用於治療血栓的包括至少一種直接凝血酶抑制劑的組合物的製作方法

2023-08-06 18:47:16 2

專利名稱：：用於治療血栓的包括至少一種直接凝血酶抑制劑的組合物的製作方法用於治療血栓的包括至少一種直接凝血酶抑制劑的組合物本發明涉及包含一或多種(優選一種)選擇的直接凝血酶抑制劑(DTI)丄及至少一種其他活性化合物L的新穎藥物組合物，其製備方法及其作為治療血栓的藥物的用途。
發明內容在第一方面中，本發明涉及藥物組合物，包含至少一種選自下列各物化合物的直接凝血酶抑制劑丄(LI)具有以下結構的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞胺基-曱基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-lH-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶基-2-基-氨基]-丙酸乙酯(達比力口群(dabigatran)):(Ll)具有以下結構的1-曱基-2-(4-曱脒基苯基氨基曱基)-苯並咪唑-5-基-羧酸-(N-2-。比啶基-N-2-羥基羰基乙基)-醯胺(Ll)具有以下結構的l-曱基-2-[4-(N-羥基曱脒基)-苯基氨基曱基]-苯並咪唑-5-基-羧酸-(>1-2-吡啶基->4-2-乙氧基羰基乙基)-醯胺:(L4)美拉加群(伊諾加群)、(1.5)希美力口群(ximelagatran)、(』)水蛭素(chirudin)、(L2)哈艾勞格(hirolog)、(1.8)阿加曲班，任選地呈其互變異構體、消旋體、對映異構體、非對映異構體、可藥用酸加成鹽、溶劑化物或水合物、前藥形式，且進一步包含一或多種選自如下化合物的其他活性化合物&血小板抑制齊'j^、低分子量肝素(LMWH)及類肝素(heparinoids)以及普通肝素(unfractionatedheparin)^、Xa因子抑制劑&、組合的凝血酶/Xa因子抑制劑^、血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白1Ib/IIa拮抗劑)l及維生素K拮抗劑2f，任選一或多種可藥用賦形劑或載體。所有活性組份均應以有效劑量存在。活性化合物1.1至1.3公開在現有技術(例如)WO98/37075及WO04/014894中。上文提及的藥物的前藥為那些含有一或多種能夠活體內裂解的基團(尤其可活體內轉化為羧基的基團或/及能夠自亞胺基或胺基活體內裂解的基團)的衍生物。含有兩種能夠活體內裂解的基團的化合物稱為雙前藥。可活體內轉化為羧基的基團及能夠自亞胺基或胺基活體內裂解的基團公開在血栓藥物有關的其他WO公開中。在根據本發明的藥物組合物中，只要以下各形式存在，則可視個別化合物而定含有呈選自以下各形式的直接凝血酶抑制劑丄互變異構體、光學異構體、對映異構體、消旋體、非對映異構體、可藥用酸加成鹽、溶劑化物或水合物。優選為包含一或多種、優選一種呈基本上純對映異構體形式的化合物L的藥物組合物。直接凝血酯抑制劑1_的可藥用酸加成鹽包含選自如下的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對曱苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽及曱磺酸鹽。一些化合物]_可加成一當量以上的酸，例如兩當量的酸。尤其優選為鹽酸鹽、曱^:酸鹽、馬來酸鹽、苯曱酸鹽及乙酸鹽。L的最優選鹽為曱磺酸加成鹽。包含至少一種直接凝血酶抑制劑L及至少一種活性化合物2_的根據本發明的藥物組合物不局限於活性物質的二元組合。包含直接凝血酶抑制劑l連同其他活性化合物2_的下文所例示性公開的組合可包含第三種活性化合物或第三種活性化合物及第四種活性化合物，優選第三種活性化合物，也選自血小板抑制劑&、低分子量肝素及類肝素鹽、Xa因子抑制劑&、組合的凝血酶/Xa因子抑制劑^4、血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白1Ib/IIa拮抗齊寸)l及維生素K拮抗劑21，下文特定提及的所有組份1至l均描述於現有技術中。在本發明的第一優選實施方案中，該醫藥組合為二元的，其包含直接凝血酶抑制劑L及選自&、^、&、24、1及^1類中之一的活性化合物。優選二元組合含有化合物丄丄及氯吡格雷(clopidogrel)或乙醯水楊酸(ASA)。在本發明的第二優選實施方案中，該醫藥組合為三元的，其包含直接凝血酶抑制劑L及兩種選自&、&、&、24、k及21類的活性化合物，而其他兩種化合物可屬於選自&、^、&、^、2^及^1的一類及相同類或兩個不同類。兩種其他化合物優選選自1類。優選三元組合含有化合物U、氯吡;格雷及乙醯水楊酸。在本發明的第三實施例中，該藥物組合物為四元的，其包含兩種直接凝血酶抑制劑L及兩種選自&、2^、&、^、2^及2I的一類或兩個不同類、優選選自&、1及&的一類或兩個不同類的活性化合物。本發明範圍內對直接凝血酶抑制劑L的任何參考應理解為選自上文提及的化合物1.1至1.8的任何特定直接凝血酶抑制劑的參考。類似地，本發明範圍內對選自&、2h、&、2i、^及21類的活性化合物的任何參考應理在根據本發明的醫藥組合中，活性物質可組合於單一製劑中，例如一起在一種製劑中作為包含這些活性成份的固定劑量組合；或可包含於兩個或兩個以上單獨製劑中，例如作為適於同時、單獨或相繼給藥的部分組成的試劑盒。根據本發明，優選為在單一製劑中含有活性物質L及2_的藥物組合物。在本發明的所有實施方案中，優選為直接凝血酶抑制劑u,尤其是其與曱磺酸形成的酸加成鹽形式。本發明的所有藥物組合物可有利地用於以下適應症中用以預防及治療血栓及血栓性疾病的結果，例如深部靜脈血栓形成(DVT)肺栓塞，及由於事件(矯形外科後、內科患者、癌症患者、外科患者)處於危險中的患者的其他靜脈血栓事件，心房顫動的中風預防(SPAF)、由於事件(心臟衰竭或左心室功能障礙、患有心肌梗塞的高危險患者、患有瓣膜疾病或瓣膜移植的患者)處於高危險中的其他人群的中風預防、患有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群的患者的血栓及血栓性事件，所述的患者包括接受血栓溶解的患者或那些接受血管支架或經皮冠狀動脈介入(PCI)或二者的患者，已接受血栓溶解的患者或那些接受經皮冠狀動脈介入或冠狀動脈旁路手術後的患者的心肌梗塞(MI)後病症，或其他急性動脈冠狀症候群；用於預防或治療血栓，尤其用於治療接受血管支架或經皮冠狀動脈介入(PCI)的患者。優選的應用領域為慢性及急性血栓栓塞性疾病或事件。尤佳的應用領域為DVT及SPAF。因此，本發明的第二方面為一種治療上文提及的任何適應症的方法，其包含向需要治療的患者給藥根據本發明的藥物組合物，該藥物組合物包含與一或多種其他活性化合物L組合的至少一種選擇的直接凝血酶抑制劑丄，任選一或多種可藥用賦形劑，一或多種其他活性化合物2_選自血小板抑制劑&、低分子量肝素及類肝素以及普通肝素^、Xa因子抑制劑&、組合的凝血酶/Xa因子抑制劑^、血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白1Ib/IIa拮抗劑)k及維生素K拮抗劑^f。表述"患者"包含哺乳動物體，優選人體。治療方法涵蓋同時及相繼給藥活性組份。因此，本發明的第三方面為利用任選一或多種可藥用賦形劑的與一或多種其他活性化合物2J且合的任何選擇的直接凝血酶抑制劑1_製造供治療需要其的患者的上文所提及任何適應症的藥物組合物中的用途，一或多種其他活性化合物2_選自如下的化合物血小板抑制劑&、低分子量肝素及類肝素以及普通肝素2^、Xa因子抑制劑&、組合的凝血酶/Xa因子抑制劑^、血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白1Ib/IIa拮抗劑)2^及維生素K拮抗劑g。此方面涵蓋上文或下文提及的根據本發明的所有的藥物組合物的製備。於本發明的第二及第三方面。包含直接凝血酶抑制劑L及血小板抑制劑^的藥物組合物本發明的一個實施方案為包含直接凝血酶抑制劑1_及血小板抑制劑的藥物組合物。優選為僅含有一種活性物質]_及一種活性物質&，任選一或多種可藥用賦形劑或載體的二元組合物。在根據本發明的醫藥組合中，優選血小板抑制劑2a選自由乙醯水楊酸2a.1、氯吡格雷2a.2及漆氯匹定2a.3,其任選呈其對映異構體、非對映異構體形式及任選呈可藥用酸加成鹽及水合物形式。根據本發明，更優選的血小板抑制劑2a選自由乙醯水楊酸2a.1、氯吡格雷2a.2及嚷氯匹定2a.3,其任選呈其對映異構體、非對映異構體形式及任選呈其可藥用酸加成鹽及水合物形式。根據本發明的血小板抑制劑^的可藥用酸加成鹽的實例為選自以下各種鹽中的可藥用鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、l-羥基-2-萘曱酸鹽、4-苯基肉桂酸鹽、5-(2，4-二氟苯基)水楊酸鹽或馬來酸鹽。若需要，則亦可使用上述酸的混合物來製備l的鹽。根據本發明，優選血小板抑制劑^_的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、曱磺酸鹽、4-苯基肉桂酸鹽、5-(2，4-二氟苯基)水楊酸鹽、馬來酸鹽及羥萘曱酸鹽。在根據本發明的藥物組合物中，化合物^可以其消旋體、對映異構體或其混合物的形式存在。可使用本
技術領域：
中已知的方法(例如通過手性相層析法等)進行對映異構體自消旋體的分離。除治療有效量的L及l之外，藥物組合物可另外含有可藥用載體。本發明涵蓋有或無可藥用載體的兩種藥物組合物。尤其優選的本發明的藥物組合物包含呈游離鹼或可藥用酸加成鹽形式的直接凝血酶抑制劑L與血小板抑制劑1的以下特定組合1.1與2a.1、1.1與2a.2、1.1連同2a.1及2a.2,尤其優選的者為包含以下組合的藥物組合物1.1的曱磺酸鹽與2a.1、1.1的曱磺酸鹽與2a.2、1.1的曱；黃酸鹽與2a.1及2a.2。可變的。活性物質L與1可以鹽、溶劑化物或水合物形式存在。視選擇的化合物L及2§_而定，在本發明的範圍內可使用的重量比根據各種鹽形式的不同分子量而改變。根據本發明的藥物組合物通常可含有重量比為10:1至1:15、優選8:1至12:1、例如1:1至1:10或2:3的]_與2l。若非另外特定說明，則上文及下文特定的重量及重量比以活性物質的游離鹼計。舉例而言，根據本發明的藥物組合物每單一劑量通常含有介於約50mg與200mg之間，例如50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg量的Li。通常，含有l.i的藥物組合物每日給藥一次或兩次,優選每曰給藥兩次。優選口服給藥U。1.3優選經皮下給藥。由於1.1及1.3為相同活性成分(意即L2)的不同前藥，因此根據不同給藥途徑調整1的劑量，以獲得基本上與通過應用丄丄的以上提及的量所獲得的活性成份的血漿水平相同的血漿水平的方式進行。在根據本發明的藥物組合物中，2a.l(ASA)可以介於50mg與500mg之間的量存在2a.1的優選劑量為(例如)50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg及500mg。