羥癸基苯醌衍生物及其用途的製作方法

2023-07-07 16:12:26 6

專利名稱：羥癸基苯醌衍生物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。具體地說，本發明涉及具有特定性能的6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌及其製備方法，以及該6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌的製藥用途。
背景技術：
神經元損傷、神經變性疾病和症候群(阿爾茨海默病、多發性硬化、弗裡德賴希共濟失調(Friedrich’s ataxia)、腦和脊髓損傷及神經外傷、中風、帕金森病、酒精中毒和發作性睡病(narcol印sy)、術後恢復症候群和麻醉後恢復症候群)及許多其它病症需要有效的治療和預防。術後中風和認知缺陷(POSCD)症候群是常見的，特別是在進行大範圍外科手術如心臟手術或髖關節置換手術的老年人中。在北美洲，每年進行超過250萬例這樣的外科手術，而POS⑶的發病率超過30%。存在對介入療法的迫切需要，而對於這種使人痛苦的術後病症還沒有足夠的治療選擇。在美國，僅就心臟手術而言每年就進行超過200萬例外科手術。長效麻醉藥的麻醉後恢復通常導致患者處於顯著的定向力障礙和認知功能受損的狀態中並持續很長時期。即使出現了較新的短效麻醉藥，也沒有緩解老年外科手術患者的麻醉後作用。手術後嚴重不良事件(包括認知缺陷和中風)的發病率高達大範圍外科手術的30-35%，這導致了廣泛且延長的住院期和受影響的患者及其健康護理提供者的嚴重生活質量問題。將麻醉後中風從約2.5%降低至1.5%或者將手術後認知缺陷基本上從目前的約30%降低的能力可產生顯著的成本節約和生活質量管理問題的改善。現在有大量證據表明許多老年患者在手術後經受認知衰退。在針對年齡>70歲患者的全膝置換術進行的全身麻醉對比硬膜外麻醉(具有鎮靜作用)的 前瞻性隨機化試驗中，當用心理測驗進行評價時，4-6%的患者在麻醉和外科手術後六個月的認知性能比外科手術前的基線差。另一項大型的前瞻性對照國際研究證實9.9%的患者在手術後三個月有認知缺陷，而年齡匹配的對照組中只有約3%有類似的損傷。在年齡超過75歲的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手術後有持續的認知缺陷。在許多情況下，與缺氧有關的神經變性是由於血液循環減少而引起的，並伴有自由基的過量和對線粒體活性的抑制。抗氧化劑被認為是減少由於大範圍全身麻醉而引起的腦損傷的可能保護劑。各種物質一抗氧化劑和自由基清除劑一已經在體外細胞培養物、離體腦切片和體內動物模型中得到了測試。在這些實驗中，6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌顯示了顯著的抗氧化劑活性並能顯著地保護腦細胞不受氧化性損傷。6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌的口服形式作為肝保護劑用於治療弗裡德賴希共濟失調中的心肌萎縮，並且在有限的程度上用於治療阿爾茨海默病[美國專利5，916，925「Pharmaceuticalcomposition for treatment of dementia」和美國專利 6，133，322 RustinP.等人，「Quinonederivatives for treating or preventing diseases associated withiron overload，，]。在對九位患有腦血管疾病的患者進行的小型人類研究中，每日給予90mg的6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，並且監測腦電圖和臨床症狀。結果表明6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌的補充給藥對這些患者的EEG(腦電圖)和臨床症狀產生了改善。6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基_1，4_苯醌保護培養的皮層神經元使之不發生壞死性變性。其甚至當在NMDA脈衝後30分鐘再施用時仍可挽救皮層神經元，這表明所述藥物幹擾了由於過度刺激興奮性胺基酸受體而觸發的毒性反應鏈。對患有弗裡德賴希共濟失調的患者口服給予6-(10-羥基癸基)_2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(每日5mg/kg並持續8周)顯著地減少了氧化性DNA損傷的標誌。6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌在每日給予5mg/kg並持續4_9個月的三位患者中預防了鐵誘導的脂過氧化和心肌損傷，從而導致這些患者中左心室擴大的降低。在細胞培養物實驗中，6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基_1，4_苯醌清除了各種自由基種類。6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌還與高價態種類的肌紅蛋白或血紅蛋白進行氧化還原偶聯，從而預防了由這些種類促進的脂質過氧化。同樣地，已顯示6-(10-羥基 癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌抑制了由ADP-鐵複合物或有機氫過氧化物誘導的微粒體脂質過氧化。己顯示6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌如此預防了細胞色素P450的破壞，所述細胞色素P450的破壞另外會伴隨脂質過氧化。已經報導在通過大鼠基底前腦中的腦栓塞形成、腦缺血或損傷而產生的實驗模型中，6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌改善了學習和記憶紊亂，所述基底前腦為投射到大腦皮層、海馬和杏仁核中的乙醯膽鹼神經元系統的起源區域。在臨床測試中，6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌被認為對於降低心理缺陷(如記憶保持的衰退和定向障礙)是有效的。本領域仍然期待有用於與6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4_苯醌所能治療的疾病相關的方法。

