製備含有低含量α,β-不飽和酮化合物的嗎啡烷-6-酮產物的方法

2023-08-06 10:35:31 1

專利名稱：製備含有低含量α,β-不飽和酮化合物的嗎啡烷-6-酮產物的方法
專利說明製備含有低含量α，β-不飽和酮化合物的嗎啡烷-6-酮產物的方法 發明領域 本發明總體上涉及製備嗎啡烷-6-酮產物的方法。該方法包括從包括嗎啡烷-6-酮化合物的反應混合物中降低α，β-不飽和酮化合物的濃度。

背景技術：
嗎啡烷生物鹼代表一族結構相關的具有醫藥重要性的產物。與藥物有關的具體的嗎啡烷化合物包括，例如，可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、納布酮、納美酚、納洛酮、納曲酮、羥考酮和羥嗎啡酮。通常，這些化合物為鎮痛藥，在藥物領域它們廣泛地用於緩解疼痛，因為它們作為阿片受體激動劑起作用。然而，納美酚、納洛酮、納曲酮和納曲酮甲基溴化物是阿片受體拮抗劑，且用於逆轉由於阿片受體激動劑的麻醉藥/呼吸抑制，作為成癮治療，並用於使用阿片激動劑的其它不希望的副作用，如嚴重的便秘。
嗎啡烷化合物及其類似物通常具有通常對應於式(1)的環結構
已經已知了多種合成對應於式(1)的嗎啡烷化合物的方法。在商業製備嗎啡烷化合物中使用的常規方法通常包括從罌粟植物(罌粟)中提取阿片生物鹼。一般而言，這些方法包括從在液體中的阿片提取生物鹼，沉澱生物鹼，分離粗製生物鹼(如，嗎啡和仲胺生物鹼，如罌粟鹼、可待因和蒂巴因)，和純化各種生物鹼，任選然後通過半合成步驟製備具體的嗎啡烷化合物。參見，例如＂The Extraction of Opium，Twenty-five years of commercial experience inthe treatment of opium，＂Ann.Pharm.Franc.，1947，5，121-40；Barbier，A.，＂TheExtraction of Opium Alkaloids，＂Bull.Narcolics，1950，vol.3，22-29；Heumann，W，＂The Manufacture of Alkaloids from Opium，＂Bull.Narcolics，1957，vol.2，34-40；Lednicer and Mitscher，Organic Chemistry of Drug Synthesis，chapter15，(Wiley 1977)；Penau等人的法國專利1,000,543；Wood等人的英國專利713,689；和Kábay的美國專利2,009,181。
製備多種嗎啡烷化合物的合成方法也是已知的。這些方法通常使用3-甲氧基-苯乙胺作為起始物料，且包括Grewe環化步驟。例如，在美國專利4,368,326中，Rice公開了從β，γ-六氫異喹喏酮(如1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羥基苄基)-2-甲醯基-1，3，4，5，7，8-六氫喹啉-6-酮)通過Grewe環化單獨使用超酸催化劑或與氟化銨複合物和三氟甲磺酸的組合催化製備去甲二氫蒂巴酮(如1-溴-N-甲醯基去甲二氫蒂巴酮)的方法。
許多藥物需要的嗎啡烷化合物及其類似物在式(1)的C-環上具有酮基，且位於式(1)的C-環上酮的α和β位的兩個碳原子之間是飽和鍵。根據常規命名法，該酮位於C(6)碳原子上，α和β碳原子在C(7)和C(8)位(參見，例如式(1))。因此，這些化合物可以稱為嗎啡烷-6-酮化合物。多種製備嗎啡烷-6-酮化合物的方法是已知的，在這些方法中有許多方法涉及α，β-不飽和酮中間體化合物在特定位置的催化氫化。通常使用的催化劑包括，例如，鈀和鉑。例如，Chiu等人的在美國專利6,177,567中，通過使用常規方法氫化α，β-不飽和鍵，將14-羥基可待因酮(α，β-不飽和酮化合物)轉化為羥考酮，所述常規方法如通過二苯基甲矽烷和Pd(Ph3P)/ZnCl2還原，或用次磷酸鈉與Pd/C催化劑結合在乙酸水溶液中還原，或用Pd/C催化轉移氫化還原。
而這些或其它還原或除去α，β-不飽和鍵的方法基本上是有效的，α，β-不飽和酮化合物可以作為雜質存在於所需的α，β-飽和的嗎啡烷-6-酮產物如羥考酮中。此外，已知的氫化方法除了還原或除去α，β-不飽和鍵外可能產生不希望的還原酮。而且，這些或其它氫化方法通常不能有效地和經濟地降低7，8-不飽和鍵化合物至低於10-100份/百萬，或更低。
在一些檢測中，一些α，β-不飽和酮化合物表現出致突變活性。因此，仍需要製備高純度的嗎啡烷-6-酮產物的方法，而具有相對低濃度的α，β-不飽和酮化合物雜質。
發明簡述 本發明的多個方面提供了製備嗎啡烷-6-酮產物的方法。該方法包括降低在包括嗎啡烷-6-酮化合物的反應混合物中作為雜質存在的α，β-不飽和酮化合物的濃度。該方法通常包括形成包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應混合物，和用含硫化合物處理該反應混合物。在一個實施方案中，所述含硫化合物位含硫無機酸或其鹽。
因此，簡而言之，本發明涉及製備嗎啡烷-6-酮產物的方法，該方法包括 形成包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應混合物； 用含硫化合物處理反應混合物以降低反應混合物中α，β-不飽和酮化合物的濃度；和 回收嗎啡烷-6-酮化合物以製備嗎啡烷-6-酮產物； 其中 所述嗎啡烷-6-酮化合物對應於式(2)
所述α，β-不飽和酮化合物對應於式(3)
X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-； R1和R2獨立地選自氫、取代和未取代的醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基醚、滷素、滷代烷氧基、滷代烷基、雜芳基、雜環基、羥基烷基、羥基或硝基； R3為氫、羥基、被保護的羥基、烷氧基或醯氧基； R10為氫、羥基、被保護的羥基、滷素、酮、甲苯磺醯基、甲磺醯基或三氟甲磺醯基； R14為氫、羥基或被保護的羥基； R17為氫、烷基、環烷基、烷基羧基、亞烷基環烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、醯基、芳基、甲醯基、甲醯基酯(formamide ester)、甲醯胺、苄基或氨基保護基；且 R17a和R17b獨立地選自氫、烷基、烯基、烯丙基、環烷基、芳基或苄基，且 所述嗎啡烷-6-酮化合物包括少於約0.1％(重量)嗎啡烷-6-酮產物的α，β-不飽和酮化合物。
本發明也涉及製備嗎啡烷-6-酮產物的方法，該方法包括 形成包括α，β-不飽和酮化合物的反應混合物； 用含硫化合物處理該反應混合物以將α，β-不飽和酮化合物還原為嗎啡烷-6-酮化合物；和 回收嗎啡烷-6-酮化合物生成嗎啡烷-6-酮產物， 其中 所述嗎啡烷-6-酮化合物對應於式(2)
所述α，β-不飽和酮化合物對應於式(3)
X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-； R1和R2獨立地選自氫、取代和未取代的醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基醚、滷素、滷代烷氧基、滷代烷基、雜芳基、雜環基、羥基烷基、羥基或硝基； R3為氫、羥基、被保護的羥基、烷氧基或醯氧基； R10為氫、羥基、被保護的羥基、滷素、酮、甲苯磺醯基、甲磺醯基或三氟甲磺醯基； R14為氫、羥基或被保護的羥基； R17為氫、烷基、環烷基、烷基羧基、亞烷基環烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、醯基、芳基、甲醯基、甲醯基酯、甲醯胺、苄基或氨基保護基；且 R17a和R17b獨立地選自氫、烷基、烯基、烯丙基、環烷基、芳基或苄基。
其它目的和特徵部分是明顯的，部分將在下文中指出。
發明詳述 本發明總體上涉及製備高純度的嗎啡烷-6-酮產物的方法。該方法通常包括用含硫化合物處理包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應混合物。有利地，該方法有效地降低不希望的α，β-不飽和酮化合物的濃度至可接受的水平，而沒有移除或影響其它更希望的化合物或在其上的取代基或不飽和鍵。而且，含硫化合物可以用於降低反應混合物中存在的α，β-不飽和酮化合物的濃度，從約0.5％(重量)或更多降低到不超過約0.1％(重量)，或更低(例如，約0.01％(重量)，約0.001％(重量)或更低)，且使副反應，酮的還原，和/或其它不希望的效果最小化。
嗎啡烷產物及其製備方法 一般而言，本發明的方法中所關注的嗎啡烷-6-酮產物包括嗎啡烷化合物，其在C-環的C(6)碳原子上具有酮基團，且在C-環上的C(7)和C(8)碳原子間為飽和鍵(即，嗎啡烷-6-酮化合物)。更具體地，所述嗎啡烷-6-酮化合物為通常對應於式(2)的阿片受體激動劑或拮抗劑