在才艮據本發明的藥物組合物中，M(氯吡格雷)可以介於75mg與600mg之間的量存在2a.2的優選劑量為(例如)75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg及600mg。對於二元及三元組合而言，以上提及的化合物L相對於1的劑量可以任何可能方式組合。舉例而言，藥物的通常推薦劑量可為公開在RoteListe2005,EditioCantorVerlagAulendorf,Germany或Physician'sDeskReference,第58版,2004中的劑量，例如美拉加群的例示性劑量3mg/0.3ml，經皮下，每曰兩次；或希美加群的例示性劑量24mg，口服，每日兩次。製劑及劑量ASA關於ASA，可使用市售的任何口服製劑。參考RoteListe2004,EditioCantorVerlagAulendorf，Germany或Physician'sDeskReference,第58版，2004。藥物的此組4分可以10至1000mg、優選25至600mg(例如100至300mg)、最優選50至500mg的日劑量經口給藥，例如75mg,每日兩次。製劑及劑量氯吡格雷氯吡格雷的適當口服製劑公開在RoteListe2004,EditioCantorVerlagAulendorf,Germany或Physician'sDeskReference,第58版,2004中,且其可含有25mg至1000mg、優選75mg至600mg、且最優選75mg至400mg氯吡格雷。舉例而言，所用製劑可含有25mg、50mg、75mg、150mg、250mg或500mg氯吡格雷。口服給藥可以每日兩次、三次或四次給藥單一或分開劑量。優選為單一日劑量。氯吡格雷是以商標名稱Plavix⑧及Iscove^市售。製劑及劑量噻氯匹定噻氯匹定的適當口服製劑公開在RoteListe2004,EditioCantorVerlagAulendorf,Germany或Physician'sDeskReference,第58版，2004中，且其可含有25mg至600mg、優選100mg至400mg、且最優選200mg至300mg噻氯匹定。舉例而言，該製劑可含有25mg、50mg、75mg、150mg、250mg或500mg逸氯匹定。口服給藥可以每日兩次、三次或四次給藥單一或分開劑量。優選為單一日劑量。任何熟悉本領域的普通技術人員清楚上文指定的每單一劑量的建議劑量並非限制於實際陳述的數值。熟悉本領域的普通技術人員顯而易見亦包括約士2.5mg、尤其在小數範圍中的波動。在這些劑量範圍中，活性物質1舉例而言，不限制本發明的範圍，使用優選直接凝血酶抑制劑1.1且2§_表示ASA及/或氯吡格雷的組合的情況下，每一單一劑量的根據本發明的藥物組合物可含有(例如)以下量的以下物質150mg的L及75mg的氯吡格雷及/或200mg的ASA。1.1的劑量可為50至400毫克/曰。^L的劑量可為50至500毫克/日，優選75至325毫克/曰。H的劑量可為75至600毫克/日。包含直接凝血酶抑制劑L及低分子量肝素^_的藥物組合物本發明的一個實施方案為包含直接凝血酶抑制劑L及分別地低分子量肝素(LMWH)、類肝素、普通肝素l的藥物組合物。優選為僅含有一種活性化合物L及一種活性化合物任選一或多種可藥用賦形劑或載體的二元組合物。在根據本發明的醫藥組合中，優選肝素l選自依諾肝素、瑞維肝素、達肝素(dalteparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、那屈肝素及達那肝素。相對於活性化合物l的劑量範圍，合適劑量為依諾肝素40mg每日一次，30mg每日兩次，1.5mg/kg每日一次或1.0mg/kg每日兩次瑞維肝素1759U/曰達肝素2500-5000IU/日亭扎肝素50-75IU/kg或3500IU/日那屈肝素3075IU/日達那肝素750IU/日。化合物1通常經胃腸外給藥，優選經皮下給藥。另外，化合物2b的適當劑量及製劑描述於RoteListe2004,EditioCantorVerlagAulendorf,Germany或Physician'sDeskReference,第58版，2004中。L的劑量範圍已在上文給出。化合物l優選為依諾肝素。在本發明的範圍內，對類固醇^_的任何參考包括對可由肝素形成的鹽或衍生物的參考。可能的鹽或衍生物的實例包括鈉鹽、硫代苯曱酸鹽(sulphobenzoate)、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。在一些例子中，式2k的化合物亦可以其水合物形式存在。在本發明範圍內，對肝素1的任何參考亦包括對呈其非對映異構體、非對映異構體的混合物形式或呈消旋體形式的化合物2k的參考。變的。活性物質1_與l可以其溶劑化物或水合物形式存在。視選擇的化合物1_及l而定，在本發明的範圍內可使用的重量比根據各種化合物的不同分子量及其不同效能而改變。包含直接凝血酶抑制劑L及Xa因子抑制劑l的藥物組合物本發明的實施方案之一為包含直接凝血酶抑制劑丄及Xa因子抑制劑&的藥物組合物。優選為僅含有一種活性物質1_及一種活性物質任選一或多種可藥用賦形劑或載體的二元組合物。在根據本發明的醫藥組合中，優選Xa因子抑制劑l選自如下的化合物(1)戊聚糖(fondaparinux)(2)長效戊糖(idraparinux)(3)拉扎班(Razaxaban)(DPC-卯6;CurrHematolRep.2004年9月；3(5):357-62)(4)艾匹班(Apixaban)(BMS-562247)(5)N-(4-溴-2-([(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基卜6-羥基苯基)-l-異丙基哌啶-4-曱醯胺(JP2005179272)(6)formulaseeoriginaldocumentpage15(WO2005/47296)(10)5-氯-N-[((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-l,3-嚅唑烷-5-基)曱基]-2-p塞吩曱醯胺(BAY-59-7939，WO04/60887)(11)l-(吲哚-6-羰基-D-苯基甘氨醯基)-4-(l-曱基-哌啶-4-基)哌嗪(LY-517717,WO02/100847)(12)2-(5-曱脒基(carbamimidoyl)-2-羥基-苯基)-N-[3-曱基-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯基]-乙醯胺(WO03/037220)(13)2-(2-曱脒基-苯基)-N-[3-曱基-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯基]-異丁醯胺(WO02/062748)(14)2-(5-曱脒基-2-羥基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-l-基-羰基)-3-三氟甲基-苯基]-丙醯胺(WO02/062748)(15)2-(3-曱脒基-苯基)-!^-[3-溴-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基]-3-(吡啶-4-基)-丙醯胺(WO02/062748)(16)N-(5-曱脒基-2-羥基-苯甲基)-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(WO02/062778)(17)2-(3-曱脒基-笨基)-2-[3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺基]-乙酸乙酯(WO02/062778)(18)(1)N-(5-甲脒基-2-羥基-苯曱基)-3-三氟曱基-4-(3-氨基曱基-l，4,5,6-四氫-環戊二烯並吡唑-l-基)-苯曱醯胺(WO02/072558)(19)(6)^[1-(5-曱脒基-2-羥基-苯基)-乙基]-3-三氟曱基-4-(4,5,6,7-四氫-苯並咪唑-l-基)-苯曱醯胺(WO02/072558)(20)N-(5-甲脒基-2-羥基-苯曱基)-3-三氟曱基-4-(3-甲基-1,4,5,6-四氫-環戊二烯並吡唑-l-基)-苯甲醯胺(WO02/072558)(21)2-(5-甲脒基-2-羥基-苯基)-N-[3-三氟曱基-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯基]-3-苯基-丙醯胺(WO04/013115)(22)4-羥基-3-{[6-氯-7-("比咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基曱基}-苯曱脒(WO2004/080970)(23)4-羥基-3-{[7-曱基-6-(處咯烷-1-基-羰基)-異喹啉-1-基]氨基曱基}-苯曱脒(WO2004/080970)(24)4-羥基-3-{[2-苯基-1-[7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙基卜苯曱脒(WO2004/080970)(25)4-羥基-3-{[6-曱基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基曱基}-苯曱脒(WO2004/080970)(26)4-羥基-3-{[7-(他咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基曱基}-苯曱脒(WO2004/080970)(27)3-(3-曱脒基(amidino)-苯基)-3-([6-氯-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉—4-基]胺基》-丙酸乙酯(WO2004/080970)(28)3-(3-曱脒基-苯基)-3-{[6-氯-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]胺基^丙酸(WO2004/080970)(29)N-苯曱醯基-4-羥基-3-([7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基曱基)-苯曱脈(WO2004/080970)(30)N-羥基-4-羥基-3-([6-曱基-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基曱基》-苯曱脒(WO2004/080970)(31)N-乙醯氧基曱氧基羰基-4-羥基-3-{[6-曱基-7-(他咯烷-1-基-羰基)-會唑啉-4-基]氨基曱基}-苯曱脒(WO2004/080970)其立體異構體，例如對映異構體及非對映異構體；立體異構體的混合物，例如消旋體；前藥；可藥用鹽；溶劑化物，例如水合物；及其物理變體，例如多晶型。上文提及的藥物的前藥為含有一或多種能夠活體內裂解的基團，尤其為可活體內轉化為羧基的基團或/及一能夠自亞胺基或胺基活體內裂解的基團的這些衍生物。含有兩種能夠活體內裂解的基團的化合物稱為雙前藥。可活體內轉化為羧基的基團及能夠自亞胺基或胺基活體內裂解的基團公開在(例如)WO98/37075(該案以引用的方式併入本文中)及上文引用的與特定抗血栓藥物相關的其他WO公開中。