克拉黴素多晶型物的製備方法

2023-08-06 09:36:31

專利名稱：克拉黴素多晶型物的製備方法
相關申請的交叉引用本申請要求於2000年1月11日遞交的US臨時申請No.60/175,477的權利。
通過在水中製漿，克拉黴素晶形I可轉化為克拉黴素晶形II。本發明還涉及通過在水中將克拉黴素的晶形I製漿而製備的克拉黴素晶形II，以及含有所述晶形II的藥物組合物。
克拉黴素的化學結構是 克拉黴素的多種晶形和/或克拉黴素的溶劑合物-「晶形0」、「晶形I」和「晶形II」如US專利申請No.5945405中指出的已經被識別。通常通過粉末X-射線衍射圖形識別克拉黴素的晶形。克拉黴素的不同晶形具有不同的熱穩定性、製備成本、溶解特性和生物利用率。
據專利文獻的報導，各種製備克拉黴素的方法產生了不同晶形的克拉黴素。已經報導了純化粗克拉黴素，將克拉黴素的一種晶形轉化為另一種晶形的方法。例如，已經報導了這樣的方法通過從乙醇中重結晶，導致晶形0溶劑合物(參見US專利No.5945405)的初始形成或導致晶形I的初始形成(參見US專利No.5858986)。晶形0溶劑合物可如US專利No.5945405所述，用作治療試劑。US專利No.5945405公開了通過在約0-50℃的溫度下乾燥，除去溶劑，將晶形0溶劑合物轉化為非溶劑化的晶形I。據報導，另一晶形-晶形II與晶形I相比，是熱力學上更為穩定的化合物。目前在美國市場銷售的商標名Biaxin的克拉黴素是使用晶形II配製的。
已經報導了將克拉黴素晶形0或晶形I轉化為晶形II的幾種方法。US專利No.4945405和US專利No.5858986描述了這樣一種方法在約70-110℃之間的溫度下，於真空下加熱晶形0。根據該專利，晶形0溶劑合物首先轉化為晶形I克拉黴素，隨後轉化為晶形II。US專利No.4945405和US專利No.5858986中描述了該方法。但是，所述將晶形0轉化為晶形II的真空乾燥步驟在能耗和物質操作上均較為昂貴。據報導(US5844105)，當從各種溶劑，包括乙醇和水中結晶晶形I時，形成了克拉黴素晶形II。
本發明涉及一種將克拉黴素晶形I轉化為克拉黴素晶形II的方法，所述方法包括在水中將克拉黴素的晶形I製漿。本發明還涉及一種製備克拉黴素晶形II的方法，通過將紅黴素A轉化為克拉黴素，隨後通過製漿將克拉黴素晶形I轉化為克拉黴素晶形II。發明的詳述我們已經發現，通過用水將晶形I的克拉黴素簡單製漿，可以將克拉黴素晶形I轉化為晶形II。現有技術描述的將晶形I轉化為晶形II的方法需要例如使用諸如乙醇的有機溶劑，與之相比，本發明的將晶形I轉化為晶形II的方法更簡單，同時更為廉價。
本方法製備的晶形II可配製成藥物組合物，所述組合物包括藥物有效量的克拉黴素II以及一種或多種藥用可接受載體。那些藥物組合物可作為治療有效的抗生素施用。以下進一步描述本發明上述各方面。
除非另有說明或按照上下文的要求，此處的術語「6-O-甲基紅黴素A」和「克拉黴素」可交換使用，其含義中包括任何晶形的克拉黴素或其混合物，以及以任何純度含有6-O-甲基紅黴素A的非晶形固體、糖漿或半固體。
此處使用的「晶形I」是指克拉黴素的晶形I。晶形I的特徵在於其粉末x-射線衍射圖譜中的2-theta角位於5.2±0.2，6.7±0.2，10.2°±0.2，12.3±0.2，14.2°±0.2，15.4°±0.2，15.7°±0.2以及16.4±0.2。晶形I的特徵還在用差示掃描量熱法測量的放熱轉變點位於132.2℃，吸熱峰在223.4℃和283.3℃，隨後的放熱峰在306.9℃。
此處使用的術語「晶形II」是指克拉黴素的晶形II。晶形II的特徵在於其粉末x-射線衍射圖譜中2-theta角位於8.5°±0.2，9.5±0.2，10.8°±0.2，11.5±0.2，11.9±0.2，12.4±0.2，13.7°±0.2，14.1°±0.2，15.2±0.2，16.5±0.2，16.9°±0.2，17.3°±0.2，18.1±0.2，18.4°±0.2，19.0°±0.2，19.9±0.2，以及20.5±0.2。晶形II的特徵還在於在223.4℃熔融，以及用差示掃描量熱法測量的吸熱峰在283.3℃。
