光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法

2023-07-07 15:27:31 3

專利名稱：光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法
技術領域：
本發明涉及光學活性甲羥戊酸內酯(mevalonolactone)類化合物的製造方法，更詳細地是指對高血脂症、動脈硬化症等的預防、治療有效的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的工業製造方法。
具有不對稱中心的醫藥品，已知在進入生物體內時只有光學異構體的一方具有生理活性，例如象反應停等只有一方具有促畸形性，這種光學異構體間具有不同作用的現象是公知的。但利用蒸餾、晶析等現有技術將外消旋體進行光學分割是很困難的，所以具有不對稱中心的醫藥品大部分是以外消旋體的形式售出的。
鑑於此現狀，從只將光學活性的異構體作為治療藥使用可以減少給藥量而且可以降低副作用的觀點考慮，期望能夠將各種治療藥及其中間體的光學活性體以高純度進行工業分離。
光學活性甲羥戊酸內酯類化合物對於高血脂症、動脈硬化症等的預防、治療非常有效，但目前還沒有工業製造的方法。
本發明的目的在於解決上述問題，即，本發明的目的在於以高純度工業分離甲羥戊酸內醌類化合物的光學活性體。
為解決上述問題，本發明使用充填有光學分割用充填劑的柱，採用間歇式色譜法及模擬移動床法。
更詳細地說，為解決上述問題，權利要求1中記載的本發明的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法，其特徵在於，將光學活性的甲羥戊酸內酯類化合物的外消旋體，使用充填有從多糖酯衍生物的粒子、多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子及將多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物載帶於載體上形成的粒子組成的組中選擇的至少一種作為充填劑的柱，採用間歇式色譜法，進行光學分割，得到光學活性體。
權利要求2中記載的本發明是在上述權利要1中記載的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法中，上述多糖酯衍生物及上述多糖氨基甲酸酯衍生物的多糖上的羥基或氨基上的氫原子的一部分或全部被下述式(化1)、(化2)、(化3)及(化4)中的任一個所示的原子團中的至少一種所取代。
化1 化2 化3 化4 (式中，R為也可以含有雜原子的芳香族烴基，可以是非取代的，也可以被從下述基團組成的組中選擇的至少一種基團所取代碳原子數1-12的烷基、碳原子數1-12的烷氧基、碳原子數1-12的烷硫基、氰基、滷原子、碳原子數1-8的醯基，碳原子數1-8的醯氧基、羥基、碳原子數1-12的烷氧羰基、硝基、氨基及碳原子數1-8的烷氨基，X為碳原子數1-4的烴基，也可以含有雙鍵或三鍵。
權利要求3中記載的本發明的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法，其特徵在於，將充填有光學分割用充填劑的多個柱子無間斷地連結成循環流路，使液體在該循環流路內單方向強制循環，沿著循環流體的流動方向在柱內交替設置導入流體的導入口及將液體從柱內抽出的抽出口，而且在循環流路內循環的流體的流動方向上使上述導入口及抽出口的位置間歇地移動，從導入口向該循環流路內導入含有甲羥戊酸內酯類化合物的外消旋體的溶液及洗提液，同時從抽出口將富有非吸附質的溶液及富有吸附質的溶液抽出。
權利要求4中記載的本發明，是在上述權利要求3中記載的光學活性的甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法中，上述光學分割用充填劑是從由多糖酯衍生物的粒子，多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子及將多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物載帶在載體上形成的粒子組成的組中選擇的至少一種。