戊聚糖的劑量為約2.5毫克/公斤/日。戊聚糖與長效戊糖優選經皮下給藥。L的劑量範圍已在上文給出。在本發明的藥物組合物內活性化合物的可藥用鹽形式多半通過常規的方法製備。當組份化合物含有羧酸基團時，其合適的鹽可通過使該化合物與合適鹼反應以提供相應的鹼加成鹽而形成。這些鹼的實例為包括氬氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰的石鹹金屬氫氧化物；例如氫氧化鋇及氫氧化鈣的鹼土金屬氫氧化物；例如乙醇鉀及丙醇鈉的鹼金屬烷醇鹽；及例如哌咬、二乙醇胺及N-甲基谷醯胺的各種有機鹼。亦包括本發明的組份化合物的鋁jnr。就特定組卩分化合物而言，酸加成鹽可通過以可藥用有^L酸及無才幾酸處理這些化合物而形成，這些有機酸及無機酸為例如，氫卣化物，例如鹽酸、氬溴酸、碘酸；其他無機酸及其相應的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；及烷基磺酸鹽及單芳基磺酸鹽，例如乙磺酸鹽、曱苯磺酸鹽及苯磺酸鹽；及其他有機酸及其相應的鹽，例如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯曱酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，本發明的組份化合物的可藥用酸加成鹽包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽(besylate))、硫酸鹽、亞硫酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯曱酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖鹽(來自粘液酸)、半乳糖醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、曱磺酸鹽、曱基苯磺酸鹽、磷一氫鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二曱酸鹽。根據本發明的化合物^_的可藥用酸加成鹽的尤其優選的實例為選自與以下酸形成的可藥用鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、l-鞋基-2-萘羧酸或馬來酸。若需要，則亦可使用上述酸的混合物來製備l的鹽。在根據本發明的藥物組合物中，化合物&可以其消旋體、對映異構體或其混合物的形式存在。可使用此項技術中已知的方法(例如通過手性相層析法等)進行對映異構體自消旋體的分離。變的。活性物質L與l可以其溶劑合物或水合物形式存在。視選擇的化合物L及l而定，在本發明的範圍內可使用的重量比根據各種鹽形式的不同分子量而改變。包含直接凝血酶抑制劑L及組合的凝血酶/Xa因子抑制劑迎的藥物組合物本發明的實施方案之一為包含直接凝血酶抑制劑L及組合的凝血酶/Xa因子抑制劑1的藥物組合物。優選為僅含有一種活性化合物L及一種活性化合物任選一或多種可藥用賦形劑或載體的二元組合物。可用於本發明的範圍內的組合的凝血酶/Xa因子抑制劑在本領域中是公知的。在本發明的範圍內術語組合的凝血酶/Xa因子抑制劑l表示選自以下化合物的化合物(32)1-曱基-2-[N-(4-曱脒基苯基)-氨基曱基]-5-[N-(羥基羰基曱基)-喹啉-8-磺醯基氨基]-苯並咪唑(1^-6121308)(33)(R)-2-(4-甲脒基苯基氨基曱基)-l-曱基-5-[l-(羧基曱基氨基)-l-(p比咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑(wo00/01704)(34)2-(4-曱脒基苯基氨基曱基)-1-曱基-5-[1-(羧基曱基氨基曱基)-1-(口比咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑(WO01/47896)(35)(R)-2-[4-(N-苯基羰基曱脒基)-苯基氨基曱基]-l-曱基-5-[l-(正丙氧基羰基曱基氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑(WO01/47896)(36)3-([6-(N-乙醯基-N-環戊胺基)-7-曱基-異喹啉-l-基]氨基甲基^4-羥基曙苯曱脒(WO2004/080970)(以下化合物/>開在WO2004/056784中)(37)N-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基]-3-曱基-4-(2，5-二氫-吡咯-l-基-羰基)-苯曱醯胺(38)>^[1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-乙基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-(39)N-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基]-3-氯-4-(2-氨基甲基-p比咯烷-l-基-羰基)-苯曱醯胺(40)3-氯^-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基-曱基)-4-(3-氧代-哌。秦-1-基-羰基)-苯曱醯胺(41)!^-[1-(5-溴-1!1-苯並咪唑-2-基)-乙基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(42)N-[(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-苯基-曱基]-3-曱基-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯曱醯胺(43)1[(5-氯-1^苯並咪唑-2-基)-3-曱基-丁基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(44)(S)-N-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)]乙基-3-曱基-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯曱醯胺(45)N-L(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基]-3-氯-4-((2R/S)-2-氨基曱基-他咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(46)N-[(lS)-l-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基]-3-氯-4-((2S)-2-(N-叔丁氧基羰基-氨基曱基)-吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(47)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-丁基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基曱基-吡咯烷-1-基-羰基]-苯曱醯胺(48)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基甲基-他咯烷-1-基-羰基]-苯曱醯胺(49)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱基亞磺醯基-丙基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基甲基-口比咯烷-1-基-羰基]-苯曱醯胺(50)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱基磺醯基-丙基]-3-氯-4-[(28)-2-氨基曱基-他咯烷-1-基-羰基]-苯曱醯胺(51)^[(18)-5-(苯曱氧基羰基氨基)-1-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-戊基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(52)^[(18)-1-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-3-苯基-丙基]-3-氯-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(53)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基]-3-曱基-4-(吡咯烷小基-羰基)-苯曱醯胺(54)N-[(lS)-3-苯曱氧基羰基-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-丙基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(55)1[(18)-1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基-羰基)-丙基]-3-甲基-4—(吡咯烷_1_基_羰基)—笨甲醯胺(56)N-[(lR)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基]-3-曱基-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯曱醯胺(57)]^-[1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(58)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-3-曱氧基-丙基]-3-曱基-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯曱醯胺(59)N-[(lR)-2-(C-叔丁氧基羰基-曱氧基)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基]—3_曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(60)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-甲基亞磺醯基-丙基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(61)N-[(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-苯基-曱基]-3-曱基-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯曱醯胺(62)N-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-苯基-曱基]-4-(2,5-二氫-。