其中 X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-； R1和R2獨立地選自氫、取代和未取代的醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基醚、滷素、滷代烷氧基、滷代烷基、雜芳基、雜環基、羥基烷基、羥基或硝基； R3為氫、羥基、被保護的羥基、烷氧基或醯氧基； R10為氫、羥基、被保護的羥基、滷素、酮、甲苯磺醯基、甲磺醯基或三氟甲磺醯基； R14為氫、羥基或被保護的羥基； R17為氫、烷基、環烷基、烷基羧基、亞烷基環烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、醯基、芳基、甲醯基、甲醯基酯、甲醯胺、苄基或氨基保護基；且 R17a和R17b獨立地選自氫、烷基、烯基、烯丙基、環烷基、芳基或苄基。
當R17為氫、烷基、烯基、環烷基、芳基或苄基時，能夠形成仲胺或叔胺鹽，其中陰離子為氯離子、溴離子、乙酸根、甲酸根、硫酸根、硫酸氫根、亞硫酸氫根、草酸根、檸檬酸根、蘋果酸根、酒石酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根等。當X為-N+(R17aR17b)-時，反離子可以為氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、乙酸根、對甲苯黃酸根、硫酸根、硫酸氫根、亞硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、富馬酸根、草酸根、甲酸根、酒石酸根、苯甲酸根等。
在一個優選實施方案中，R14為羥基或被保護的羥基。在另一個優選實施方案中，R14為氫。
在上述任一實施方案中(即，當R14為羥基或被保護的羥基，或R14為氫時)，R3為烷氧基、羥基或被保護的羥基。在一個具體實施方案中，R3為甲氧基。
在上述任一實施方案中，X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-，其中R17、R17a、和R17b如上定義。當X為-N(R17)-時，在一個尤其優選的實施方案中，R17為氫、烷基、烯基、烷基羧基或環烷基。當X為-N+(R17aR17b)-時，在一個尤其優選的實施方案中，R17a和R17b獨立地為氫、烷基、烯基或環烷基。
可以根據本文所述的方法處理的示例性的對應於式(2)的嗎啡烷-6-酮化合物(且各種優選的取代基定義如上)包括，例如，羥嗎啡酮、納洛酮、納曲酮、納曲酮甲基溴化物、納布酮、去甲羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、二乙氧基羰基-去甲羥嗎啡酮，其鹽等。而且，可以根據本文所述的方法處理的上述嗎啡烷-6-酮化合物的衍生物包括，例如，N-去甲基-、10-羥基-、10-滷素-和10-酮-嗎啡烷-6-酮衍生物，它們的被保護的類似物等。
本發明中使用的製備上述嗎啡烷-6-酮化合物的方法不是非常關鍵的，且本領域已知多種製備嗎啡烷-6-酮化合物的方法。例如，商業上用於製備嗎啡烷化合物採用的方法通常包括從罌粟植物提取阿片生物鹼(如，蒂巴因)，然後通過本領域技術人員已知的多種常規沉澱和純化步驟。通過進一步實施例的方式，可以從蒂巴因以基本上兩步的方法製備嗎啡烷-6-酮化合物，羥考酮，如反應方案1所示 反應方案1
或者，多種製備上述嗎啡烷-6-酮化合物的合成方法也是已知的。在這些合成方法中，Grewe環化反應通常用於生成去甲二氫蒂巴酮產物，如通過美國專利4,368,326、4,410,700、4,521,601、4,556,712、4,613,668、4,727,146中描述的方法，它們全部在此引入作為參考。而且，多種用於半合成嗎啡烷化合物的方法和中間體是已知的。例如，Chiu等人的美國專利6,177,567和Huang等人的美國專利6,008,355(各自在此引入作為參考)描述了從可待因合成羥考酮的方法。這些和其它常規實踐通常可以用於進行製備可以根據本文所述的方法處理的嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物。
如上所述，在上述各種用於製備嗎啡烷-6-酮化合物的常規方法中，除所需的嗎啡烷-6-酮化合物外，所產生的嗎啡烷產物通常也包括一定量的作為雜質存在的α，β-不飽和酮化合物。作為雜質存在的α，β-不飽和酮化合物總體上對應於式(3)
其中X、R1、R2、R3、R10和R14如上定義。
反應條件 如上所述，從常規製備嗎啡烷-6-酮化合物的方法製備的嗎啡烷產物也產生一定量的作為雜質存在的α，β-不飽和酮；即，對應於式(2)的嗎啡烷-6-酮化合物和對應於式(3)的α，β-不飽和酮化合物均存在於嗎啡烷產物中。
從常規嗎啡烷製備方法製備的嗎啡烷產物通常包含少於約2％重量的α，β-不飽和酮化合物。優選地，所述嗎啡烷產物包含少於約1％重量的α，β-不飽和酮化合物。更優選地，所述嗎啡烷產物包含少於約0.8％重量的α，β-不飽和酮化合物。更優選地，所述嗎啡烷產物包含少於約0.5％重量的α，β-不飽和酮化合物。然而，如上所述，需要最小化或進一步減少該產物中存在的α，β-不飽和酮化合物的濃度。
根據本發明，形成包括式(2)的嗎啡烷-6-酮化合物和式(3)的α，β-不飽和酮化合物的反應混合物。可以通過任何常規方法(如上所述的那些方法)製備嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物，且嗎啡烷-6-酮化合物可以作為游離鹼或鹽如鹽酸鹽存在。將該反應混合物用含硫化合物處理以降低α，β-不飽和酮化合物的濃度(或通過形成其它嗎啡烷-6-酮化合物或通過促進去除α，β-不飽和酮化合物)，和回收嗎啡烷-6-酮化合物以製備所需的嗎啡烷-6-酮產物。該方法總體上如反應方案2中所示，其中包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應混合物在括號中示出，且X、R1、R2、R3、R10和R14如上定義。
反應方案2
包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的各種反應混合物(括號中的)可以工具本文所述的方法處理以產生各種高純度的嗎啡烷-6-酮產物，如反應方案3-10中所述。
反應方案3
反應方案4
反應方案5
反應方案6
反應方案7
反應方案8
反應方案9
反應方案10
根據各種實施方案，通過將嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物溶解或相反分散在介質物質(media material)中形成反應混合物(即，將包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的嗎啡烷產物分散在介質物質中)。然後用含硫化合物處理該反應混合物。理想地，嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物在溶液中，但非均相混合物也可以根據本文的方法處理。
理想的介質物質為水性介質或水性/有機溶劑(aqueous/organic solvent)雙相介質。在本發明的方法中使用的示例性的水性介質包括，例如，水、水/醇混合物、稀釋的無機溶劑如稀硫酸、醚溶劑如二噁烷或四氫呋喃，其混合物等。在水性/有機溶劑雙相介質中使用的示例性的有機溶劑包括，例如，丁酮、乙酸乙酯、丁醇、乙醚、苯、氯仿、四氯乙烯、甲苯、1，1，1-三氯乙烷、四氯化碳、丁醚、環己烷、己烷、戊醚、庚烷、十六烷，其混合物等。
通常，需要足量的介質物質以基本上溶解反應混合物中的嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物。較高量的介質物質可能增加生產的成本，因為更稀的反應混合物可能需要額外的加工循環時間，或在隨後的加工步驟中需要移除過量的介質物質。
在反應混合物中，介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約1:1至約50:1。更優選地，在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約1:1至約25:1。例如，在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比可以為約1:1至約5:1，約1:1至約10:1，約1:1至約15:1，或約1:1至約20:1。更優選地，在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約25:1。例如，在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比可以為約5:1至約10:1，約5:1至約15:1，或約5:1至約20:1。更優選地，在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約15:1。例如，在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比可以為約5:1至約6:1，約5:1至約7:1，約5:1至約8:1，約5:1至約9:1，約5:1至約10:1，約5:1至約11:1，約5:1至約12:1，約5:1至約13:1，或約5:1至約14:1。最優選地，在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約11:1。可以理解的是，一部分的介質物質可以來自含硫化合物本身(如，像水合的水)。