此處使用的術語「晶形0」是指克拉黴素的晶形0或6-O-甲基紅黴素A的晶形0溶劑合物。晶形0的特徵在於其粉末x-射線衍射圖譜中2-theta角位於4.6°±0.2，6.5°±0.2，7.6°±0.2，9.2°±0.2，10.2°±0.2，11.0°±0.2，11.6°±0.2，12.5°±0.2，13.8°±0.2，14.8°±0.2，17.0°±0.2，18.2°±0.2，18.9°±0.2和19.5°±0.2，。該圖譜根據溶劑而有一些變化。例如晶形0乙醇合物的特徵在於其2-theta角位於4.7°±0.2，6.6°±0.2，7.7°±0.2，9.3°±0.2，10.4°±0.2，11.1°±0.2，11.9°±0.2，12.7°±0.2，13.9°±0.2，15.0°±0.2，17.2°±0.2，18.5°±0.2，19.1°±0.2，19.7°±0.2，23.1°±0.2和24.0°±0.2。克拉黴素晶形II的形成本發明涉及一種將克拉黴素晶形I轉化為克拉黴素晶形II的方法，其中包括用水將克拉黴素的晶形I製漿。本發明還涉及一種由紅黴素A製備克拉黴素晶形II的方法，其中包括用水將克拉黴素的晶形I製漿。在一個實施方案中，該方法包括首先將紅黴素A轉化為克拉黴素，並隨後用水將克拉黴素晶形I製漿，形成克拉黴素晶形II。以下描述由紅黴素A形成克拉黴素的幾種方法。在這些方法的某一些中，克拉黴素的初始晶形即晶形I。而在其它方法中，克拉黴素的初始晶形並非晶形I，而是可隨後轉化為晶形I的其它晶形。
此處使用的術語「製漿」和「漿化的」含義包括在液體，優選水中攪拌顆粒。
在本發明中，通過例如用乙醇處理克拉黴素、過濾並用乙醇洗滌沉澱，得到克拉黴素的潮溼固體。優選在室溫下，用水將潮溼固體漿化約1小時。製漿步驟包括攪拌克拉黴素和水。
在通過製漿將克拉黴素晶形I轉化為克拉黴素晶形II之後，將得到的結晶克拉黴素晶形II優選通過過濾分離，並在介於約室溫-70℃，優選40℃-60℃，更優選約50℃的溫度下，在烘箱，優選真空烘箱中乾燥。該乾燥步驟優選在真空下進行。
在此處描述的任一涉及將晶形I轉化為晶形II的實施方案的製漿步驟中，相對於每g克拉黴素晶形I，在約2-25ml水中將克拉黴素晶形I製漿。更優選相對於每g克拉黴素晶形I，在約3-10ml水中將克拉黴素晶形I製漿。最優選相對於每g克拉黴素晶形I，在約5ml水中將克拉黴素晶形I製漿。
在本說明書中，室溫是從約20-25℃。
此處使用的術語「處理」是指在上述的任一種溶劑中，懸浮、溶解、洗滌、混合、結晶或重結晶克拉黴素。
如上所述，本發明的製備克拉黴素晶形II的方法包括在用水將克拉黴素晶形I製漿，以形成克拉黴素晶形II之前，首先將紅黴素A轉化為克拉黴素。可通過本領域已知的任何方法進行從紅黴素A到克拉黴素的所述轉化。一般，通過甲基化紅黴素A的6-羥基製備克拉黴素。但在轉化步驟中，在烷基化6-羥基之前，需要保護各種基團，特別是紅黴素A上的可與烷基化試劑反應的羥基。例如在US專利Nos.4331803、4670549、4672109、4990602、5858986、5844105和5945405中描述了克拉黴素的製備方法的例子，此處將它們各自全文引作參考。例如，US專利Nos.4990602和5858986中描述了通過用取代的肟基保護9-氧基、保護C-2』和-4」羥基，C-6羥基的甲基化以及脫肟(deoximation)和除去保護基團，從紅黴素A製備克拉黴素的方法。隨後，通過用酸和脫肟劑處理，進行保護基團的除去以及6-O-甲基-2』，4」-雙(三甲代甲矽烷基)-紅黴素A9-O-(2-甲氧基丙-2-基)肟(和其它保護的肟)脫肟化，得到克拉黴素。適合的脫肟劑的例子包括無機氧化硫化合物，例如亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、連二亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、連二硫酸鈉、亞硫酸氫鉀、硫代硫酸鉀、偏壓硫酸氫鉀等。特別優選的脫肟劑是偏亞硫酸氫鈉和亞硫酸氫鈉等。在脫肟化之前進行去保護，或通過用酸如甲酸和脫肟劑進行處理，在一個步驟中進行去保護和脫肟化(「單罐合成」)。