比咯-l-基-羰基)-3-曱基-苯曱醯胺(63)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-笨並咪唑-2-基)-3-曱基磺醯基氨基-丙基]-3-曱基_4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲醯胺(64)N-((lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[3-(2-氯-乙基)-脲基]-丙基}-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(65)>^[(18)-1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-丁基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(66)3-溴-N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基]-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯曱醯胺(67)3-氯-N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(曱硫基)-丙基]-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯甲醯胺(68)3-溴-N-[(lS)-l-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-3-(曱基磺醯基)-丙基]_4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲醯胺(69)3-溴-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-3-曱基亞磺醯基-丙基]_4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯曱醯胺(70)3-氯-N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R)-2-(曱基磺醯基氨基-曱基)-他咯烷-1-基-羰基]-苯甲醯胺(71)(1R)-3-溴-N-[H5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基]-4-(2,5-二氫-吡咯-1-基-羰基)-苯曱醯胺(72)(lR)-3-曱基-N-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-曱氣基-乙基]-4-(2，5-二氫-。比咯-1-基-羰基)-苯甲醯胺(73)(110-3-氯-^[1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基]-4-(2,5-二氫-吡咯-1-基-羰基)-苯曱醯胺(74)N-((lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[(3R,S)陽3-二曱基氨基-p比咯烷-1-基]-羰基-丙基}-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(75)>^-{(18)-1-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-3-[(211)-2-羥基曱基-他咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲醯胺(76)1^-{(18)-1-(5-氯-111苯並咪唑-2-基)-3-[(28)-2-羥基曱基4匕咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(77)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(2-曱基-2,6-二氮雜-螺[3,4]辛-6-基-羰基)-丙基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(78)N-((lS)-3-[(lR)-2-(胺基羰基)-吡咯烷-l-基-羰基]-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-丙基}-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-笨曱醯胺(79)N-((lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[(2R)-2-叔丁氧基羰基-氨基曱基-他咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(80)N-((lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[(3R，S)-2-羥基曱基-吡咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(81)^[(18)-1-(5-氯-11^-苯並咪唑-2-基)-3-[(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基-羰基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲醯胺(82)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[(4-甲基-3-氧代-哌嗪-l-基-羰基)-丙基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(83)N-[(lR)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯曱醯胺(84)3-氯-N-[(lR)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(2,5-二氫-p比咯-1-基-羰基)-苯曱醯胺(85)3-溴-N-[(lR)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(86)3-溴-N-[(lR)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(2，5陽二氫-吡咯-1-基-羰基)-苯曱醯胺(87)3-曱基-N-[(lR)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基]-4-(2,5-二氬-吡咯-1-基-羰基)-苯曱醯胺(88)N-((lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[(2S)-2-氨基甲基-p比咯烷-l-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲醯胺(89)>^-{(18)-1-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-3-[(211)-2-氨基曱基-口比咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(90)3-氯-N-[(lR,S)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基]-4-(2R)-2-曱氧基曱基-他咯烷-1-基-羰基]-苯曱醯胺(91)3-氯-N-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基]-4-(3，4,5，6-四氳-2H-[2，3]-聯吡啶-1-基-羰基)-苯曱醯胺(92)N-[(lR)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基]-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺(93)N-[(1S)-1,3-雙-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-丙基]-3-曱基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(94)3-氯-N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R/S)-2-二曱基氨基曱基-。比咯烷-1-基-羰基]-苯曱醯胺(95)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱磺醯胺基-丙基]-4-(2，5-二氫-口比咯-1-基-羰基)-3-甲基-苯曱醯胺(96)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-丁基]-4-(2,5-二氫-p比咯-l-基-羰基)_3-曱基-苯曱醯胺(97)3-氯-^[(18)-1曙(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-丁基]陽4陽(2，5-二氬-他咯-1-基-羰基)-苯曱醯胺(98)3-溴^-[(18)-1-(5-氯-11"1-苯並咪唑-2-基)-丁基]-4-(2,5-二氫陽他咯陽1-基-羰基)-苯曱醯胺(99)4-(N-乙醯基-N-環戊基-氨基)-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-2-曱硫基-乙基]-3-曱基-苯曱醯胺(100)3-氯->^-[(18)-1-(5-氯-11^苯並咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-苯曱醯胺(101)3-溴-N-[(lR)-l-(5-溴-lH-苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基]-4-(2,5-二氫-口比咯-1-基-羰基)-苯曱醯胺(102)3-溴-^[(111)-1-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-2-乙氧基-乙基]-4-(2，5-二氫-耽咯-1-基-羰基)-苯曱醯胺(103)N-[(lR)-2-烯丙氧基-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基]-4-(2,5-二氬-吡咯-1-基-羰基)-3-曱基-苯曱醯胺(104)3-溴-N-[(lR)-l-(5-氯-1H-笨並咪唑-2-基)-2-丙-2-炔氧基-乙基]-4-(2,5-二氫-口比咯-l-基-羰基)-苯曱醯胺(105)N-