任選地，也可以將相轉移催化劑加入到水性/有機溶劑雙相介質中。相轉移催化劑優選為任何合適的組分，其用於在水和有機溶劑界面之間反應物(即，嗎啡烷-6-酮化合物，α，β-不飽和酮化合物，和/或含硫化合物)的轉移合適的。通常，所述相轉移催化劑為銨-基的化合物，如季銨鹽。用作相轉移催化劑的合適的季銨鹽包括四烷基銨鹽，例如，四甲基-、四乙基-、四丁基-、四己基-、四辛基-、甲基三苯基-、甲基三辛基-、苄基三甲基-、苄基三乙基-、苄基三丁基-、十六烷基三甲基-銨鹽等。合適的鹽包括，例如，滷化物、氫氧化物、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、硫氰酸鹽、四氟硼酸鹽等。其它相轉移催化劑，如鏻鹽，也是合適的。
根據本文所述的方法，多種含硫化合物可以用於處理反應混合物開降低α，β-不飽和酮化合物的濃度。在多個實施方案中，所述含硫化合物為含硫親核性試劑。本文所用的「親核性試劑(necleophile)」指向原子核給出電子對而形成共價鍵的離子或分子。在其它實施方案中，所述含硫化合物為含硫還原劑。本文所用的「還原劑」指具有向原子、離子或分子添加一個或多個電子能力的試劑。在上述兩個實施方案的任一個中(即，當含硫化合物為含硫親核性試劑或含硫還原劑時)，所述含硫化合物為具有影響α，β-不飽和酮化合物的α，β-不飽和鍵上還原和/或1，4加成能力的化合物。
在一個實施方案中，所述含硫化合物為含硫無機酸或其鹽。合適的含硫無機酸包括，例如，氫硫酸(H2S)；亞硫酸(H2SO3)；過一硫酸(H2SO5)；硫代亞硫酸(H2S2O2)；連二亞硫酸(H2S2O4)；焦亞硫酸(H2S2O5)；連二硫酸(H2S2O6)；焦硫酸(H2S2O7)；過二硫酸(H2S2O8)；連三硫酸(H2S3O6)；連四硫酸(H2S4O6)；連五硫酸(H2S5O6)；氯磺酸(HSO3Cl)；氟磺酸(HSO3F)；氨基磺酸(HSO3NH2)；其鹽；等。
通常，所述含硫無機酸鹽可以為鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。例如，所述鹽可以為一價或二價陽離子，其選自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Fr+、Be2+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+或Ra2+。優選地，所述鹽選自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+及其組合。
或者，含硫無機酸鹽可以為銨鹽(NH4+)或季銨鹽。例如，含硫無機酸鹽可以為四烷基化的銨鹽；即，被四個烷基(優選具有1至約18碳原子)取代的季銨鹽。合適的四烷基化的銨鹽包括，例如，四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、四丙基銨鹽、四丁基銨鹽等。
在一個具體實施方案中，所述含硫無機酸為連二亞硫酸(H2S2O4)或其鹽。例如，連二亞硫酸的鹽包括MHS2O4和M2S2O4，其中M選自鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽(NH4+)和季銨鹽。根據該實施方案，通過用含硫化合物的處理，α，β-不飽和酮化合物被化學還原以形成嗎啡烷-6-酮化合物，其在下面詳細討論。
在另一具體實施方案中，含硫無機酸選自亞硫酸(H2SO3)；焦亞硫酸(H2S2O5)；和其鹽。例如，亞硫酸和焦亞硫酸的鹽包括MHSO3、M2SO3、MHS2O5和M2S2O5，其中M選自鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽(NH4+)和季銨鹽。根據該實施方案，含硫無機酸或其鹽在反應混合物中解離為亞硫酸氫根離子(HSO3-)和/或亞硫酸根離子(SO32-)。本領域技術人員會理解亞硫酸(H2SO3)通常作為SO2(通常約6％)在水中的溶液存在。亞硫酸(H2SO3)的pKa為約1.78，且其離子化方程為
根據該實施方案，從嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物通過與亞硫酸氫根離子和/或亞硫酸根離子反應形成多種1，2-和1，4-磺化的加成產物，其在下面詳細討論。
在另一個具體實施方案中，含硫化合物為具有下式的硫醇R-SH，其中R為烴基、被取代的烴基、或雜環基。例如，R可以為被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。示例性的具有其中R如上定義的式R-SH的硫醇包括烷基硫醇或芳基硫醇，如甲硫醇、乙硫醇、苯硫酚等。其它示例性的硫醇包括硫代羧酸(thiocarboxylic acid)及其鹽(如，硫代苯甲酸(thiobenzoicacid))和硫醇-末端的羧酸及其鹽(如巰乙酸(巰基乙酸)、巰基丙酸等)。其它示例性的硫醇包括胺基酸(如L-或D，L-半胱氨酸)、其它含硫醇的胺和/或其季銨鹽(如，巰乙胺HCl、巰基膽鹼等)、或聚合物-負載的硫醇(如，聚半胱氨酸、聚乙烯芳基硫醇等)。在一個優選實施方案中，所述硫醇為苯硫酚。不局限於一種理論，認為硫醇從嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物形成多種1，2-和1，4-磺化的加成產物。
根據各種反應混合物成分(如具體的嗎啡烷-6-酮化合物，α，β-不飽和酮化合物，和/或介質物質)及其濃度、反應時間、溫度、壓力等，用於處理反應混合物的含硫化合物的量可改變較大。使用相對高比例的含硫化合物通常不提供明顯的優點且將浪費化學物質和/或反應器體積。
在反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比通常大於約0.5:1。優選地，在反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.5:1至約3.0:1。例如，在反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比可以為約0.5:1至約0.8:1，約0.5:1至約1.0:1，約0.5:1至約1.5:1，約0.5:1至約2.0:1，或約0.5:1至約2.5:1。更優選地，在反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.6:1至約2.8:1。例如，在反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比可以為0.6:1至約0.8:1，約0.6:1至約1.0:1，約0.6:1至約1.5:1，約0.6:1至約2.0:1，或約0.6:1至約2.5:1。最優選地，在反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.8:1至約2.5:1。例如，在反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比可以為約0.8:1至約1.0:1，約0.8:1至約1.2:1，約0.8:1至約1.4:1，約0.8:1至約1.6:1，約0.8:1至約1.8:1，約0.8:1至約2.0:1，約0.8:1至約2.2:1，或約0.8:1至約2.4:1。
使用含硫化合物對反應混合物的處理可以在環境空氣中或在無氧環境中進行。優選地，該處理在惰性氣氛中，如氬氣或氮氣中進行。該處理優選在約0.5atm至約2.0atm的壓力下進行。更優選地，該處理在約0.75atm至約1.5atm的壓力下進行；最優選地，約0.9atm至約1.25atm。
在多個實施方案中，在用含硫化合物處理期間，反應混合物的pH大於約3。通常，處理期間反應混合物的pH小於約10，儘管pH的上限可能取決於各種反應混合物成分的處理時間和/或溶解度。優選地，在用含硫化合物處理期間，反應混合物的pH為約3至約9；更優選為約6至約9。例如，在用含硫化合物處理期間，反應混合物的pH可為約3，約4，約5，約6，約7，約8或約9。最優選地，該處理在pH為約6至約7.25下進行。將含硫化合物加入到包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應混合物後，pH可以被調節至所需的水平(如，使用鹼，如氫氧化銨)。其它合適的鹼包括，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
