一種利培酮口服溶液及其製備方法與流程

2023-07-08 02:09:21 1

本發明涉及一種利培酮口服溶液及其製備方法，屬於藥物製劑生產技術領域。

背景技術：

精神分裂症在全球流行率為0.5-1.5％，接受治療的患者中僅有5％最終能夠得以完全康復，通常會引發合併症，如焦慮障礙、抑鬱或精神性藥物濫用等，被列為全球第三大致殘性疾病。利培酮是苯並異惡唑衍生物，是新一代的非典型抗精神病藥，用於治療急性和慢性精神分裂症，特別是對陽性及陰性症狀及其伴發的情感症狀(焦慮、抑鬱等)有較好的療效。對於急性期治療有效的患者，在維持治療中，利培酮也可繼續發揮其臨床療效，且低計量時錐體外系不良反應少，對陰性症狀療效好，沒有明顯的抗膽鹼能不良反應。

利培酮不溶於水，微溶於乙醇，造成其生物利用度極低，如何提高利培酮的生物利用度成為其製劑研究的一項主要課題。專利201510999260.9提供了一種有效掩味的口腔崩解片，原料經過微粉化處理，與輔料混合壓片，崩解片完全崩解時間小於45s，最佳可達10～30s，但微粉化處理乾燥後，需要用含包衣材料的酒精溶液潤溼，工藝複雜。緩釋微球可有效的提高藥物的生物利用度，專利200910167125.2提供了一種利培酮緩釋微球，運用封端或未封端的丙交酯-乙交酯共聚物(plga)製備緩釋微球；專利201110393338.4提供了一種含利培酮及其類似物的緩釋微球，通過在微球製劑中加入增塑劑，不僅可以增加微球結構的柔韌性，減小微球的孔隙率，而且能在釋放初期降低藥物的溶出擴散，在釋放後期增加藥物釋放，另外，微球製備過程中將其表面包裹一層空白的生物可降解高分子材料，改善微球釋放行為；專利201210078802.5提供了一種利培酮微球製劑，原料藥由10-50wt％利培酮和90-50wt％的聚酯類組成，聚酯類為酯基末端或羧基末端的plga或pla的任意一種或兩種混合物，有機溶劑完全溶解聚酯類物質後投入利培酮混合，攪拌均勻得到的均相油溶液通過蠕動泵勻速供入微滴發生裝置的高速旋轉圓碟中形成微滴，固化得微球製劑。微球技術可增加藥物的表面積、提高藥物的溶解度，但需要使用大量對腸胃道黏膜有損傷作用的表面活性劑，有較多的溶劑殘留，注射給藥的微球製劑聚集在一起，無法充分分散時，導致注射器阻塞，給藥困難，且大規模工業化生產一直是微球製劑產業化的瓶頸。專利201510999260.9提供了一種利培酮片劑，低聚果糖作為添加劑加入後，利培酮生物利用度明顯提高，但起效較慢，服用不便，且低聚果糖易引起腹瀉等，藥物順從性差。

口服溶液起效迅速，便於保存，服用方便的優點成為藥物製劑的首選，但利培酮在水中較難溶解，導致其生物利用度低下，有必要開發一種溶解性良好、質量穩定的利培酮口服溶液製劑。

技術實現要素：

利培酮水中較難溶解，在酸性條件下有一定溶解性，酸性物質作為助溶劑，增加難溶性藥物的溶解度，可使得難溶性藥物的生物利用度大大提高。本發明選用蘋果酸作為助溶劑，相比於無機酸及其他有機酸，一方面可避免其他離子的引入，另一方面蘋果酸可直接進入體內三羧酸循環，參與人體代謝，為人體內源性物質，降低體內酸中毒導致代謝紊亂，增加用藥的安全性，保證了藥品的質量。