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(lH-四唑-5-基)-丙基]-3-曱基—4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯曱醯胺(106)N-[(lR)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基]-4-(2,5-二氫4匕咯-1-基-羰基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺(107)3-氯-N-[(lR)-l-(5-溴-lH-笨並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基]-4-(2,5-二氫-口比咯-1-基-羰基)-苯曱醯胺(108)3-溴-1^-[(111)-1-(5-溴-1&苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基]-4-(吡咯烷-l-基-羰基)-苯曱醯胺(109)3-曱基-N-[(lR)-l-(5-溴-lH-苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基]-4-(吡咯烷-1-基_羰基)_苯曱醯胺(以下化合物公開在WO2004-058743中)(110)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(2-氨基曱基-吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(111)6-氯-4-[l-(S)-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(2，5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(112)6-氯-4-[1-(8)-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(113)4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基氨基]-6-曱基-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹啉(114)4-[1-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-曱基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹啉(115)4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-(3-氧代-哌嗪-l-基-羰基)-喹啉(116)4-[(lR/S)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-氯-7-((2R)-2-氨基曱基-他咯烷-1-基-羰基)-喹啉(117)4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基氨基]-6-曱基-7-(3-氧代-哌。秦-1-基-羰基)-喹啉(118)4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-l基)-3-曱磺醯基-丙基氨基]-6-曱基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹啉(119)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基曱基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(120)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-7-[(2,5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(121)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基曱基-口比咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(122)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-羥基羰基丙胺基]-7-(p比咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(l")6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-苯曱氧基羰基丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(124)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基氨基]-7-[(2R)-3-叔丁基羰基-氨基曱基-p比咯烷-l-基-羰基]-喹唑啉(125)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(126)6-氯-4-[(18)-1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-3-曱氧基-丙基氨基]-7-(2，5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(127)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱磺醯基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(128)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-3-甲硫基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基曱基-他咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(129)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱基亞磺醯基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(130)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-苯曱氧基羰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(131)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-7-(哌溱-3-酮-1-基-羰基)-會唑啉(132)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-笨並咪唑-2-基)-3-羥基羰基丙基-氨基]-7-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-l-基-羰基]-喹唑啉(133)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱磺醯基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-叔丁基羰基-氨基曱基-p比咯烷-l-基-羰基]-會唑啉(134)6-氯-4-[(lSH-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-甲磺醯基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基曱基-p比咯烷-l-基-羰基]-喹唑啉(135)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(噻唑烷-3-基-羰基)-喹唑啉(136)6-氯-4-[(1S)陽1-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-3-乙氧基羰基丙胺基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(137)4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-曱基-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(138)4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-曱基-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(139)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱基亞磺醯基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基曱基-。比咯烷-l-基-羰基]-喹唑啉(140)4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基氨基]-6-曱基-7-(2,5-二氫吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(141)6-溴-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(2,5-二氫吡咯-1-基_羰基)_喹唑啉(142)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-乙氧基羰基丙基-氨基]-7-(2,5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(143)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基氨基]-7-(2,5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(144)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-丁基氨基]-7-(2，5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(145)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-3-曱硫基-丙基氨基]-7-(2,5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(146)6-氯-4-[(lS)-1-(5-氯-1^苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基氨基]-7-(2,5-二氬吡咯-l-基-羰基)-p奎唑啉(147)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-二乙胺基羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-會唑啉(148)6-氯-4-[1-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-3-|^-曱基^-哌啶-4-基-氨基]-羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(149)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[4-甲基-哌。