反應時間通常為反應中其它的變量，如pH、介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的比例、含硫化合物的量等的函數。通常，在反應混合物中α，β-不飽和酮化合物濃度的降低可在約1小時後觀察到。優選地，所述反應混合物用含硫化合物處理至少約1小時。在一些實施方案中，反應時間少於約24小時。在其它實施方案中，反應時間為約1小時至約18小時；在其它實施方案中，約1小時至約15小時；在其它實施方案中，約1小時至約10小時。更優選地，反應混合物用含硫化合物處理約1小時至約5小時。例如，反應混合物可以用含硫化合物處理約1小時，約2小時，約3小時，約4小時，或約5小時。
在用含硫化合物處理期間，反應混合物的溫度通常為約0℃至約100℃。例如，在用含硫化合物處理期間，反應混合物的溫度可以為約10℃至約90℃，約20℃至約80℃，或約30℃至約70℃。優選地，在用含硫化合物處理期間，反應混合物的溫度高於室溫。優選反應溫度可以隨著每種嗎啡烷-6-酮而改變。更優選地，在用含硫化合物處理期間，反應混合物的溫度為約30℃至約50℃。例如，在用含硫化合物處理期間，反應混合物的溫度可以為約30℃，約35℃，約40℃，約45℃，或約50℃。
一旦反應完成或進行至所需的程度，回收已處理的嗎啡烷-6-酮化合物，從而生成嗎啡烷-6-酮產物。有利地，嗎啡烷-6-酮化合物可以從反應混合物中回收，而不使用有機溶劑。在回收過程中不需要有機溶劑不僅提供了多種環境和物質操作的益處，而且產生適合工業範圍應用的更有效的方法。通常，嗎啡烷-6-酮化合物以鹼(如果需要，或鹽)的形式從反應混合物中沉澱，然後如果需要通常可容易地轉變為更為藥學可接受的形式。例如，反應混合物的pH通常使用合適的鹼(如氫氧化銨)調節至約9-10或更高，且(需要)回收沉澱的化合物。一般而言，在pH值下，阿片生物鹼沒有被離子化。然後使用本領域技術人員已知的常規方法，嗎啡烷-6-酮化合物可任選轉化為生理學更為可耐受的形式，如鹽酸鹽，如鹽酸羥考酮。例如，嗎啡烷-6-酮鹼可以溶於或分散於水中，與酸(如HCl)反應，加熱，然後冷卻以沉澱嗎啡烷-6-酮鹽。其它的實例，嗎啡烷-6-酮鹼可以溶於或分散於醇溶劑(如，甲醇、乙醇等)或溶劑體系(即，溶劑混合物)中，與濃HCl或HCl/醇混合物反應，然後冷卻以沉澱嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽。另一個實例，嗎啡烷-6-酮鹼可以溶於或分散於水、醇溶劑或溶劑體系中，與氣體HCl反應，加熱，然後冷卻以沉澱嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽。
處理反應機制 不限於一種機理，認為降低反應混合物中α，β-不飽和酮化合物的濃度是通過不同的機理來進行的，其依賴於用於處理反應混合物所選擇的具體的含硫化合物。
在一個實施方案中，α，β-不飽和酮化合物被含硫化合物還原，形成所需的α，β-飽和的嗎啡烷-6-酮化合物。參見，如Camps等人，Tetrahedron Letters，Vol.29，No.45，1988，5811-5814；Louis-Andre等人，Tetrahedron Letters，Vol.26，No.7，1985，831-832。例如，根據該機理，使用連二亞硫酸(H2S2O4)和其鹽(如，MHS2O4或M2S2O4，其中M如上定義)；然而，根據相同或相似機理，也可以使用其它含硫化合物。反應方案11總體上說明了α，β-不飽和酮化合物(3)還原為所需的根據該實施方案的嗎啡烷-6-酮化合物(2)，其中X、R1、R2、R3、R10和R14如上定義。
反應方案11
在另一個實施方案中，在有助於從反應混合物中除去α，β-不飽和酮化合物的處理期間，形成多種1，2-和1，4-磺化加成產物。如上所述，幾種含硫化合物解離為多種含硫物質。具體而言，亞硫酸(H2SO3)、焦亞硫酸(H2S2O5)、和它們的鹽解離為亞硫酸氫根(HSO3-)和亞硫酸根(SO32-)等。
已經表明，通過單個雙鍵上的自由基引發(參見，例如March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，p.688，J.Wiley&Sons，1985，3d.ed.)和/或通過離子機理(參見，例如Gilbert，E.；Sulfonation and Related Reactions，p.152，Interscience，N.Y.1965；Patai等人，The Chemistry of Alkenes，p.478，Interscience，London1965)引入亞硫酸氫根。不局限於一種原理，認為當用亞硫酸、焦亞硫酸或其鹽處理反應混合物且將pH調節至約3至約9時，從α，β-不飽和酮化合物和嗎啡烷-6-酮化合物穩定地和/或可逆地形成某些1，2-和1，4-加成產物和加成物。進一步認為在約3至約9的pH範圍內所述產物通常是穩定的，且當從α，β-不飽和酮化合物和嗎啡烷-6-酮化合物形成產物後，調節pH不在此範圍內促進了從反應混合物除去α，β-不飽和酮化合物，從而得到了高純度的嗎啡烷-6-酮產物。
本發明的一個優選實施方案如反應方案12A和12B所示，其中X、R1、R2、R3、R10和R14如上定義，且M為一價或二價陽離子。例如，M可以為一種或多種來自含硫化合物的鹼金屬或鹼土金屬一價或二價陽離子。或者，M可以為一種或多種的鹼性化合物(如NaOH、KOH、NH4OH等)的一價或二價陽離子，該鹼性化合物用於在向反應混合物中加入含硫化合物後將反應混合物的pH調節為約3至約9。
反應方案12A
反應方案12B
如反應方案12A和12B中所示，當在pH約3至約9下用含硫化合物處理包含這些化合物的反應混合物時，從嗎啡烷-6-酮化合物(2)(方案12A)和α，β-不飽和酮化合物(3)(方案12B)形成多種1，2-和1，4-磺化化合物。同時應該理解，根據反應方案12A、12B和12C中所示的機理，使用亞硫酸、焦亞硫酸及其鹽，但也可以根據相同或相似機理使用其它含硫化合物。例如，根據與反應方案12A、12B和12C相關的機理也可以使用硫醇(如，苯硫酚)。
尤其是，當用含硫化合物處理反應混合物，並將反應混合物的pH調節為約3至約9時，嗎啡烷-6-酮化合物(2)形成可逆的、水溶性的1，2-亞硫酸氫鹽加成物(2A)。在介質物質和/或含硫化合物中，一旦溶液中反應混合物足量，則解離的硫物質(如亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽)更容易地與反應混合物中同時存在的α，β-不飽和酮化合物(3)反應。
如反應方案12B中所示，α，β-不飽和酮化合物(3)和含硫化合物之間的一個反應涉及亞硫酸氫根向羰基的快速和可逆的1，2-加成(與反應方案12A中所示的含硫化合物和嗎啡烷-6-酮化合物的反應相似)，從而形成來自α，β-不飽和酮化合物(3)的可逆的1，2-加成物(3A)。含硫化合物和α，β-不飽和酮化合物(3)之間的另一個反應為較慢的1，4-加成，形成更穩定的1，4-加成產物(3B)。磺酸鹽基團在β-位的引入通常通過破壞其與雙鍵的共軛從而增強羰基的活性，使得可逆產物為1，2-和1，4-雙加成物(3C)(參見Patai等人，The Chemistryof Alkenes，p.478，Interscience，London 1965)。
反應方案12C表明了根據反應方案12A和12B的反應混合物中形成的一些加成產物的除去，且得到了高純度的嗎啡烷-6-酮產物，其中X、R1、R2、R3、R10、R14和M如上定義。
反應方案12C
如反應方案12C中所示，α，β-不飽和酮加成產物的除去通常基於從α，β-不飽和酮化合物產生的1，4-加成產物(3B)和所需嗎啡烷-6-酮化合物(2)的溶解度的差異。用酸(如，硫酸(H2SO4))或鹼(如，氫氧化銨(NH4OH))調節pH不在約3至約9的範圍內(即，調節pH小於約3或調節pH大於約9)，導致了每個化合物的1，2-加成產物的分解，從而得到所需的不溶於水的嗎啡烷-6-酮化合物(2)。從α，β-不飽和酮化合物形成的相對更穩定的1，4-加成產物(3B)保持在最終混合物中，且在鹼性pH(如，pH～9或更大)下在最終混合物中是水溶性的。因此，1，4-加成產物(3B)可隨著母液混合物除去，留下不溶的嗎啡烷-6-酮鹼(2)。然後，使用本領域技術人員公知的方法，所需的嗎啡烷-6-酮鹼可以轉化為生理上更耐受的鹽形式，如鹽酸鹽。
本發明的一個尤其優選的實施方案顯示在反應方案13A和13B中，其中M如上定義。