還可以使用現存的各種將紅黴素A轉化為克拉黴素的其它方法，或在未來中設想的方法。通過把晶形I製漿形成的克拉黴素晶形II本發明還涉及通過在水中把克拉黴素晶形I製漿而形成的克拉黴素晶形II。含有通過把晶形I製漿形成的克拉黴素晶形II的藥物組合物本發明的另一方面提供了藥物組合物，其含有治療有效量的通過在水中把晶形I製漿形成的克拉黴素晶形II或其藥用可接受的鹽，以及一種或多種藥用可接受的載體。
本發明的藥物組合物可在合理的藥物評價內，通過任何可接受的途徑向人或其它動物給藥，例如口服、直腸給藥、腸胃外給藥、腦池內給藥、陰道內給藥、腹膜內給藥、局部給藥(以粉末、軟膏或滴劑形式)、頰內給藥，或者以口內或鼻內噴霧的形式。優選本發明的藥物組合物配製為固體或液體形式，用於口服、用於腸胃外注射或用於直腸給藥。
此處使用的術語「腸胃外」給藥是指包括經脈內、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下和關節內注射或輸注的給藥方式。
用於腸胃外注射的本發明的藥物組合物包括，例如藥用可接受的滅菌含水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳狀液，以及用於在使用前重新構成滅菌注射用溶液或分散液的滅菌粉末。適合的含水或非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適合的混合物、植物油(例如橄欖油)，以及注射用有機酯，例如油酸乙酯。可通過使用例如，諸如卵磷脂的包衣材料、通過在分散的情況下保持所需的顆粒尺寸，或者通過使用表面活性劑，保持適合的流動性。
本發明的藥物組合物還可含有一種或多種輔助劑，例如防腐劑、溼潤劑、乳化劑和分散劑。可通過包含各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，保證防止微生物的作用。在藥物組合物中，還需要含有一種或多種等滲劑，例如糖、氯化鈉等。可通過包含延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，延長注射用藥物的吸收。
在某些情況下，為了延長克拉黴素晶形II的作用，需要減慢克拉黴素晶形II從皮下或肌肉注射的吸收。可通過使用，例如水溶性差的結晶或非晶態的液體懸浮液實現上述目的。那麼，克拉黴素晶形II的吸收速率根據其溶解速率而變化，而溶解速率本身是根據晶體尺寸和結晶形式而變化的。或者，通過將克拉黴素晶形II溶解或懸浮於油賦形劑中，延遲腸胃外給藥的克拉黴素晶形II的吸收。
通過在可生物降解的聚合物，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成克拉黴素晶形II的微膠囊基質，而製備注射用儲存形式。根據藥物與聚合物的比例以及所用的特定聚合物的特性，可以控制克拉黴素晶形II的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸)和聚(酐)。也可通過在與身體組織相容的脂質體或微乳液中夾裹克拉黴素晶形II，製備儲存的可注射製劑。
可通過在使用前，通過細菌保留過濾器進行過濾，或以滅菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，所述組合物可溶於或分散於滅菌水或其它滅菌的注射用介質，以將注射用製劑滅菌。
