基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構抗腫瘤藥物的製作方法
2023-07-07 23:54:46
專利名稱：基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構抗腫瘤藥物的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物領域，涉及一種抗腫瘤藥物，尤其涉及一種基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物。藥理學實驗證明，這類藥物對於人體肺癌、人體腎癌、人體結腸癌、人體肝癌、人體胃癌、人體乳腺癌都具有良好的抗腫瘤效果。
背景技術：
據WHO的統計數字顯示，2007年全球新確診的腫瘤病人多達1200萬人，而過去幾
年來全球每年死於癌症的病人高達700萬人以上。這一數字已與死於急性心血管病的人數非常接近。癌症即將成為世界死亡人數最多的疾病。腎細胞癌(RCC)，是由腎小管細胞引發的腎臟癌的一種形式。腎細胞癌在腎臟腫瘤中佔90-95%，其中發病率最高的是透明細胞癌(約佔所有腎細胞癌的75% )，在成人惡性腫瘤中大約佔2%。腎細胞癌是患癌症死亡的第六大誘因，全球每年估計有95000人死亡。 晚期腎細胞癌的特徵是易轉移、局部晚期和/或不能切除，平均存活時間是6-12個月；患有遷移性腎細胞癌的患者存活2年的概率是10-20%，5年生存率僅為5%。細胞因子治療是目前對晚期腎癌患者應用較多的治療方案，但包括甲羥孕酮 (MPA)、幹擾素(IFN)、IL或IFN+IL治療在內的多種細胞因子治療對晚期腎癌患者的療效均不理想，且無助於改善患者的生活質量。腎癌的發生和發展過程離不開多種可直接或間接促進腫瘤細胞增殖基因的參與。腫瘤的生存、生長和轉移依賴於有效的腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，Ras (GTP 結合蛋白)/Raf信號途徑是腫瘤細胞增殖和血管生成的一個重要途徑[Strumberg D. DrugsToday, 2005,41 (12) :773-784] ；Raf 是一種絲氨酸 / 蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶， 為Ras的下遊效應器酶，一旦被激活，繼而激活有絲分裂原活化蛋白MEKl和MEK2激酶， MEKl和MEK2又相繼使細胞外信號調節激酶ERKl和ERK2磷酸化及活化，並移位至胞核，刺激轉錄啟動和轉譯激活途徑，導致細胞增殖。此信號傳導途徑在人體各種腫瘤組織中直接調控腫瘤的形成和發展[Beeram M, Patnaik A, Rowinsky EK. Clin Adv Hematol Oncol, 2003,1(8) :476-481]。索拉非尼(Sorafenib，W000/42012)，商品名Nexavar多吉美，化學名稱 4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)醯脲]苯氧基}吡啶-2-甲醯胺)，是一種新穎的雙芳基尿素類口服多激酶抑制劑，臨床上使用的是其甲苯磺酸鹽。它具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過下遊抑制上述Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長；另一方面通過上遊抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發展有關的酪氨酸激酶受體的活性，包括血管內皮生長因子受體-2 (VEGFR-2)，VEGFR-3，血小板衍生的生長因子受體-β (PDGFR- β )和c_KIT原癌基因，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細胞的生長，從而起到抗腫瘤作用。索拉非尼的分子結構式為
權利要求
1. 一種基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物，其結構通式如式 (Ia)和(Ib)所示；
2.如權利要求1所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物， 其特徵在於，式(Ia)和(Ib)中的稠環化合物
3.如權利要求1所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物，
4.如權利要求1所述的抗腫瘤藥物，其特徵在於，M為CH;n = 2。
5.如權利要求1所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物的製備方法，包括下列步驟式(IIa)和(IIb)化合物與式(III)化合物在有機溶劑中，在-10°C 100°C反應1 36小時，生成如式(Ia)和(Ib)所示的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物；所述式(IIa)和(IIb)化合物的結構為
6.如權利要求5所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物 的製備方法，其特徵是，式(III)化合物