反應方案13A
反應方案13B
如反應方案13A和13B中所示，當在pH為約3至約9用含硫化合物處理包含這些化合物的反應混合物時，從羥考酮(20)(方案13A)和α，β-不飽和酮化合物14-羥基可待因酮(30)(方案13B)形成多種磺化化合物。如上所述，通常應該理解，根據反應方案13A和13B中所述機理使用亞硫酸、焦亞硫酸和其鹽，但根據相同或相似機理也可以使用其它含硫化合物。
尤其是，當用含硫化合物處理反應混合物且反應混合物的pH被調節為約3至約9時，羥考酮(20)形成可逆的、水溶性的1，2-亞硫酸氫鹽加成物(20A)。在介質物質和含硫化合物中，一旦溶液中的反應混合物足量，則解離的硫物質(如亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽)更容易地與反應混合物中同時存在的1，4-羥基可待因酮(30)反應。
如反應方案13B所示，14-羥基可待因酮(30)和含硫化合物之間的一個反應涉及亞硫酸鹽對於羰基的快速的和可逆的1，2-加成(與反應方案13A所述的羥考酮和含硫化合物的反應相似)，從而從14-羥基可待因酮形成可逆的1，2-加成物(30A)。含硫化合物和14-羥基可待因酮(30)之間的另一個反應為較慢的1，4-加成，形成更穩定的14-加成產物(30B)。在β-位的磺酸鹽基團的引入通常通過破壞其與雙鍵的共軛，從而增強羰基的活性，使得可逆產物為1，2-和1，4-雙加成物(30C)(參見Patai等人，The Chemistry of Alkenes，p.478，Interscience，London 1965)。
反應方案13C描述了根據反應方案13A和13B在反應混合物中形成的一些加成產物的除去，且得到了高純度的羥考酮，其中M如上定義。
反應方案13C
如反應方案13C中所述，14-羥基可待因酮加成產物的除去通常基於從14-羥基可待因酮產生的1，4-加成產物(30B)與所需羥考酮(20)的溶解度的差異。用酸(如，硫酸(H2SO4))或鹼(如，氫氧化銨(NH4OH))調節pH不在約3至約9的範圍內(即，pH被調節為小於約3或大於約9)，導致各種化合物的1，2-加成產物的分解，從而得到所需的不溶於水的羥考酮(20)。從14-羥基可待因酮形成的相對更穩定的1，4-加成產物(30B)保留在最終混合物中，且在鹼性pH(如，pH～9或更大)下在最終混合物中是水溶性的。因此，可以隨著母液混合物除去1，4-加成產物(30B)，留下不溶的羥考酮鹼(20)。然後，使用本領域技術人員已知的方法，羥考酮鹼可以轉化為生理上更耐受的鹽形式，如鹽酸鹽。
從反應混合物中去除殘留的含硫物質 使用本文的方法，通過用含硫化合物處理反應混合物從反應混合物中降低α，β-不飽和酮化合物的濃度可能導致不希望的殘留含硫物質(如亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽)在反應混合物和/或最終嗎啡烷-6-酮產物中的累積。因此，用含硫化合物處理後，任選使用多種本領域技術人員已知的方法從反應混合物中基本上除去含硫物質。
如上所述，在多個實施方案中，1，2-和1，4-磺化加成產物可以通過在約3至約9的pH下含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應形成。調節pH不在該範圍內除去了1，2-加成產物，得到不溶於水的嗎啡烷-6-酮化合物，且保留的水溶性1，4-加成產物可以在廢液流中除去。
當與含硫化合物的反應完成後，為了任選基本上除去殘留含硫物質，反應混合物的pH可以用酸(如，硫酸(H2SO4))調節為小於約3(而不是將pH調節為大於9)，且在如上文詳述沉澱嗎啡烷-6-酮化合物前操作。更優選地，將pH調節為小於約2。在該pH下，還原反應(reduction)將反應混合物中存在的任何殘餘硫物質轉化為SO2氣體，其在水中通常具有有限的溶解度。在一個實施方案中，然後任選通過本領域技術人員已知的常規方法可將SO2氣體回流加熱出反應混合物。通常，將反應混合物加熱回流約2小時至約5小時。回流過程中的溫度和壓力通常也是可變的。例如，回流過程中，反應混合物的溫度通常為約20℃至約100℃，且回流可以在約0.003atm至約1.0atm的壓力下進行。或者，可將基本上所有的水(和SO2氣體)任選蒸餾出至接收器中並棄去。通常該過程也是本領域技術人員已知的。
如上所述，在用含硫化合物處理反應混合物以降低反應混合物中α，β-不飽和酮化合物的濃度後，回收嗎啡烷-6-酮化合物以得到所需的嗎啡烷-6-酮產物。一般而言，回收指一次或多次沉澱、過濾和乾燥嗎啡烷-6-酮鹼，形成生理可接受的嗎啡烷-6-酮鹽(如，鹽酸鹽)，移除殘留含硫物質，和/或其組合，以產生嗎啡烷-6-酮產物。
根據本文所述的多種方法和實施方案用含硫化合物處理反應混合物顯著地降低了反應混合物中α，β-不飽和酮化合物的濃度，且從中得到高純度的嗎啡烷-6-酮產物。通常，嗎啡烷-6-酮產物包括少於約0.1％(嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。例如，嗎啡烷-6-酮產物可以包括少於約0.05％(嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。優選地，嗎啡烷-6-酮產物包括少於約0.01％(嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。例如，嗎啡烷-6-酮產物可以包括少於約0.005％(嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。更優選地，嗎啡烷-6-酮產物包括少於約0.001％(嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。例如，嗎啡烷-6-酮產物可以包括少於約0.0005％(嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。更優選地，在嗎啡烷-6-酮產物中不存在可檢測量的α，β-不飽和酮化合物。
縮寫和定義 下述提供的定義和方法是為了更好的定義本發明和指導本發明應用領域的普通技術人員。除非另有說明，術語將根據相關領域技術人員的常規使用理解。
本文所用的術語「烷基」指下述基團，其優選為在主鏈中含有1-8個碳原子且最多20個碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈或支鏈或環狀的，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基、苄基、己基等。
本文所用的術語「烯基」指下述基團，其優選為在主鏈中含有2-8個碳原子且最多20個碳原子的低級烯基。它們可以是直鏈或支鏈或環狀的，且包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。
本文所用的術語「炔基」指下述基團，其優選為在主鏈中含有2-8個碳原子且最多20個碳原子的低級炔基。它們可以是直鏈或支鏈的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術語「芳香基」指任選被取代的芳香碳環或芳香雜環基團。這些芳香基團優選為在環部分中含有6-14個碳原子的單環、二環或三環基團。術語「芳香基」包括下文定義的「芳基」和「雜芳基」基團。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術語「芳基」指任選被取代的芳香碳環基團，優選為在環部分中含有6-12個碳原子的單環或雙環基團，如苯基、聯苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更優選的芳基。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術語「滷素」、「滷化物」或「滷代」指氯、溴、氟和碘。