權利要求5中記載的本發明，是在上述權利要求4中記載的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法中，上述多糖酯衍生物及上述多糖氨基甲酸酯衍生物的多糖中的羥基或氨基上的氫原子的一部分或全部被由下述式(化1)、(化2)、(化3)及(化4)中的任一個表示的原子團中的至少一種所取代，化1 化2 化3 化4 (式中，R為也可以含有雜原子的芳香族烴基，可以是非取代的，也可以被從下述基團組成的組中選擇的至少一種基團所取代碳原子數1-12的烷基、碳原子數1-12的烷氧基、碳原子數1-12的烷硫基、氰基、滷原子、碳原子酸1-8的醯基、碳原子數1-8醯氧基、羥基、碳原子數1-12的烷氧羰基、硝基、氨基及碳原子數1-8的烷氨基，X為碳原子數1-4的烴基，也可以含有雙鍵或三鍵。)權利要求6中記載的發明，是在上述權利要求1-5中的任一項光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法中，其中的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物是7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯、或7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯。
本發明方法中的甲羥戊酸內酯類化合物如通式(化5)所示化5 (式中，R表示含有SP2碳原子的碳環芳香族基、雜環芳香族基或縮合雜環芳香族基。Z為式(化6)或(化7)表示的基團。)化6 (式中A表示 或 。R1表示氫原子、直鏈或支鏈的C1-4的烷基、苯基、或芳烷基。)化7 作為上述通式(化5)表示的甲羥戊酸內酯類化合物的具體例，例如有以下式(化8)表示的7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯、式(化9)表示的7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯及式(化10)表示的6-〔2-{2-環丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基}乙烯基〕-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。
化8 化9 化10 下面說明本發明使用的光學分割用充填劑。
該光學分割用充填劑，只要能將光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的外消旋體進行光學分割，可以沒有任何特殊限制地使用各種充填劑。作為本發明中優選的光學分割用充填劑，可以使用從多糖酯衍生物的粒子、多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子及將多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物載帶於載體上形成的粒子組成的組中選擇的至少一種。
上述多糖酯衍生物及多糖氨基甲酸酯衍生物中的多糖可以是天然多糖、天然物變性多糖及合成多糖，或低聚糖中的任一種，只要具有光學活性，則無特殊限制。
作為多糖的具體例，例如有α-1，4-葡聚糖(澱粉、糖原)、β-1，4-葡聚糖(纖維素)、α-1，6-葡聚糖(葡聚糖)、β-1，3-葡聚糖(Curdlan Schizophylan等)、α-1，3-葡聚糖、β-1，2-葡聚糖(Crawn Gall多糖)、α-1，6-甘露聚糖、β-1，4-甘露聚糖、β-1，2-fructan(菊粉)、β-2，6-fructan(左聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-殼聚糖、β-1，4-N-乙醯殼聚糖(殼多糖)、α-1，3-1，6-葡聚糖(mutan)、支鏈澱粉、瓊脂糖、褐藻酸等。
這些多糖的數均聚合度(1分子中含有的吡喃糖或呋喃糖環的平均數)的上限為2000，從容易操作方面考慮優選500以下。
作為低聚糖例如有，麥芽糖、麥芽四糖、麥芽五糖、麥芽六糖、麥芽七糖、異麥芽糖、eruose、paratinose、maltitol、maltotriisotol、maltotetraisotol、isomaltitol、α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精等。
作為優選的多糖酯衍生物或多糖氨基甲酸酯衍生物，例如有在多糖的羥基或氨基上的氫原子的一部分或全部被下述式(化1)、(化2)、(化3)、及(化4)中的任一個表示的原子團中的至少一種取代而形成的化合物。
化1 化2 化3
化4 式中，R為也可以含有雜原子的芳香族烴基，可以是非取代的，或也可以被選自下述基團組成的組中的至少一種基團所取代碳原子數1-12的烷基、碳原子數1-12的烷氧基、碳原子數1-12的烷硫基、氰基、滷原子、碳原子數1-8的醯基、碳原子數1-8的醯氧基、羥基、碳原子數1-12的烷氧羰基、硝基、氨基及碳原子數1-8的烷氨基。
作為上述芳香族烴基，例如有苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茚滿基、呋喃基、亞硫醯基、吡咯基、苯並呋喃基、苯亞硫醯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基等。其中特別優選苯基、萘基、吡啶基等。