用於口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和粒劑。在所述固體劑型中，克拉黴素晶形II與至少一種惰性的，藥用可接受賦形劑或載體混合，所述藥用可接受賦形劑或載體包括檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或補充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和矽酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，c)致溼劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、特定的矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)溼潤劑，例如十六烷醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑或丸劑的情況下，劑型中還可含有緩衝劑。
相似類型的固體組合物還可以作為填料用於軟或硬填充的明膠膠囊，所述膠囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。
片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以採用包衣和外殼製備，例如腸溶衣和藥物配製領域公知的其它包衣。它們任選地含有不透明劑，並且成為組合物，任選地以滯後的方式，僅僅(或優選)在腸道的特定部位釋放克拉黴素晶形II。可使用的包埋組合物的例子包括聚合物和蠟。
如果需要，活性化合物也可與一種或多種賦形劑，例如上述賦形劑一起配製為微膠囊形式。
用於口服的液體劑型包括藥用可接受的乳狀液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了克拉黴素晶形II之外，液體劑型還可含有本領域慣常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，加溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。
本發明的口服組合物還可包括一種或多種輔助劑，例如溼潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調味劑和加香劑。
除活性化合物之外，懸浮液還可含有懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(alumium metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和龍鬚膠，及其混合物。
用於直腸或陰道給藥的組合物優選為通過將本發明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓蠟混合而製備的栓劑，所述賦形劑和載體在室溫下為固體，但在體溫下為液體，並因此在直腸或陰道腔內融化並釋放出克拉黴素晶形II。
本發明化合物還可以脂質體的形式給藥。正如本領域已知的，脂質體通常產生自磷脂或其它類脂物質。脂質體是通過分散於含水介質中的單-或多層水合液晶形成的。能夠形成脂質體的任何無毒、生理可接受的以及可代謝的類脂均可使用。除本發明的化合物之外，脂質體形式的本發明組合物還可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑等。優選的類脂是磷脂和磷脂醯膽鹼(卵磷脂)，天然或合成的均可。形成脂質體的方法是本領域已知的。例如參見Prescott，Ed.，Methods in CellBiology，XIV章，AcademicPress，NewYork，N.Y.(1976)，P33以及下列。
用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括粉末、噴霧、軟膏和吸入劑。克拉黴素晶形II在滅菌條件下與藥用可接受載體以及任何需要的防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用的製劑-眼膏、粉末和溶液也在本發明考慮的範圍內。