術語「雜原子」應該指除碳和氫外的其它原子。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術語「雜環」或「雜環基團」指任選被取代的、完全飽和或不飽和的、單環或雙環的、芳香或非芳香的基團，該基團在至少一個環中具有至少一個雜原子，且在各環中優選具有5或6個原子。雜環基在環中優選具有1或2個氧原子和/或1-4個氮原子，且通過碳或雜原子與分子的其餘部分相連。示例性的雜環基包括雜芳基，如呋喃基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基等。示例性的取代基包括一個或多個下述基團烴基、被取代的烴基、羥基、被保護的羥基、醯基、醯氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、滷素、醯氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術語「雜芳基」指任選被取代的芳香基團，該基團在至少一個環中具有至少一個雜原子，且在各環中優選具有5或6個原子。雜芳基在環中優選具有1或2個氧原子，1或2硫原子，和/或1-4個氮原子，且可以通過碳原子或雜原子與分子的其餘部分相連。示例性的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基等。示例性的取代基包括一個或多個下述基團烴基、被取代的烴基、酮、羥基、被保護的羥基、醯基、醯氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、滷素、醯氨基、氨基、硝基、氰基、巰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術語「醯基」指通過從有機羧酸的-COOH中去除羥基形成的部分，如RC(O)-，其中R為R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1為烴基、雜原子取代的烴基、或雜環基，且R2為氫、烴基或被取代的烴基。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術語「醯氧基」指上述醯基通過氧(-O-)連接形成的基團，如RC(O)O-，其中R與在「醯基」中的定義相同。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術語「雜芳基」指任選被取代的芳香基團，該基團在一個至少環中具有至少一個雜原子，且優選在各環中具有5或6個原子。雜芳基在環中優選具有1或2個氧原子和/或1-4個氮原子，且通過碳與分子其餘部分相連。示例性的雜芳基包括呋喃基、苯並呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、四唑並噠嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑並吡啶基等。示例性的取代基包括一個或多個下述基團烴基、被取代的烴基、羥基、被保護的羥基、醯基、醯氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、滷素、醯氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文所用的術語「烴」和「烴基」指只由碳和氫組成的有機化合物或基團。這些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。這些部分也包括被其它脂肪族或環狀烴基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有說明，這些部分優選包括1-20個碳原子。
本文所述的「被取代的烴基」部分為被至少一個非碳原子取代的烴基部分，包括其中碳鏈原子被雜原子，如氮、氧、矽、磷、硼、硫或滷原子取代的部分。這些取代基包括滷素、雜環基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、羥基、被保護的羥基、醯基、醯氧基、硝基、氨基、醯氨基、硝基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
術語「羥基保護基」指在分子中與羥基氧原子相連的烴基和被取代的烴基部分，以保護氧原子在合成中不會進一步反應。該保護使得反應在相同分子上的其它反應位點上選擇性發生。羥基保護基的實例包括，但不限於，醚，如甲基、叔丁基、苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、烯丙基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫噻喃基，和三烷基矽烷基醚，如三甲基矽烷基醚、三乙基矽烷基醚、二甲基芳基矽烷基醚、三異丙基矽烷基醚和叔丁基二甲基矽烷基醚；酯，如苯甲醯基、乙醯基、苯乙醯基、甲醯基、單-、二-和三滷代乙醯基(如，氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基)；和碳酸酯，包括但不限於具有1-6個碳原子的碳酸烷基酯，該烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基；異丁基和正戊基；具有1-6個碳原子且被一個或多個滷素原子取代的碳酸烷基酯，如2，2，2-三氯乙氧基甲基和2，2，2-三氯乙基碳酸酯；具有2-6個碳原子的碳酸烯基酯，該烯基如乙烯基和烯丙基；具有3-6個碳原子的碳酸環烷基酯，該環烷基如環丙基、環丁基、環戊基和環己基；和碳酸苯基酯或碳酸苄基酯，其任選在環上一個或多個C1-6烷氧基或硝基所取代。
詳細描述本發明後，明顯的是，在沒有背離所附權利要求書中限定的本發明的範圍的改良和變形是可能的。而且，應該理解本公開中提供的所有實施例均是非限制性的實施例。
實施例1 在該實施例中，根據本文所述的方法用含硫化合物處理鹽酸羥考酮(oxycodone HCl)樣品。
向帶有機械攪拌器、N2入口和用於控制溫度的熱電偶的250ml的3頸圓底燒瓶中加入10g鹽酸羥考酮(0.028摩爾；>0.3％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質)。然後，混合加入100g的去氧水(10分鐘N2排氣)。用氫氧化銨調節溶液pH至約6。然後，加入5.0g連二亞硫酸鈉(Na2S2O4)。然後用濃氫氧化銨調節pH至約7。在70℃下攪拌所得混合物約16小時。
約16小時後，用氫氧化銨調節pH至約9，沉澱羥考酮鹼。攪拌混合物約1小時，並過濾沉澱的羥考酮鹼，用水洗滌，且在40℃下減壓乾燥過夜。
通過將約14.5g的羥考酮鹼溶於100ml的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用於溫度控制的熱電偶)，將羥考酮鹼樣品轉變為羥考酮鹽酸鹽。然後，混合加入約29g的H2O和約12.6g濃HCl。將所得混合物加熱至約65℃-75℃，直到基本上所有物質均在溶液中。然後撤去加熱，得到羥考酮鹽酸鹽沉澱。在小於約10℃下攪拌沉澱的混合物約1-3小時，並過濾收集沉澱的鹽酸羥考酮。
在羥考酮鹼樣品和鹽酸羥考酮樣品中，使用具有MS接口能力的AgilentHPLC分析14-羥基可待因酮(14-OHC)的含量。結果見於表1。
表1
實施例2A-2G 在實施例2A-2G中，根據本文所用的方法用含硫化合物處理鹽酸羥考酮樣品。在不同溫度、反應時間、試劑濃度和pH下進行處理。
實施例2A 向100ml的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用於溫度控制的熱電偶)中加入9.2g的溼鹽酸羥考酮(0.02摩爾；0.13％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質)。然後，加入混合36.2g的H2O和40.3g的6重量％SO2/H2O溶液。將所得混合物加熱至約30℃，並用氫氧化銨調節溶液pH至約6。攪拌混合物約3小時。然後用濃氫氧化銨調節混合物的pH至約8.8-9.8，並攪拌約30分鐘。然後從母液中過濾沉澱的羥考酮鹼，用約25.73g的H2O洗滌，並乾燥。然後，如上述實施例所述檢測羥考酮鹼中的14-羥基可待因酮含量(14-OHC)。
使用相同試劑、其量和條件重複實驗形成羥考酮鹼樣品。如上述實施例所述，將羥考酮鹼樣品轉化為羥考酮鹽酸鹽。然後檢測羥考酮鹼樣品和鹽酸羥考酮樣品中14-羥基可待因酮(14-OHC)的含量。
該實驗的結果和反應條件示於表2中 表2
實施例2B 根據實施例2A中所述的方法進行該實施例。然而，在該實施例中，將9.4g的溼鹽酸羥考酮(0.02摩爾；0.13％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質)與約34.6g的H2O和約27.4g的6重量％的SO2/H2O溶液混合。將混合物加熱至約50℃。然後，用氫氧化銨調節pH至約7。
將所得混合物反應1小時或5小時。在所需反應時間的最後，用約2.0g的濃氫氧化銨調節溶液的pH為8.8-9.8，並攪拌約30分鐘。過濾固體，並用約28.0g的H2O洗滌，並乾燥。檢測所得羥考酮鹼中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量，以及檢測根據前述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。各個實驗中的結果和反應條件示於表3。
表3
實施例2C 該實施例根據實施例2A中所述的方法進行。然而，在該實施例中，將9.1g的溼鹽酸羥考酮(0.02摩爾；0.13-0.14％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質)與約7.0g的H2O和約52.8g的6重量％SO2/H2O溶液混合。將混合物加熱至10℃或50℃。然後，使用氫氧化銨調節pH為7。