X為碳原子數1-4的烴基，也可以含有雙鍵或三鍵。X例如可以是甲撐、乙烯基、乙叉、乙烯撐、乙炔撐、1，2-或1，3-丙烯基、1，1，-或2，2-次丙基等。
另外，由上述原子團取代的取代率為30％以上，優選50％以上，更優選80％以上。
上述具有取代基的多糖衍生物可以利用使糖的羥基或氨基與醯氯或異氰酸酯反應的方法製備。
本發明方法可以使用上述多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子作為光學分割用充填劑。此時多糖酯衍生物及多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子大小根據柱子的大小而不同，但通常為1μm-1mm，優選5μm-300μm。多糖酯衍生物及多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子可以是無孔性物質，但優選多孔性物質。多孔性物質其細孔徑為10-100μm，優選10-5000。
本發明方法還可以使用將上述多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物載帶在載體上形成的粒子作為光學分割用充填劑。
作為上述載體，可以是能夠載帶上述多糖酯衍生物或多糖氨基甲酸酯衍生物的任意的有機載體及無機載體。有機載體例如有聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸酯等高分子物質。無機載體例如有矽石、氧化鋁、鎂、氧化鋯、玻璃、高嶺土、氧化鈦、矽酸鹽、硅藻土等。也可以將這些載體自身的表面進行適當的改性處理。
這些載體通常為1μm-1mm，優選5μm-300μm。這些載體可以是無孔性物質，但優選多孔性物質，多孔性物質其細孔徑為10-100μm，優選100-5000。
載體上載帶的上述多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物的載帶量，相對於載體通常為1-100重量％，優選5-50重量％。如載帶量小於1重量％，則甲羥戊酸內酯類化合物的光學分割不能有效地進行。另外，即使超過100重量％，也不會有相應的更高的技術效果。
本發明中，可以採用間歇式色譜法及模擬移動床法中的任意一種方法，作為使用的洗提液例如有甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、己烷等烴類有機溶劑及烴類與醇類的混合溶劑。根據要進行光學分割的甲羥戊酸內酯類化合物的種類決定優選的洗提液。
本發明中的間歇式色譜法可以採用常用公知的方法。
本發明中使用的模擬移動床法，是將充填有光學分割用充填劑的多個柱無間斷地連結成循環流路，在該循環流路內使流體單方向強制循環，沿著循環流體的流動方向在柱內交替設置導入流體的導入口及從柱內抽出液體的抽出口，而且在循環流路內循環流體的流動方向上使上述導入口及抽出口的位置間歇地移動，將含有要進行光學分割的外消旋體的溶液及洗提液從導入口導入該循環迴路中，同時將富有非吸附質的溶液及富有吸附質的溶液從抽出口抽出。
在該模擬移動床方式中，如

圖1所示，在使液體循環的液體通路中，使用被劃分為多個(例如12個或8個)單位柱的同時各單位柱被排列成串聯方式的模擬移動床。在液體通路中液體單方向循環。另外，對模擬移動床中的單位柱的數量並沒有數量上的限定，可根據實施計劃或反應工程學觀點等任意選定。
在該模擬移動床中，沿著液體的流通方向，按以下順序設置洗提液導入口、抽出含有容易吸附在充填劑上的光學異構體的液體(萃取液)的萃取液抽出口、含有外消旋體的液體的導入口及抽出含有難以吸附在充填劑上的光學異構體的液體(提餘液)的提餘液抽出口，同時在充填床內的流體流通方向上可以將這些口的位置間歇地逐次移動。
圖1所示的模擬移動床中，每3個單位柱一組，設有洗提液導入口、萃取液抽出口、外消旋體含有液導入口及提餘液抽出口。例如可以使用迴轉式導閥、電磁閥、空氣傳動閥等將這些導入口及抽出口間歇地按順序移動。
由模擬移動床法進行的甲羥戊酸內酯類化合物的外消旋體的吸附分離，作為基本工序是將以下所示的吸附工序、濃縮工序、解吸工序及洗提液回收工序連續地循環進行。(1)吸附工序甲羥戊酸內酯類化合物的外消旋體與光學分割用充填劑接觸，在光學分割用充填劑上吸附容易被吸附的光學活性體(吸附質)，難以被吸附一方的光學活性體(非吸附質)作為提餘液部分與洗提液被一起回收。(2)濃縮工序吸附有吸附質的光學分割用充填劑與下述的萃取液的一部分相接觸，萃取出光學分割用充填劑上殘存的非吸附質，吸附質被濃縮。(3)解吸工序含有被濃縮的吸附質的光學分割用充填劑與洗提液接觸，吸附質被從光學分割用充填劑中洗提出來，作為同時含有洗提液的萃取液成分從模擬流動床中被排出。(4)洗提液回收工序實質上是只吸附有洗提液的光學分割用充填劑與提餘液成分的一部分接觸，在光學分割用充填劑中含有的洗提液的一部分作為洗提液回收成分被回收。