本發明目的在於克服現有技術的缺陷，提供一種利培酮口服溶液製劑。

本發明的利培酮口服溶液包括利培酮、蘋果酸、ph調節劑、矯味劑、防腐劑、純化水。

本發明的利培酮口服溶液各成分按製劑總重量計：

優選的，本發明的利培酮口服溶液各成分按製劑總重量計：

本發明所述的ph調節劑為1mol/l氫氧化鈉溶液。

本發明所述的矯味劑選自山梨醇、甘露醇、木糖醇、枸櫞酸中的一種或幾種。

本發明所述的防腐劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸。

本發明的另外一個目的在於提供一種利培酮口服溶液的製備方法：

(1)將蘋果酸、ph調節劑加入純化水中，攪拌溶解，再加入利培酮攪拌至完全溶解；

(2)向混合溶液中加入矯味劑和防腐劑，攪拌溶解，補充純化水適量，混勻，過濾；

(3)上述溶液灌裝，滅菌、分裝即得。

本發明具有如下有益效果：

本品口服製劑增加了藥物在水中的溶解度，藥物的生物利用度高，且長時間放置質量穩定，無結晶析出；本品製備工藝簡單，成本低，適合工業化生產。

具體實施方式

以下實施例說明本發明，但不以任何方式限制本發明。

實施例1(1000瓶量)

(1)將蘋果酸、1mol/l氫氧化鈉溶液加入純化水中，並調節ph至3～4，攪拌溶解，再加入利培酮攪拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入山梨醇和苯甲酸，攪拌溶解，補充純化水適量，混勻，過濾；(3)上述溶液灌裝，滅菌、分裝即得。

實施例2(1000瓶量)

(1)將蘋果酸、1mol/l氫氧化鈉溶液加入純化水中，並調節ph至3～4，攪拌溶解，再加入利培酮攪拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入枸櫞酸和山梨酸，攪拌溶解，補充純化水適量，混勻，過濾；(3)上述溶液灌裝，滅菌、分裝即得。

實施例3(1000瓶量)

(1)將蘋果酸、1mol/l氫氧化鈉溶液加入純化水中，並調節ph至3～4，攪拌溶解，再加入利培酮攪拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入木糖醇和苯甲酸鈉，攪拌溶解，補充純化水適量，混勻，過濾；(3)上述溶液灌裝，滅菌、分裝即得。

實施例4(1000瓶量)

(1)將蘋果酸、1mol/l氫氧化鈉溶液加入純化水中，並調節ph至3～4，攪拌溶解，再加入利培酮攪拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入甘露醇和苯甲酸，攪拌溶解，補充純化水適量，混勻，過濾；(3)上述溶液灌裝，滅菌、分裝即得。

實施例5(1000瓶量)

(1)將蘋果酸、1mol/l氫氧化鈉溶液加入純化水中，並調節ph至3～4，攪拌溶解，再加入利培酮攪拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入枸櫞酸和苯甲酸，攪拌溶解，補充純化水適量，混勻，過濾；(3)上述溶液灌裝，滅菌、分裝即得。

實施例6(1000瓶量)

(1)將蘋果酸、1mol/l氫氧化鈉溶液加入純化水中，並調節ph至3～4，攪拌溶解，再加入利培酮攪拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入木糖醇和山梨酸，攪拌溶解，補充純化水適量，混勻，過濾；(3)上述溶液灌裝，滅菌、分裝即得。

實施例7：未添加助溶劑對比例1(1000瓶量)

(1)將1mol/l氫氧化鈉溶液加入純化水中，並調節ph至3～4，攪拌溶解，再加入利培酮攪拌至完全溶解；(2)向混合溶液中加入山梨醇和苯甲酸，攪拌溶解，補充純化水適量，混勻，過濾；(3)上述溶液灌裝，滅菌、分裝即得。

實施例8：藥物穩定性考察

加速試驗：將各項實施例1-6樣品以及未添加助溶劑的實施例7置於(40±2℃)、相對溼度75％恆溫箱內，放置六個月。分別於第1、2、3、6月各取樣一次檢測利培酮含量、有關物質和微生物限度，試驗結果見表1，以及觀察實施例1-7樣品顏色、透明度結果見表2。

表1實施例1-6及利培酮口服溶液加速試驗結果

表2實施例1-7性狀對比

實施例1-6的樣品在加速條件下放置6個月，微生物限度和含量均無明顯變化，雜質含量略有升高趨勢，但均複合標準規定。加速試驗中，未添加助溶劑蘋果酸的對比例1出現了白色渾濁，並有大量不溶固體，實施例1-6均呈無色透明液體，樣品穩定性良好。