使所得混合物反應1小時或5小時。在所需反應時間的最後，用約2.0-2.5g的濃氫氧化銨將溶液的pH調節為8.8-9.8，並攪拌約30分鐘。過濾固體，並用約28.0g的H2O洗滌，並乾燥。檢測所得羥考酮鹼中的14-羥基可待因酮(14-OHC)在含量，並檢測根據前述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。各個實驗中的結果和反應條件示於表4。
表4
實施例2D 該實施例根據實施例2A中所述的方法進行。然而，在該實施例中，將9.52g的溼鹽酸羥考酮(0.02摩爾；0.13％重量14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質)與約72.24g的H2O和約27.76g的6重量％SO2/H2O溶液混合。將混合物加熱至約50℃。然後，使用氫氧化銨調節pH至約7。
使所得混合物反應1小時或5小時。在所需反應時間的終點，用約2.0-2.5g的濃氫氧化銨將溶液的pH調節為8.8-9.8，並攪拌約30分鐘。過濾固體，並用約28.0g的H2O洗滌，並乾燥。檢測所得羥考酮鹼中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量，以及檢測根據前述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。在各個實驗中的結果和反應條件示於表5。
表5
實施例2E 該實施例根據實施例2A中所述的方法進行。然而，在該實施例中，將9.5g的溼鹽酸羥考酮(0.02摩爾；0.13-0.14％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質)與約39.7g的H2O和約55.6g的6重量％SO2/H2O溶液混合。將混合物加熱至10℃或50℃。然後，用氫氧化銨調節pH至約7。
將所得混合物反應1小時或5小時。在所需反應時間的終點，用約2.0-2.5g的濃氫氧化銨將溶液的pH調節為8.8-9.8，並攪拌約30分鐘。過濾固體並用約30.6g的H2O洗滌，並乾燥。檢測所得羥考酮鹼中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量，以及檢測根據上述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。在各個實驗中的結果和反應條件示於表6。
表6
實施例2F 向22L的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用於溫度控制的熱電偶)中加入1840g的溼鹽酸羥考酮(4.27摩爾；0.13％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質)。然後，混合加入2706g的H2O和7717g的6.4重量％SO2/H2O溶液。將所得混合物加熱至約40℃，並使用濃氫氧化銨調節溶液pH至約7。攪拌混合物約5小時。
約5小時後，用293.0g濃硫酸(96-98％)將溶液pH調節為約1.7。將壓力緩慢降低至約0.26atm以促進未反應的SO2的蒸餾/去除。當進行蒸餾時，加入23.4g的濃硫酸，這時壓力降低至約0.11atm，且溶液溫度升至約50-55℃。
然後將溶液冷卻至約30℃，並用濃氫氧化銨將溶液pH調節至約8.5-10。攪拌溶液約30分鐘並過濾。過濾固體並用約2000g的H2O洗滌，並乾燥。檢測所得羥考酮鹼中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量，以及檢測根據前述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。結果和反應條件示於表7。
表7
實施例2G 向50ml的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用於溫度控制的熱電偶)中加入3.33g的鹽酸羥考酮(0.0095摩爾；0.2％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質)。然後，加入混合33.3g的H2O和0.83g亞硫酸氫鈉。將所得混合物加熱至約30℃，並用氫氧化銨調節溶液pH至約7。攪拌混合物約15小時。然後用濃氫氧化銨將混合物的pH調節至約8.8-9.8，並攪拌約60分鐘。然後從母液中過濾沉澱的羥考酮鹼，用約10.0g的H2O洗滌，並乾燥。檢測所得羥考酮鹼中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量，以及檢測根據前述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。在各個實驗中的結果和反應條件示於表8。
表8
實施例3 在該實施例中，根據本文所述的方法，使用含硫化合物處理鹽酸羥嗎啡酮樣品。
向250ml的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用於溫度控制的熱電偶)加入150g的H2O和15g鹽酸羥嗎啡酮樣品(0.044摩爾；0.3-0.5％重量的14-羥基嗎啡酮(14-OHM)雜質)。然後，加入7.5g的亞硫酸氫鈉(NaHSO3)。然後用濃氫氧化銨調節pH至約7，且在23℃將所得混合物攪拌約16小時。
約16小時後，用氫氧化銨調節pH至約8.8-9.8，並將溶液冷卻至約20℃。過濾沉澱的羥嗎啡酮鹼，用水洗滌(約45g)，並在65℃乾燥4小時。
使用上述方法，分析羥嗎啡酮鹼樣品，且該樣品不含有可檢測到的量的14-羥基嗎啡酮或14-羥基可待因酮。使用6重量％的SO2/H2O溶液代替亞硫酸氫鈉重複該實驗，並得到相似結果。
實施例4 在該實施例中，根據本文所述的方法用硫醇處理羥考酮鹼。
向25ml的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用於溫度控制的熱電偶)加入3.0g羥考酮鹼(0.01摩爾；0.3-0.5％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質)。然後，加入18g的氯仿，並在70℃下攪拌混合物直到羥考酮鹼溶解。混合物基本上均勻後，向混合物中加入1.5g的苯硫酚，同時攪拌。
約16小時後，使用上述實施例所述的方法分析樣品。HPLC面積百分比分析表明14-羥基可待因酮濃度少於約0.0022％。
權利要求
1.製備嗎啡烷-6-酮產物的方法，該方法包括
形成包含嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應混合物；
用含硫化合物處理該反應混合物以降低反應混合物中的α，β-不飽和酮化合物的濃度；和
回收嗎啡烷-6-酮化合物以製備嗎啡烷-6-酮產物；其中
所述嗎啡烷-6-酮化合物對應於式(2)
所述α，β-不飽和酮化合物對應於式(3)
X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-；
R1和R2獨立地選自氫、取代和未取代的醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基醚、滷素、滷代烷氧基、滷代烷基、雜芳基、雜環基、羥基烷基、羥基或硝基；
R3為氫、羥基、被保護的羥基、烷氧基或醯氧基；
R10為氫、羥基、被保護的羥基、滷素、酮、甲苯磺醯基、甲磺醯基或三氟甲磺醯基；
R14為氫、羥基或被保護的羥基；
R17為氫、烷基、環烷基、烷基羧基、亞烷基環烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、醯基、芳基、甲醯基、甲醯基酯、甲醯胺、苄基或氨基保護基；
R17a和R17b獨立地選自氫、烷基、烯基、烯丙基、環烷基、芳基或苄基，且
所述嗎啡烷-6-酮產物包含少於約0.1％(基於嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。
2.權利要求1所述的方法，其中存在至少一種下述條件
(i)反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.5:1至約3.0:1；
(ii)用含硫化合物處理所述反應混合物至少約1小時；
(iii)在高於室溫下用含硫化合物處理所述反應混合物；或
(iv)不使用有機溶劑從反應混合物中回收所述嗎啡烷-6-酮化合物。
3.製備嗎啡烷-6-酮產物的方法，該方法包括
形成包含α，β-不飽和酮化合物的反應混合物；
用含硫化合物處理該反應混合物以將α，β-不飽和酮還原為嗎啡烷-6-酮化合物；和
回收嗎啡烷-6-酮化合物以生成嗎啡烷-6-酮產物；其中