下面參照附圖更詳細地說明本發明。
圖1中1-12所示為裝有光學分割用充填劑的單位柱，被依次連接在液體通路中。13表示洗提液供給線路，14表示萃取液抽出線路，15表示含有甲羥戊酸內酯類化合物的外消旋體的外消旋體含有液供給線路，16表示提餘液抽出線路，17表示循環線路，18表示循環泵。
圖1表示單位柱1-12與各線路13-16的配置狀態，由單位柱1-3進行解吸工序，由單位柱4-6進行濃縮工序，由單位柱7-9進行吸附工序，由單位柱10-12進行洗提液回收工序。
這種模擬移動床，每隔一定時間間隔可通過閥操作使作洗提液供給線路、消旋體含有液供給線路及各抽出線路在溶劑的流通方向上只移動1單位柱。
然後，在第2階段分別由單位柱2-4進行解析工序、由單位柱5-7進行濃縮工序、由單位柱8-10進行吸附工序、由單位柱11-1進行洗提液回收工序。按順序進行上述工序，各工序只移動1個單位柱，可以高效率地連續進行甲羥戊酸內酯類化合物外消旋體的分離處理。
利用上述模擬稱動床方式被抽出的萃取液中含有90％以上，具體例如為95％以上或98％以上的高光學純度的光學活性體，在提餘液中也含有與上述同樣高的光學純度的另外一種光學活性體。
本發明的方法中使用的模擬移動床並不限於圖1所示，也可以使用圖2表示的模擬移動床。
圖2表示單位柱1-8及各線路13-16的配置狀態，單位柱1進行洗提液回收工序，單位柱2-5進行吸附工序，單位柱6-7進行濃縮工序，單位柱8進行解析工序。
這種模擬移動床每隔一定時間間隔通過閥操作使作各供給線路及抽出線路在液體流動方向上分別只移動1單位柱。這樣，在以下的單位柱的配置狀態下，單位柱2進行洗提液回收工序，單位柱3-6進行吸附工序，單位柱7-8進行濃縮工序，單位柱1進行解吸工序。按順序進行上述工序，可以高效率地連續進行光學異構體混合物的分離處理。
另外，圖1中19表示濃縮萃取液的第1下流型薄膜蒸發器19，20表示將該濃縮物再次濃縮的第2下流型薄膜蒸發器，21表示再次將該濃縮物濃縮的強制型薄膜蒸發器，22表示將回收的溶劑暫時貯留的回收槽，23表示貯留由蒸發器濃縮的含有光學異構體的濃縮液的貯留槽，24表示進行提餘液的外消旋化的外消旋化槽，25表示將回收槽22中貯留的溶劑提高到必要純度的蒸餾裝置。
另一方面，在提餘液中含有作為萃取液中含有的光學活性體的對映體的另外一種光學活性體及溶劑。從該提餘液中回收溶劑也同上述從萃取液中回收溶劑同樣進行。
附圖簡單說明圖1為表示實施本發明方法的一例裝置的說明圖。圖2為表示實施本發明方法的其他裝置的說明圖。
實施方式以下說明本發明的實施例，但本發明並不受這些實施例的限定，可以在本發明的發明點範圍內進行適當的變形實施。
實施例中表示的用語如以下定義。
容積比K』＝{(對映體的保持時間)-(死時間)}/(死時間)分離係數α＝被更強吸附的對映體的容積比/被較弱吸附的對映體的容積比分離度Rs＝2×(被更強吸附的對映體與被較弱吸附的對映體的峰間的距離)/兩峰的帶寬之和實施例1將纖維素三(對氯苯基氨基甲酸酯)載帶於載體矽膠上形成光學分割用充填劑，充填入內徑為0.46cm、長25cm的分析用柱(Daicel化學工業株式會社制，CHIRALCEL OF)中，使用該柱將7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯(3R，5S)體及其(3S，5R)體進行光學分割。液相色譜條件，兩異構體的保持時間、容積比、分離係數、分離度及溶出順序如表1所示。實施例2將纖維素三(對甲基苯基苯甲酸酯)載帶於載體矽膠上形成光學分割用充填劑，充填入內徑為0.46cm、長25cm的分析用柱(Daicel化學工業株式會社制，CHIRALCEL OJ)中，使用該柱將7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯(3R，5S)體及其(3S，5R)體進行光學分割。液相色譜條件，兩異構體的保持時間、容積比、分離係數、分離度及溶出順序如表1所示。實施例3將纖維素三(苯基氨基甲酸酯載帶於載體矽膠上形成光學分割用充填劑，充填入內徑為0.46cm、長25cm的分析用柱(Daicel化學工業株式會社制，CHIRALCEL OC)中，使用該柱將7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯(3R，5S)體及其(3S，5R)體進行光學分割。液相色譜條件，兩異構體的保持時間、容積比、分離係數、分離度及溶出順序如表1所示。