秦-l-基]-羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(150)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(C-哌啶-4-基-曱基氨基)-羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(151)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(N-苯曱基-N-曱基-氨基)-羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(152)4-[(18)-1-(5-氯-1^苯並咪唑-2-基)-3-烯丙氧基羰基丙基-氨基]-6-曱基-7-(2,5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(153)6-溴-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-烯丙氧基羰基丙基-氨基]-7-(2,5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(154)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-壹唑啉(155)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱磺醯基-丙基氨基]-l-氧基-7-[(2R)-2-氨基曱基-口比咯烷-l-基-羰基]-喹唑啉(156)6-氯-4-[(18)-1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(157)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-[(2R/S)-2-氨基曱基-噻唑烷基-羰基]-喹唑啉(158)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱磺醯基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-(曱磺醯基-氨基曱基)-p比咯烷-l-基-羰基]-喹唑啉(159)6-氯-4-{1-(5-氯-11-苯並咪唑-2-基)-3-[(1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-羰基-丙基-氨基]}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(160)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(苯曱基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(161)6-氯-4-(l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[(N-曱基-N-苯乙基-氨基-羰基)-丙基-氨基]}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(162)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(羥基乙胺基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(163)6-氯-4-{1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-3-[((:-吡啶基-3-基-曱基氨基-羰基)-丙基-氨基]}-7-(口比咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(164)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[(l-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-烷-8-基)-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(165)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(嗎啉-4-基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(166)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(C-環己基-甲基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(167)6-氯-4-[1-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-3-(曱氧基乙胺基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(168)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(二曱基胺基乙基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(169)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(環丙胺基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(170)6-氯-4-((lR/S)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[C-(2R/S)-四氫呋喃-2-基-曱基氨基-羰基]-丙基-氨基]}-7々比咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(171)6-氯-4-[1-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-3-(二曱基氨基丙胺基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(172)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(胺基乙胺基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(173)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙胺基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(174)6-氯-4-{1-(5-氯-^-苯並咪唑-2-基)-3-[>^-(2-二曱基氨基-乙基)-^甲基-氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(175)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(N-哌啶-2-基-氨基羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(176)6-氯-4-(l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[C-(四氫吡喃-4-基)-曱基氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(177)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(4-羥基哌啶-l-基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(178)6-氯-4-(l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[C-(吡啶-4-基)-曱基氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(179)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(N-曱基氨基羰基曱基-N-曱基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(180)6-氯-4-{1-(5-氯-111-苯並咪唑-2-基)-3-[1^(2-(1印-咪唑-4-基)-乙基)-N-曱基-氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(181)6-氯-4-[1-(5-氯-1^苯並咪唑-2-基)-3-(1-噻唑烷-1-基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(182)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(N-環丙基-N-曱基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(183)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(N-環丙基曱基-N-曱基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(184)6-氯4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(環戊胺基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(185)6-氯-4-[l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