所述嗎啡烷-6-酮化合物對應於式(2)
所述α，β-不飽和酮化合物對應於式(3)
X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-；
R1和R2獨立地選自氫、取代和未取代的醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基醚、滷素、滷代烷氧基、滷代烷基、雜芳基、雜環基、羥基烷基、羥基或硝基；
R3為氫、羥基、被保護的羥基、烷氧基或醯氧基；
R10為氫、羥基、被保護的羥基、滷素、酮、甲苯磺醯基、甲磺醯基或三氟甲磺醯基；
R14為氫、羥基或被保護的羥基；
R17為氫、烷基、環烷基、烷基羧基、亞烷基環烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、醯基、芳基、甲醯基、甲醯基酯、甲醯胺、苄基或氨基保護基；且
R17a和R17b獨立地選自氫、烷基、烯基、烯丙基、環烷基、芳基或苄基。
4.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述含硫化合物為含硫親核性試劑。
5.權利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述含硫化合物為含硫無機酸或其鹽。
6.權利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述含硫無機酸選自氫硫酸(H2S)；亞硫酸(H2SO3)；過一硫酸(H2SO5)；硫代亞硫酸(H2S2O2)；連二亞硫酸(H2S2O4)；焦亞硫酸(H2S2O5)；連二硫酸(H2S2O6)；焦硫酸(H2S2O7)；過二硫酸(H2S2O8)；連三硫酸(H2S3O6)；連四硫酸(H2S4O6)；連五硫酸(H2S5O6)；氯磺酸(HSO3Cl)；氟磺酸(HSO3F)；氨基磺酸(HSO3NH2)；其鹽；及其組合。
7.權利要求5或6所述的方法，其中所述含硫無機酸選自亞硫酸(H2SO3)；連二亞硫酸(H2S2O4)；焦亞硫酸(H2S2O5)；其鹽；及其組合。
8.權利要求5-7中任一項所述的方法，其中所述含硫無機酸選自亞硫酸(H2SO3)；焦亞硫酸(H2S2O5)；其鹽；及其組合。
9.權利要求5-8中任一項所述的方法，其中所述含硫無機酸為連二亞硫酸(H2S2O4)或其鹽。
10.權利要求5-9中任一項所述的方法，其中所述鹽選自鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽(NH4+)和季銨鹽。
11.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述含硫化合物為具有下式的硫醇R-SH，其中R為烴基、被取代的烴基或雜環基。
12.權利要求11所述的方法，其中所述硫醇為苯硫酚。
13.權利要求1-12中任一項所述的方法，其中所述反應混合物還包括介質物質。
14.權利要求13所述的方法，其中在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約1:1至約50:1。
15.權利要求14所述的方法，其中在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約1:1至約25:1。
16.權利要求15所述的方法，其中在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約25:1。
17.權利要求16所述的方法，其中在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約15:1。
18.權利要求17所述的方法，其中在反應混合物中介質物質與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約11:1。
19.權利要求13-18中任一項所述的方法，其中所述介質物質為水性介質或水性/有機溶劑雙相介質。
20.權利要求19所述的方法，其中所述水性介質為水。
21.權利要求19所述的方法，其中所述有機溶劑選自丁酮、乙酸乙酯、丁醇、乙醚、苯、氯仿、四氯乙烯、甲苯、1，1，1-三氯乙烷、四氯化碳、丁醚、環己烷、己烷、戊醚、庚烷、十六烷及其組合。
22.權利要求19-21中任一項所述的方法，其中所述水性/有機溶劑雙相介質還包括相轉移催化劑。
23.權利要求22所述的方法，其中所述相轉移催化劑為季銨鹽。
24.權利要求22所述的方法，其中所述相轉移催化劑為四烷基化的銨鹽。
25.權利要求1-24中任一項所述的方法，其中在反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.5:1至約3.0:1。
26.權利要求1-25中任一項所述的方法，其中在反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.6:1至約2.8:1。
27.權利要求1-26中任一項所述的方法，其中在反應混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.8:1至約2.5:1。
28.權利要求1-27中任一項所述的方法，其中所述處理在惰性氣氛中進行。
29.權利要求1-28中任一項所述的方法，其中所述處理在環境空氣中進行。
30.權利要求1-29中任一項所述的方法，其中所述處理在約0.5atm至約2.0atm的壓力下進行。
31.權利要求1-30中任一項所述的方法，其中所述處理在約0.75atm至約1.5atm的壓力下進行。
32.權利要求1-31中任一項所述的方法，其中所述處理在約0.9atm至約1.25atm的壓力下進行。
33.權利要求1-32中任一項所述的方法，其中所述反應混合物的pH為約3至約9。
34.權利要求1-33中任一項所述的方法，其中所述反應混合物的pH為約6至約9。
35.權利要求1-34中任一項所述的方法，其中所述反應混合物的pH為約6至約7.25。
36.權利要求1-35中任一項所述的方法，其中所述反應混合物用含硫化合物處理約1小時至約18小時。
37.權利要求1-36中任一項所述的方法，其中所述反應混合物用含硫化合物處理約1小時至約15小時。
38.權利要求1-37中任一項所述的方法，其中所述反應混合物用含硫化合物處理約1小時至約10小時。
39.權利要求1-38中任一項所述的方法，其中所述反應混合物用含硫化合物處理至少約1小時。
40.權利要求1-39中任一項所述的方法，其中所述反應混合物用含硫化合物處理約5小時。
41.權利要求1-40中任一項所述的方法，其中在高於室溫的溫度下用含硫化合物處理反應混合物。
42.權利要求1-41中任一項所述的方法，其中在約30℃至約70℃的溫度下用含硫化合物處理反應混合物。
43.權利要求1-42中任一項所述的方法，其中在約30℃至約50℃的溫度下用含硫化合物處理反應混合物。
44.權利要求1-43中任一項所述的方法，其中所述嗎啡烷-6-酮產物包含少於約0.05％(基於嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。
45.權利要求1-44中任一項所述的方法，其中所述嗎啡烷-6-酮產物包含少於約0.01％(基於嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。
46.權利要求1-45中任一項所述的方法，其中所述嗎啡烷-6-酮產物包含少於約0.005％(基於嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。
47.權利要求1-46中任一項所述的方法，其中所述嗎啡烷-6-酮產物包含少於約0.001％(基於嗎啡烷-6-酮產物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。
48.權利要求1-47中任一項所述的方法，其中所述嗎啡烷-6-酮產物不包含可檢測的量的α，β-不飽和酮化合物。
49.權利要求1-48中任一項所述的方法，其中不使用有機溶劑從反應混合物回收嗎啡烷-6-酮化合物。
50.權利要求1-49中任一項所述的方法，其中用含硫化合物處理反應混合物後，殘餘的含硫物質基本上從反應混合物中除去。
全文摘要
本發明總體上涉及製備高純度的嗎啡烷-6-酮產物的方法。該方法包括通過用含硫化合物處理從而降低在嗎啡烷-6-酮產物或包括的嗎啡烷-6-酮化合物的反應混合物中作為雜質存在的α，β-不飽和酮化合物的濃度。
文檔編號C07D489/08GK101395159SQ200780007520
公開日2009年3月25日 申請日期2007年3月2日 優先權日2006年3月2日
發明者亨利·J·比勒, 威廉·E·達米特, 安東尼·曼尼諾, 丹尼斯·C·奧布喬恩, 虹 顧 申請人:馬林克羅特公司