在本發明的藥物組合物中，克拉黴素晶形II的實際劑量可以變化，以便得到克拉黴素晶形II對於特定的患者、組合物以及給藥方式達到所需的治療反應的有效量。根據各種因素選擇劑量，例如特定化合物的活性、給藥的途徑、待處理的病情的嚴重程度、患者的體型、以及待治療患者的狀況和以前的用藥史。但是，本領域人員知道，克拉黴素晶形II的開始劑量應低於達到所需治療效果所需的劑量，並且劑量逐漸增加，直至達到所需效果。因此，醫生、獸醫或其它具有判斷適合的治療劑量的經驗的保健人員可以判斷適合的治療有效量。
以下實施例使得本領域技術人員能夠實踐本發明，並僅用於闡述本發明。該實施例並不應視作對本發明要求保護的範圍的限制。實施例1在回流下將克拉黴素(5g，純度～95％)溶於60毫升乙醇中。隨後將該溶液冷卻至約10℃，並濾出沉澱，用5毫升冷乙醇洗滌。得到6g潮溼的固體，並隨後在50℃真空乾燥，得到乾產物，粉末X-射線衍射分析證明是克拉黴素晶形I。在室溫下，在25ml水中攪拌由此得到的混合物約1小時，並隨後過濾得到的固體物質。對潮溼的產物進行粉末X-射線衍射分析，測定產物是多晶型物II。在約50℃的溫度下真空乾燥產物。終產物是4.5g純克拉黴素(純度大於98％)多晶型物II。
實施例1展示了本發明的特定實施方案，包括通過製漿，將克拉黴素晶形I轉化為晶形II。本領域技術人員顯然能夠在本發明公開的基礎上，應用相似的方法，將實施例中的工藝參數改變，例如不同的用量、溫度、分離技術等，只要得到的產物是克拉黴素晶形II。
本發明提供了通過在水中製漿，將克拉黴素晶形I轉化為克拉黴素晶形II的方法、通過所述方法製備的克拉黴素晶形II，以及含有通過漿化晶形I製備的克拉黴素晶形II的藥物組合物。儘管根據某些示範性實施例描述了本發明，但對於本領域技術人員而言，顯然有許多根據上述實施方案的其它變型，甚至其中的要素或步驟並未明顯地示範性指出。應當認為，這些改型均落入本發明的技術內。
權利要求
1.一種將克拉黴素的多晶型物I轉化為克拉黴素的多晶型物II的方法，其包括在水中將含有克拉黴素的晶形I的固體製漿。
2.一種將克拉黴素晶形I轉化為克拉黴素晶形II的方法，其包括在水中將克拉黴素晶形I製漿。
3.權利要求2的方法，其中在約2-25ml水/g克拉黴素晶形I中，將克拉黴素晶形I製漿。
4.權利要求2的方法，其中在約3-10ml水/g克拉黴素晶形I中，將克拉黴素晶形I製漿。
5.權利要求2的方法，其中在約室溫下進行製漿。
6.權利要求2的方法，其還包括乾燥從克拉黴素晶形I用水製漿得到的克拉黴素晶形II。
7.權利要求6的方法，其中在真空下進行乾燥。
8.一種克拉黴素晶形II的製備方法，其包括將紅黴素A轉化為克拉黴素晶形I；和將克拉黴素晶形I用水製漿，以形成克拉黴素晶形II。
9.權利要求8的製備方法，其中在約2-25ml水/g克拉黴素晶形I中，將克拉黴素晶形I製漿。
10.權利要求8的製備方法，其中在約3-10ml水/g克拉黴素晶形I中，將克拉黴素晶形I製漿。
11.權利要求8的方法，其中在約室溫下進行製漿。
12.權利要求8的方法，還包括乾燥從克拉黴素晶形I用水製漿得到的克拉黴素晶形II。
13.權利要求12的方法，其中在真空下進行乾燥。
14.用水將克拉黴素晶形I製漿得到的克拉黴素晶形II。
15.一種藥物組合物，其包含藥物有效量的克拉黴素II，其通過用水將克拉黴素晶形I製漿得到；和至少一種藥用可接受載體。
全文摘要
本發明涉及一種將克拉黴素晶形I轉化為克拉黴素晶形II的方法，所述方法包括在水中將克拉黴素的晶形I製漿。本發明還涉及克拉黴素晶形II的製備方法，通過將紅黴素A轉化為克拉黴素，隨後通過將克拉黴素晶形I製漿來轉化為克拉黴素晶形II。
文檔編號C07H17/08GK1450903SQ00819302
公開日2003年10月22日 申請日期2000年12月15日 優先權日2000年1月11日
發明者I·裡夫希茨, I·阿夫魯託維, E·施瓦爾茨, B·馬撒爾瓦 申請人:特瓦製藥工業有限公司