸。
14.一種用於增強雙膦酸或其鹽的生物利用度或滲透性的方法,其包括下述步驟對需要其的患者施用治療有效量的根據權利要求5所述的組合物的形式的雙膦酸。
15.一種用於增強雙膦酸或其鹽的生物利用度或滲透性的方法,其包括下述步驟對需要其的患者施用治療有效量的根據權利要求6所述的組合物的形式的雙膦酸。
16.一種用於治療和/或預防與骨質疏鬆症、高鈣血症、癌症誘導的骨轉移、佩吉特氏病相關的疾病狀態的方法或輔助或新輔助癌症療法,其包括下述步驟對需要其的患者施用治療有效量的根據權利要求5所述的組合物的形式的雙膦酸或其鹽。
17.一種用於治療和/或預防與骨質疏鬆症、高鈣血症、癌症誘導的骨轉移、佩吉特氏病相關的疾病狀態的方法或輔助或新輔助癌症療法,其包括下述步驟對需要其的患者施用治療有效量的根據權利要求6所述的組合物的形式的雙膦酸或其鹽。
18.—種唑來膦酸的晶形,其包含唑來膦酸、水和選自L-賴氨酸;DL-賴氨酸;煙醯胺; 腺嘌呤;和唑來膦酸鹽的化合物。
19.一種根據權利要求18所述的唑來膦酸的晶形,其中所述晶形是由在約8. 1,13. 3,21. 5,24. 6和25. 6士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸、唑來膦酸鈉和水絡合物;由在約11. 0、14. 6、15. 4、19.9和四.4士0.2度的2 θ處具有強峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸銨鹽和水絡合物;由在約12. 2、13. 0,14. 1,17. 1和19. 3士0. 2度的2 θ處具有強峰的X射線粉末衍射圖表徵的唑來膦酸二氨水絡合物;由在約9. 0,14. 4、18. 1,26. 0和29. 6士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸、L-賴氨酸和水絡合物;由在約9. 6、10. 7、14. 3,21. 4,23. 5士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸、L-賴氨酸和水絡合物;由在約8. 3、11. 8、12. 3、15. 8和20. 8士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸、DL-賴氨酸和水絡合物;由在約9. 1,14. 7、18. 0,21. 2和26. 0士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸、DL-賴氨酸和水絡合物;由在約9. 7、10. 8、14. 4、18. 9,21. 4士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸、DL-賴氨酸和水絡合物;由在約8. 8,9. 7、17. 6,23. 1和26. 5士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸、唑來膦酸根、DL-賴氨酸、乙醇和水絡合物;由在約13. 6、15. 9、19. 7、27. 9和四.5士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸、腺嘌呤和水絡合物;或由在約13. 1、15. 2、21. 0、23. 9和沈.5士0. 2度的2 θ處具有強峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸、煙醯胺和水絡合物。
20.一種唑來膦酸的晶形,其包含唑來膦酸和甘氨酸。
21.—種唑來膦酸的分子絡合物,其包含唑來膦酸和甘氨酸。
22.一種根據權利要求20所述的唑來膦酸的晶形,其中所述晶形是由在約10. 2、17. 8、 19. 9,22. 9和28. 1 士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表徵的結晶的唑來膦酸和甘氨酸絡合物。
23.一種唑來膦酸的分子絡合物,其包含唑來膦酸、水和選自L-賴氨酸;DL-賴氨酸; 煙醯胺;腺嘌呤;和唑來膦酸鹽的化合物或包含唑來膦酸和甘氨酸。
24.一種根據權利要求23所述的唑來膦酸的分子絡合物,其選自由下述組成的組 唑來膦酸、唑來膦酸鈉和水絡合物,唑來膦酸銨鹽和水絡合物,唑來膦酸二氨水絡合物,唑來膦酸、L-賴氨酸和水絡合物,唑來膦酸、DL-賴氨酸和水絡合物,唑來膦酸、唑來膦酸根、DL-賴氨酸、乙醇和水絡合物,唑來膦酸、腺嘌呤和水絡合物,唑來膦酸、煙醯胺和水絡合物,或唑來膦酸、甘氨酸絡合物。
25.一種分子絡合物,其包含唑來膦酸和賴氨酸。
26.一種晶形,其包含唑來膦酸和賴氨酸。
27.一種藥物組合物,其包含如權利要求18-26中任一項所述的絡合物和藥學上可接受的賦形劑。
28.一種根據權利要求27所述的藥物組合物,其中所述組合物是口服的固體劑型。
29. 一種用於治療和/或預防與骨質疏鬆症、高鈣血症、癌症誘導的骨轉移、佩吉特氏病相關的疾病狀態的方法或輔助或新輔助癌症療法,其包括下述步驟對需要其的患者施用治療有效量的根據權利要求27所述的藥物組合物。
30. 一種用於治療和/或預防與骨質疏鬆症、腫瘤誘導的高鈣血症(THI)、癌症誘導的骨轉移或佩吉特氏病相關的疾病狀態的方法,其包括下述步驟對需要其的患者施用治療有效量的如權利要求18-26中任一項所述的絡合物。
全文摘要
適合用於人的藥物遞送系統中的藥物組合物的新形式(1-羥基-2-咪唑-1-基-1-膦醯基-乙基)膦酸的製備、體外和體內表徵。
文檔編號A61K9/22GK102573809SQ201080043099
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月30日 優先權日2009年7月31日
發明者單寧, 戴維·威納, 米蘭達·切尼, 雷蒙德·K·霍克, 馬澤恩·漢納 申請人:塔爾製藥有限公司