發明內容
本發明的目的是提供一種用於與6-(10-羥基癸基)_2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌所能治療的疾病相關的方法。本發明提供了以下式1化合物:
權利要求
1.下式I化合物:
2.按權利要求1的化合物，其在高效液相色譜法測定中，色譜圖中相對保留時間在.0.75、.85之間(優選在0.77 0.83之間)的雜質峰的色譜含量低於0.8%。
3.按利要求1至2的化合物，其在高效液相色譜法測定中，色譜圖中各雜質峰的總色譜含量低於1.2%。
4.按利要求1至3的化合物，其在45°C下放置150天後各雜質峰總色譜含量增加值不超過1.5%，優選不超過1.25%，優選不超過1.0%，優選不超過0.75%，優選不超過0.5%。
5.按利要求1至4的化合物，其在高效液相色譜法測定中，具有大於98%的色譜純度。
6.按利要求1至5的化合物，其中所述高效液相色譜是按照中國藥典2010年版二部附錄VD高效液相色譜法規範進行測定的，所述高效液相色譜法測定方式是: (1)色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇-水(72:28)為流動相，紫外檢測波長為278nm，柱溫為30° C，理論板數按6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌峰計算不低於2000 ； (2)測試溶液的配製:取本發明化合物，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每Iml中約含0.2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液； (3)色譜測試:取對照溶液20μ I注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍； (4)色譜計算: (4i)記錄對照溶液色譜圖主峰面積(該峰面積在本發明中可以表示為Al)及其保留時間； (4ii)記錄供試品溶液色譜圖主峰面積(該峰面積在本發明中可以表示為A100)及其保留時間； (4iii)供試品溶液色譜圖中任何小於Al的0.05倍的色譜峰忽略不計，記錄供試品溶液色譜圖中各個峰面積大於Al的0.05倍的雜質峰面積(該峰面積在本發明中可以表示為Am，m表示第m個峰面積大於Al的0.05倍的雜質峰)及其保留時間。
7.一種藥物組合物，其中包含權利要求1-6所述化合物，以及任選的藥學可接受的輔料；其進一步特徵如說明書所述。
8.權利要求1-6所述化合物的製備方法，其包括以下步驟: (i)將式I化合物的粗品溶解於良溶劑中； ( )向步驟⑴所得溶液中加入第一抗溶劑，混勻，再加入第二抗溶劑，加熱至30-40° C使溶液澄清，熱過濾；(iii)使濾液緩緩冷卻到10° C以下，使結晶析出，濾出結晶，乾燥，即得。
9.權利要求8的方法，其中: 所述良溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯或其組合； 所述良溶劑與式I化合的投料比為:Γ8:1 (v:w)； 所述的第一抗溶劑選自正戊烷、石油醚或其組合； 所述第一抗溶劑與式I化合的投料比為2 10:l(V:w)； 所述的第二抗溶劑選自正己烷、環己烷或其組合； 所述第二抗溶劑與式I化合的投料比為10 20:1 (V:W)； 步驟(ii)中所述的加熱是加熱至35-37° C ； 步驟(iii)中所述的冷卻是冷卻到(Tl0° C ； 步驟(iii)中所述的緩緩冷卻是以0.0fl° C/min ;和/或 步驟(iii)中所述的乾燥是在2(T45° C下真空乾燥。
10.權利要求1-6所述化合物或者權利要求7所述藥物組合物，在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於下述任一方面或多方面的疾病或病症:腦血管病；改善腦代謝、改善精神症狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內葡萄糖利用率、使腦內ATP產生增加、抑制腦線粒體生成過氧化脂質、抑制腦線粒體膜脂質過氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀症狀、語言、焦慮、抑鬱、記憶減退、智能下降等精神行為障礙；促進智能；賦活腦線粒體機能，改善腦能量代謝，改善腦機能；改善腦梗死後遺症、腦出血後遺症、腦動脈硬化症引起的情緒消沉、意識低下、情感障礙、語言障礙等；改善腦代謝、保護腦神經細胞；線粒體病；抑制血小板聚集、改善微循環；抗氧化；治療或預防FRDA (共濟失調)；治療或預防神經障礙；以及改善與神經元損傷相關的病症。進一步地，所述神經障礙是由神經外傷引起的。更優選地，所述神經障礙是中風。更優選地，所述神經障礙是腦脊髓炎。優選地，神經障礙與線粒體功能障礙相關。優選地，所述神經障礙與缺氧狀態相關。優選地，神經障礙是戒酒症候群或胎兒酒精症候群。優選地， 神經障礙與由細菌感染或病毒感染引起的神經元損傷相關。
全文摘要
本發明涉及羥癸基苯醌衍生物及其用途。具體地說，本發明涉及以下式I化合物所示的羥癸基苯醌衍生物，包含它的藥物組合物，它的製備方法以及它們在製備腦血管病用藥物中的用途
文檔編號A61P25/24GK103086861SQ201310000529
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月1日 優先權日2012年11月12日
發明者劉煒 申請人:劉煒