(N-哌啶-4-基-氨基羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(186)6-氯-4-(l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[C-(吡啶-2-基)-曱基氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(187)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-羥基羰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-l-基-羰基)-喹唑啉(188)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(5,6,7,8-四氫-[l,2,4]三唑並[4,3a]吡啶-4-基)-喹唑啉(189)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(l,l-二氧代-異噻唑烷-2-基)-丙基-氨基]-7-(2,5-二氫吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(190)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-曱磺醯基氨基-丙基-氨基]-7-(2,5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(191)4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-(甲硫基)-丙基氨基]-6-甲氧基-7-(2,5-二氳吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(192)4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基氨基]-6-曱氧基-7-(2，5-二氫吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(193)6-氯-4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基氨基]-7-(噻唑烷基-羰基)-喹唑啉(194)4-[(lS)-l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-甲基-7-(2，5-二氫吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(195)4-[(18)-1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基氨基]-6-曱基-7-(噻唑烷基-羰基)-喹唑啉(196)6-溴-4-[(18)-1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基氨基]-7-(2，5-二氫吡咯-l-基-羰基)-喹唑啉(197)6-溴-4-[(18)-1-(5-氯-1&苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基氨基]-7-(噻唑烷基-羰基)-喹唑啉(198)6-氯-4-[(18)-1-(5-氯-1^苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(6，7,8,9-四氫-[l,2，4]三唑並[4,3-a]吡啶-4-基)-喹唑啉(199)6-氯-4-(l-(5-氯-lH-苯並咪唑-2-基)-3-[2-(吡啶-4-基-氨基)-乙基氨基-羰基]-丙基氨基}-7々比咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(200)4-[(lS)-l-(5-溴-lH-苯並咪唑-2-基)-2-曱氧基-乙基氨基]-6-氯-7-(2，5-二氫吡咯基-羰基)-喹唑啉，及(201)4-[(lS)-l-(5-溴-lH-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-氯-7-(2,5-二氫吡咯基-羰基)-喹唑啉，或其可藥用鹽。本發明範圍內，對上文提及的化合物2d的任何參考包括對任何可存在的其可藥用酸加成鹽的參考。根據本發明，可自2d形成的生理學上或可藥用酸加成鹽指與選自以下各酸形成的鹽中的可藥用鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對曱苯硫酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、曱磺酸、曱酸、苯曱酸、丙二酸、萘-2-硫酸及苯磺酸。在的其鹼金屬及鹼土金屬鹽的參考。若化合物^是以其鹼性鹽形式存在，則尤其優選為鈉鹽或鉀鹽。根據本發明的1_與1的醫藥組合優選經腸胃外或口服途徑給藥，後者尤其優選的。就口服或非經腸胃外給藥而言，根據本發明的藥物組合物可(例如)以溶液或片劑形式給藥。包含直接凝血酶抑制劑L及血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白1Ib/IIa拮抗劑)k的藥物組合物本發明的一個實施方案為包含直接凝血酶抑制劑L及血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白1Ib/IIa拮抗劑)2^的藥物組合物。優選為僅含有一種活性物質L及一種活性物質&，任選一或多種可藥用賦形劑或載體的二元組合物。在根據本發明的醫藥組合中，優選血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白1Ib/IIa拮抗劑)2e選自由夫雷非班、勒達非班(lefradafmban)、阿昔單抗(ReoPro)、依替巴肽(Integrilin)及替羅非班(Aggrastat),其任選呈對映異構體、對映異構體的混合物或消旋體形式。在本發明的範圍內，對血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白1Ib/IIa拮抗劑)2^的任何參考包括對鹽(優選可藥用酸加成鹽)或可由血纖蛋白原受體拮抗劑形成的衍生物的參考。根據本發明的纖維蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白Ilb/IIa拮抗劑)^的可藥用酸加成鹽的實例為與選自以下各酸形成的鹽中的可藥用鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及馬來酸。優選的鹽選自乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽及甲磺酸鹽。本發明範圍內，對上文提及的纖維蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白1Ib/IIa拮抗劑)k的任何參考包括對任何可存在的其鹼金屬及鹼土金屬鹽的參考。若化合物l以其鹼性鹽形式存在，則尤其優選為鈉鹽或鉀鹽。根據本發明的1_與l的醫藥組合優選經非經腸或口服途徑給藥，後者尤其優選的。就口服或非腸胃外給藥而言，根據本發明的藥物組合物可(例如)以溶液或片劑形式給藥。化合物^的適當劑量為阿昔單抗0.25mg/kg靜脈注射+10mcg/kg/h靜脈輸注依^辜巴肽80-135mcg/kgl爭月永注射+0.5-1.0mcg/kg/minl爭脈!lT注替羅非班0.15mcg/kg/min化合物1_的適當劑量已在上文給出。包含直接凝血酶抑制劑]_及維生素K拮抗劑a的藥物組合物本發明的一個實施方案為包含直接凝血酶抑制劑L及維生素K拮抗劑2!的藥物組合物。優選為僅含有一種活性物質L及一種活性物質2f,任選一或多種可藥用賦形劑或載體的二元組合物。在根據本發明的醫藥組合中，對映異構體的混合物或消旋體形式。在本發明的範圍內，對維生素K拮抗劑2L的任何參考包括對鹽(優選可藥用酸加成鹽)或可由維生素K拮抗劑形成的衍生物的參考。根據本發明的維生素K拮抗劑2￡的可藥用鹽的實例為鈉鹽。本發明範圍內，對上文提及的維生素K拮抗劑2!的任何參考包括對任何可存在的其鹼金屬及鹼土金屬鹽的參考。若化合物2!是以其鹼性鹽形式存在，則尤其優選為鈉鹽或鍾鹽。根據本發明的L與^!的醫藥組合優選經腸胃外或口服途徑給藥，後者尤其優選的。就口服或非經腸給藥而言，根據本發明的藥物組合物可(例如)以溶液或片劑形式給藥。化合物^1的適當劑量為華法林(鈉鹽)5mg片劑苯丙香豆素3mg片齊'J化合物L的適當劑量已在上文給出。根據本發明的組合的活性物質可同時、單獨或相繼給藥。優選給藥途徑視待治療的適應症而定。組份]_與2J壬選惰性及非毒性可藥用賦形劑或溶劑可使用本
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中已知的適當製劑經口、靜脈內、皮下、局部或直腸給藥，這些製劑為例如片劑、包衣片、藥丸、顆粒劑或粒狀粉劑、糖漿劑、乳液、懸浮液、溶液、軟膏、經皮貼片或栓劑。根據本發明的組合物任選惰性及非毒性可藥用賦形劑或溶劑可使用本領域中已知的適當製劑經口、靜脈內、皮下、經肌肉注射、腹膜內、鼻內或經皮來提供，這些製劑為例如片劑、包衣片、藥丸、顆粒劑或粒狀粉劑、氣溶膠、糖漿劑、乳液、懸浮液、粉劑、溶液或經皮貼片。在本發明的範圍內，可任選使用術語載體替代術語賦形劑。根據本發明的製劑可在一種製劑中一起含有活性物質L與2_的組合或在兩單獨製劑中含有活性物質L及2。這些可在本發明的範圍內使用的製劑更詳細地描述於本說明書的下一部分中。應理解可用於根據本發明的組合的任何前述的可能劑量是指每單一施用的劑量。然而，應理解這些實例並非排除多次給藥根據本發明的組合的可能性。視醫學需要而定，患者亦可接受多次施用。舉例而言，患者可在每一治療日的早晨接受根據本發明的組合物(例如)兩次或三次。應理解前述劑量實例僅為每單一施用的劑量實例，根據本發明的組合的多次施用導致前述實例的多次劑量。例如，根據本發明的組合物可一日施用一次，或視藥劑作用的持續時間而定一次兩次，或每日2或3日一次。實施方式在不局限本發明的範圍於作為實例的以下實施例的情況下，以下實例用來更詳細地描述本發明。製劑例可類似於本領域中已知方法獲得的製劑的以下實例用來在不局限本發明於這些實例內容的情況下更詳細地說明本發明。包含選自化合物1.1至1.8的直接凝血酶抑制劑JJ乍為唯一活性成份的製劑的實例公開在現有技術例如WO98/37075及WO04/014894中。另外，藥物的合適製劑可為公開在RoteListe2005,EditioCantorVerlagAulendorf，Germany或Physician'sDeskReference，第58版，2004中的製劑。實施例1:每10ml含有75mg活性物質的乾燥安瓿組份活性物質75.0mg甘露醇50.0mg用於注射的水達10.0ml製備將活性物質及甘露醇溶解於水中。在封裝之後使溶液凍幹。為製得即用型溶液，將產物溶解於用於注射的水中。