7.如權利要求5所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵是式(III)化合物所述的異氰酸酯選自苯基異氰酸酯、滷代(氟、氯、溴、碘)苯基異氰酸酯、烴基(Ch2)苯基異氰酸酯、烷氧基 (CV12)苯基異氰酸酯、三氟甲基苯基異氰酸酯、三氟甲氧基苯基異氰酸酯、酮基苯基異氰酸酯、酯基苯基異氰酸酯、硝基苯基異氰酸酯、亞硝基苯基異氰酸酯、碸基苯基異氰酸酯、亞碸基苯基異氰酸酯、醯胺基苯基異氰酸酯、N-取代醯胺基苯基異氰酸酯、磺醯氨基苯基異氰酸酯；含上述各種取代基的三氟甲基苯基異氰酸酯、以及含上述多個相同或不同取代基的苯基異氰酸酯。優選的，式(III)化合物選自三氟甲基苯基異氰酸酯、氯代三氟甲基苯基異氰酸酯、 氟代三氟甲基苯基異氰酸酯、碘代三氟甲基苯基異氰酸酯、烷基(Ch6)三氟甲基苯基異氰酸酯、烷(C1J氧基三氟甲基苯基異氰酸酯、烷(CV6)氧羰基三氟甲基苯基異氰酸酯、氟苯基異氰酸酯、氯苯基異氰酸酯、烷基(CV6)氟代苯基異氰酸酯、烷(CV6)氧羰基氟苯基異氰酸酯、三氟甲氧基苯基異氰酸酯、氨甲醯基氟苯基異氰酸酯、N-取代氨甲醯基氟苯基異氰酸酯、磺酸酯基氟苯基異氰酸酯。更優選的，式(III)化合物選自三氟甲基苯基異氰酸酯、氯代三氟甲基苯基異氰酸酯、氟代三氟甲基苯基異氰酸酯、甲氧基三氟甲基苯基異氰酸酯、乙氧基三氟甲基苯基異氰酸酯、二甲基苯基異氰酸酯。更優選的，式(III)化合物選自氟吡啶基異氰酸酯、氯吡啶基異氰酸酯、甲氧羰基氟吡啶基異氰酸酯、乙氧羰基氟吡啶基異氰酸酯、三氟甲基吡啶基異氰酸酯、氯代三氟甲基吡啶基異氰酸酯、氟代三氟甲基吡啶基異氰酸酯、甲氧基三氟甲基吡啶基異氰酸酯、乙氧基三氟甲基吡啶基異氰酸酯；更優選的，式(III)化合物選自氟呋喃基異氰酸酯、氯呋喃基異氰酸酯、甲氧羰基氟呋喃基異氰酸酯、乙氧羰基氟呋喃基異氰酸酯。三氟甲基呋喃基異氰酸酯、氯代三氟甲基呋喃基異氰酸酯、氟代三氟甲基呋喃基異氰酸酯、甲氧基三氟甲基呋喃基異氰酸酯、乙氧基三氟甲基呋喃基異氰酸酯。更優選的，式(III)化合物還選自氟噻吩基異氰酸酯、氯噻吩基異氰酸酯、甲氧羰基氟噻吩基異氰酸酯、乙氧羰基氟噻吩基異氰酸酯、三氟甲基噻吩基異氰酸酯、氯代三氟甲基噻吩基異氰酸酯、氟代三氟甲基噻吩基異氰酸酯、甲氧基三氟甲基噻吩基異氰酸酯、乙氧基三氟甲基噻吩基異氰酸酯。更優選的，式(III)化合物還選自:N-烷基(C1^6)吡咯基異氰酸酯、N-烷基(C卜6)氟代吡咯基異氰酸酯、N-烷基(C1J三氟甲基吡咯基異氰酸酯、N-磺醯基(C1J吡咯異氰酸酯、N-磺醯基(C1J氟代吡咯異氰酸酯、N-磺醯基(CV6)三氟甲基吡咯異氰酸酯。
8.如權利要求6所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵是式(III)化合物中yffUn源自如下結構中的任意一種
9.如權利要求5所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵是，反應開始時將式(IIa)和(IIb)化合物的溶液慢慢滴加至式(III) 化合物的溶液中，加料溫度在-10°C 50°C;加料後反應溫度在0°C 100°C。優選地，加料溫度在0°C 30°C ；加料後反應溫度在室溫至80°C，更優選地，反應溫度在室溫至60°C。更優選地，室溫反應，反應時間為6 Mh。更優選的，加料完畢，反應時間為1小時至36小時。優選地，室溫反應時為6 Mh。
10.如權利要求5所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵是，反應在惰性氣體保護下進行，所述惰性氣體選自氮氣或氬氣。
11.如權利要求5所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵是，式(IIa)和(IIb)化合物與異氰酸酯(III)或異硫氰酸酯(III』 ) 的摩爾比為1.0 0. 8 2. 5 ；優選地，摩爾比為1. 0 1.0 1.2。
12.如權利要求5所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵是，所述的有機溶劑選自羧酸酯、滷代烴、苯及其同系物、滷代苯、醚、環醚、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、石油醚、醇等。優選地有機溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、 氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、THF、二氧六環、 二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、石油醚、或其中兩種或幾種的組合。其中石油醚包括30 60°C>60 90°C、90 120°C石油醚。
13.如權利要求1所述的基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物的應用，用於製備治療人體肺癌、人體腎癌、人體結腸癌、人體肝癌、人體胃癌、人體乳腺癌的藥物。
全文摘要
本發明屬於藥物領域，涉及一種抗腫瘤藥物，尤其涉及一種基於吲唑或氮雜吲唑的雙芳基脲或硫脲類結構的抗腫瘤藥物。其結構通式如式(Ia)和(Ib)所示Z為N或C原子；W為O、S、NH、NOH、NCN等原子或基團；M為O、S、N、CH等；n為1或2；Y和R為滷素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR52、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巰基、烷硫基、碸基、亞碸基、磺酸基、磺酸酯基、磺醯胺基、酮基、醛基、硝基、亞硝基。藥理學實驗證明，這類藥物對於人體肺癌、人體腎癌、人體結腸癌、人體肝癌、人體胃癌、人體乳腺癌都具有良好的抗腫瘤效果。
文檔編號A61K31/4375GK102153551SQ20111004471
公開日2011年8月17日 申請日期2011年2月24日 優先權日2010年4月2日
發明者李文保 申請人:濟南海樂醫藥技術開發有限公司