實施例4將纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)載帶於載體矽膠上形成光學分割用充填劑，充填入內徑為0.46cm、長25cm的分析用柱(Daicel化學工業株式會社制，CHIRALCEL OD)中，使用該柱將7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯(3R，5S)體及其(3S，5R)體進行光學分割。液相色譜條件，兩異構體的保持時間、容積比、分離係數、分離度及溶出順序如表1所示。實施例5將纖維素三(對甲基苯基氨基甲酸酯)載帶於載體矽膠上形成光學分割用充填劑，充填入內徑為0.46cm、長25cm的分析用柱(Daicel化學工業株式會社制，CHIRALCEL OG)中，使用該柱將7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯(3R，5S)體及其(3S，5R)體進行光學分割。液相色譜條件，兩異構體的保持時間、容積比、分離係數、分離度及溶出順序如表1所示。
表1實施例
實施例6將直鏈澱粉三((S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯)載帶於載體矽膠上形成光學分割用充填劑，充填入內徑0.46cm、長25cm的分析用柱(Daicel化學工業株式會社制；CHIRALPAK AS)中，使用該柱將7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯的外消旋體進行光學分割。液相色譜條件、兩異構體的保持時間、容積比、分離係數、分離度及溶出順序如表2所示。實施例7將直鏈澱粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)載帶於載體矽膠上形成光學分割用充填劑，充填入內徑0.46cm、長25cm的分析用柱(Daicel化學工業株式會社制；CHIRALPAK AD)中，使用該柱將7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯的外消旋體進行光學分割。液相色譜條件、兩異構體的保持時間、容積比、分離係數、分離度及溶出順序如表2所示。
表2
實施例8將纖維素三(對氯苯基氨基甲酸酯)載帶於載體矽膠上形成光學分割用充填劑(Daicel化學工業株式會社制，CHIRALCELOF，粒徑20μm)，充填入內徑1cm、長25cm的柱中，將8根這樣的柱連結形成模擬移動床裝置，向該裝置供給7-〔2-環丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的(3R，5S)體及(3S，5R)體的外消旋體，供給速度1.0ml/分鐘(外消旋體濃度3.5mg/ml)。按以下條件運轉模擬移動床裝置。洗提液正己烷與2-丙醇的混合液正己烷/2-丙醇容積比＝8/2洗提液的供給速度7ml/分鐘富有吸附質的流體的抽出口流量5.6ml/分鐘富有非吸附質的流體的抽出口流量2.4ml/分鐘柱的轉換時間21.0分鐘溫度室溫其結果，從富有吸附質的流體的抽出口得到(-)-7-〔2-環丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的(3S，5R)體，530ppm，光學純度65％ee.。另外，從富有非吸附質的流體的抽出口得到(+)-7-〔2-環丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的(3R，5S)體，894ppm，光學純度100％ee.。實施例9將纖維素三(對氯苯基氨基甲酸酯)載帶於載體矽膠上形成光學分割用充填劑(Daicel化學工業株式會社制，CHIRALCELOF，粒徑20μm)，充填入內徑1cm、長25cm的柱中，將8根這樣的柱連結形成模擬移動床裝置，向該裝置供給7-〔2-環丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的(3R，5S)體及(3S，5R)體的外消旋體，供給速度2.0ml/分鐘(外消旋體濃度5.0mg/ml)。按以下條件運轉模擬移動床裝置。洗提液正己烷與2-丙醇的混合液正己烷/2-丙醇容積比＝8/2洗提液的供給速度7.2ml/分鐘富有吸附質的流體的抽出口流量7.2ml/分鐘富有非吸附質的流體的抽出口流量4.8ml/分鐘柱的轉換時間9.25分鐘溫度25℃其結果，從富有吸附質的流體的抽出口得到(-)-7-〔2-環丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的(3S，5R)體，1233ppm，光學純度45％ee.。另外，從富有非吸附質的流體的抽出口得到(+)-7-〔2-環丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的(3R，5S)體，1146ppm，光學純度99％ee.。