實施例2:每2ml含有35mg活性物質的乾燥安瓿組份活性物質甘露醇35.0mg100.0mg用於注射的水達2.0ml製備將活性物質及甘露醇溶解於水中。在封裝之後，使溶液凍幹。為製得即用型溶液，將產物溶解於用於注射的水中。實施例3:含有50mg活性物質的片劑組份(1)活性物質50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米澱粉50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮liOmg(5)硬脂酸鎂2.0mg製備將(l)、(2)及(3)混合在一起且用(4)的水溶液使其成粒狀。將(5)添加至乾燥粒狀物質中。自此混合物壓制雙平面、兩側有刻面且一側有分開凹口的片劑。片劑直徑9mm。實施例4:含有350mg活性物質的片劑組份(1)活性物質350.0mg(2)乳糖136.0mg(3)玉米澱粉80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮30.0mg(5)硬脂酸鎂4.0mg215.0mg600.0製備將(l)、(2)及(3)混合在一起且用(4)的水溶液使其成粒狀。將(5)添加至乾燥粒狀物質中。自此混合物壓制雙平面、兩側有刻面且一側有分開凹口的片劑。片劑直徑12mm。實施例5:含有50mg活性物質的膠嚢組份(1)活性物質50.0mg(2)乾燥玉米澱4分58.0mg(3)粉末狀乳糖50.0mg(4)硬脂酸鎂2.0mg160.0mg製備用(3)溼磨(1)。在劇烈混合下將此溼磨物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠嚢充填機中將此粉末混合物封裝至3號硬明膠膠嚢中。實施例6:含有350mg活性物質的膠嚢組份(1)活性物質350.Omg(2)乾燥玉米澱4分46.0mg(3)粉末狀乳糖30.0mg(4)硬脂酸《美4.0mg430.0mg製備用(3)溼磨(1)。在劇烈混合下將此溼磨物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠嚢充填機中將此粉末混合物封裝至0號硬明膠膠嚢中。實施例7:含有100mg活性物質的栓劑l栓劑含有活性物質100.0mg聚乙二醇(分子量1500)600.0mg聚乙二醇(分子量6000)460.0mg聚乙烯去水山梨糖醇單硬脂酸酯840.0mg2，000.0mg實施例8及9為尤其適於化合物丄丄的曱磺酸鹽的製劑。其製備的詳細說明在WO03/074056中給出，這裡引入作為參考。實施例8:用於膠嚢的小球tableseeoriginaldocumentpage35*)相當於50mg的鹼性活性物質的化合物**)相當於lOOmg的鹼性活性物質的化合物實施例9:用於膠嚢的小球tableseeoriginaldocumentpage35*)相當於50mg的鹼性活性物質的化合物**)相當於150mg的石鹹性活性物質的化合物權利要求1.一種藥物組合物，其包含至少一種選自下列各化合物的直接凝血酶抑制劑1(1.1)3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞胺基-甲基)-苯基氨基]-甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶基-2-基-氨基]-丙酸乙酯(達比加群)，(1.2)1-甲基-2-(4-甲脒基苯基氨基甲基)-苯並咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-羥基羰基乙基)-醯胺，(1.3)1-甲基-2-[4-(N-羥基甲脒基)-苯基氨基甲基]-苯並咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧基羰基乙基)-醯胺，(1.4)美拉加群(伊諾加群)，(1.5)希美加群，(1.6)水蛭素，(1.7)哈艾勞格，(1.8)阿加曲班，所述的直接凝血酶抑制劑1任選呈其互變異構體、消旋體、對映異構體、非對映異構體、可藥用酸加成鹽、溶劑化物或水合物、前藥形式，且該組合物進一步包含一或多種選自下列各化合物的其他活性化合物2血小板抑制劑2a、低分子量肝素(LMWH)及類肝素以及普通肝素2b、Xa因子抑制劑2c、組合的凝血酶/Xa因子抑制劑2d、血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白IIb/IIa拮抗劑)2e及維生素K拮抗劑2f，任選一或多種可藥用賦形劑或載體。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其作為二元組合，其含有直接凝血酶抑制劑]_及選自&、2h、&、24、^及21類中之一的活性化合物2，任選一或多種可藥用賦形劑或載體。3.如權利要求2所述的藥物組合物，其中該活性化合物1為血小板抑制劑&。4.如權利要求2所述的藥物組合物，其中該活性化合物2_為低分子量肝素(LMWH)或類肝素或普通肝素^。5.如權利要求2所述的藥物組合物，其中該活性化合物2_為Xa因子抑制劑2￡。6.如權利要求2所述的藥物組合物，其中該活性化合物2_為組合的凝血酶/Xa因子抑制劑24。7.如權利要求2所述的藥物組合物，其中該活性化合物2_為血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白1Ib/IIa拮抗劑)^。8.如權利要求2所述的藥物組合物，其中該活性化合物l為維生素K4吉4元劑a。9.如權利要求1所述的藥物組合物，其作為三元組合，其含有一種直接凝血酶抑制劑丄及兩種選自血小板抑制劑1類的活性化合物，任選一或多種可藥用賦形劑或載體。10.如權利要求1所述的藥物組合物，其作為三元組合，其含有兩種直接凝血酶抑制劑L及選自2§、^、&、^、^及2I類中之一的活性化合物，任選一或多種可藥用賦形劑或載體。11.如權利要求1所述的藥物組合物，其作為三元組合，其含有兩種直接凝血酶抑制劑L及兩種選自&、^、&、^4、^及^I的一類或兩個不同類的活性化合物，任選一或多種可藥用賦形劑或載體。12.如權利要求1所述的藥物組合物，其作為四元組合，其含有兩種直接凝血酶抑制劑L及兩種選自1類中的活性化合物，任選一或多種可藥用賦形劑或載體。13，如權利要求1、2、3、9、10、11及12中任一項所述的藥物組合物，其中該血小板抑制劑k選自乙醯水楊酸扭丄、氯吡格雷H及噻氯匹定2a.3,任選呈其消旋體、對映異構體、非對映異構體形式及任選呈可藥用酸加成鹽及水合物形式。14.如權利要求1至13中任一項所述的藥物組合物，其中直接凝血酶抑制劑為化合物Li。15.如權利要求1至14中任一項所述的藥物組合物，其中直接凝血酶抑制劑為化合物LL的曱磺酸鹽。16.如權利要求l、2、3、9、10、11、12、13、14或者15中任一項所述的藥物組合物，其中該血小板抑制劑為乙醯水楊酸2a.1。17.如權利要求l、2、3、9、10、11、12、13、14或者15中任一項所述的藥物組合物，其中該血小板抑制劑為氯吡咯雷M。18.如權利要求3所述的二元藥物組合物，其含有化合物1.1的曱磺酸鹽及乙醯水楊酸2a.1。19.如權利要求3所述的二元藥物組合物，其含有化合物1.1的曱磺酸鹽及氯吡糹各雷M。20.如權利要求9所述的三元藥物組合物，其含有該化合物1.1的曱磺酸鹽、乙醯水楊酸2a.1及氯吡4各雷2a.2。21.如權利要求1至20中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於其呈適於吸入、口服、靜脈內、局部、皮下、肌肉內、腹膜內、鼻內、經皮或直腸給藥的製劑形式。22.如權利要求1至21中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於其呈適於口服給藥的製劑形式。23.如權利要求1至21中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於其呈適於靜脈內給藥的製劑形式。24.如權利要求1至21中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於其呈適於皮下給藥的製劑形式。25.—種預防或者治療血栓形成以及血栓栓塞性疾病的方法，所述的方法包括對需要的患者給藥治療有效量的權利要求1~24中任一項藥物組合物。26.權利要求25的方法，其中所述的血栓形成以及血栓栓塞性疾病選自下述適應症深部靜脈血栓形成(DVT)肺栓塞，及由於事件(矯形外科後、內科患者、癌症患者、外科患者)處於危險中的患者的其他靜脈血栓事件，心房顫動的中風預防(SPAF)、由於事件(心臟衰竭或左心室功能障礙、患有心肌梗塞的高危險患者、患有瓣膜疾病或瓣膜移植的患者)處於高危險中的其他人群的中風預防、患有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群的患者的血栓及血栓性事件，所述的患者包括接受血栓溶解的患者或那些接受血管支架或經皮冠狀動脈介入(PCI)或二者的患者，已接受血栓溶解的患者或那些接受經皮冠狀動脈介入或冠狀動脈旁路手術後的患者的心肌梗塞(MI)後病症，或其他急性動脈冠狀症候群；用於預防或治療血栓，尤其用於治療接受血管支架或經皮冠狀動脈介入(PCI)的患者。27.如權利要求26所述的用途，其中該適應症選自DVT及SPAF。28.根據權利要求1~24中任一項的藥物組合物在製備用於治療選自下述適應症的適應症的藥物中的用途深部靜脈血栓形成(DVT)肺栓塞，及由於事件(矯形外科後、內科患者、癌症患者、外科患者)處於危險中的患者的其他靜脈血栓事件，心房顫動的中風預防(SPAF)、由於事件(心臟衰竭或左心室功能障礙、患有心肌梗塞的高危險患者、患有瓣膜疾病或瓣膜移植的患者)處於高危險中的其他人群的中風預防、患有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群的患者的血栓及血栓性事件，所述的患者包括接受血栓溶解的患者或那些接受血管支架或經皮冠狀動脈介入(PCI)或二者的患者，已接受血栓溶解的患者或那些接受經皮冠狀動脈介入或冠狀動脈旁路手術後的患者的心肌一更塞(MI)後病症，或其他急性動脈冠狀症候群；用於預防或治療血栓，尤其用於治療接受血管支架或經皮冠狀動脈介入(PCI)的患者。29.權利要求28的用途，其中該適應症選自DVT及SPAF。全文摘要本發明涉及治療血栓的新穎藥物組合物，其包含至少一種直接凝血酶抑制劑及至少一種其他活性化合物、任選一或多種可藥用賦形劑或載體，該其他活性化合物選自血小板抑制劑、低分子量肝素(LMWH)及類肝素以及普通肝素、Xa因子抑制劑、組合的凝血酶/Xa因子抑制劑、血纖蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白IIb/IIa拮抗劑)及維生素K拮抗劑。文檔編號A61K31/397GK101151030SQ200680010835公開日2008年3月26日申請日期2006年3月27日優先權日2005年3月29日發明者保羅·A·賴利,託馬斯·H·米勒,詹姆斯·C·吉爾伯特申請人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