根據本發明可以高效率地分離甲羥戊酸內酯類化合物的外消旋體，以高光學純度製造甲羥戊酸內酯類化合物。
權利要求
1.光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法，其特徵在於，從多糖酯衍生物的粒子、多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子及將多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物載帶於載體上形成的粒子組成的組中選擇至少一種作為充填劑充填於柱中，使用該柱利用間歇式色譜法將光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的外消旋體進行光學分割，得到光學活性休。
2.權利要求1中記載的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法，其中多糖酯衍生物及多糖氨基甲酸酯衍生物的多糖中的羥基或氨基上的氫原子的一部分或全部被下述式(化1)、(化2)、(化3)及(化4)中的任一個表示的原子團中的至少一種取代，化1 化2 化3 化4 (式中，R為也可以含有雜原子的芳香族烴基，可以是非取代的，也可以被選自下列基團組成的組中的至少一種基團所取代碳原子數1-12的烷基、碳原子數1-12的烷氧基、碳原子數1-12的烷硫基、氰基、滷原子、碳原子數1-8的醯基、碳原子數1-8的醯氧基、羥基、碳原子數1-12的烷氧羰基、硝基、氨基及碳原子數1-8的烷氨基，X為碳原子數1-4的烴基，也可以含有雙鍵或三鍵)。
3.光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法，其特徵在於，將充填有光學分割用充填劑的多個柱無間斷地連結成循環流路，在該循環流路內使流體單方向強制循環，沿著循環流體的流動方向在柱內交替設置導入流體的導入口及從柱內抽出流體的抽出口，並且在循環流路內循環流體的流動方向上使上述導入口及抽出口的位置間歇地移動，將含有甲羥戊酸內酯類化合物的外消旋體及洗提液從導入口導入該循環流路內，同時將富有非吸附質的溶液及富有吸附質的溶液從抽出口抽出。
4.權利要求3中記載的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法，其特徵在於，其中光學分割用充填劑是從多糖酯衍生物的粒子、我糖氨基甲酸酯衍生物的粒子及將多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物載帶於載體上形成的粒子組成的組中選擇的至少一種。
5.權利要求4中記載的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法，其中多糖酯衍生物及多糖氨基甲酸酯衍生物中的多糖中的羥基或氨基上的氫原子的一部分或全部被下述式(化1)、(化2)、(化3)及(化4)中的任一個表示的原子團中的至少一種所取代，化1 化2 化3 化4 (式中，R為也可以含有雜原子的芳香族烴基，可以是非取代的，也可以被選自下列基團組成的組中的至少一種基團所取代碳原子數1-12的烷基、碳原子數1-12的烷氧基、碳原子數1-12的烷硫基、氰基、滷原子、碳原子數1-8的醯基、碳原子數1-8的醯氧基、羥基、碳原子數1-12的烷氧羰基、硝基、氨基及碳原子數1-8的烷氨基，X為碳原子數1-4的烴基，也可以含有雙鍵或三鍵)。
6.權利要求1-5中任一項記載的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法，其中的光學活性甲羥戊酸內酯類化合物為7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯、或7-〔2-環丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯。
全文摘要
甲羥戊酸內酯類化合物的製造方法，其特徵在於，使用充填有由多糖衍生物形成的光學分割用充填劑的柱，利用間歇式色譜法或模擬移動床法。模擬移動床法是將多個柱無間斷地連結成循環流路，在該循環流路內使液體單方向強制循環，沿著循環流體的流動方向在柱內交替設置導入流體的導入口及從柱內抽出流體的抽出口，並且在循環流路內循環的流體流動方向上使上述導入口及抽出口的位置間歇地移動，將含有甲羥戊酸內酯類化合物的外消旋體的溶液及洗提液從導入口導入，同時將富有非吸附質的溶液及富有吸附質的溶液從抽出口抽出。
文檔編號C07C59/01GK1141028SQ95191678
公開日1997年1月22日 申請日期1995年2月22日 優先權日1994年2月25日
發明者池田浩和, 村上達史, 松本浩郎, 小原義夫, 神田浩康 申請人:代科化學工業株式會社, 日產化學工業株式會社