一種血液透析器的製作方法

2023-07-24 09:30:41

專利名稱：一種血液透析器的製作方法
技術領域：
本發明屬於血液透析技術領域，尤其涉及一種血液透析器，特別涉及可攜式新型透析裝置。通過改進設計思路，設計出能夠增加血濾器過濾流量，同時具有抗凝功能和腎小管的重吸收、內分泌以及新陳代謝等生理功能的新型透析器微流道片。
背景技術：
近年來，國內外腎臟病患者日趨增多，死亡率也越來越高，腎移植治療依然是最有效的腎臟疾病治療手段，但因供體器官不足而極大受限，國內外仍舊將血液透析方法作為主要治療手段。血液透析就是將病人血液和透析液同時以相反的方向引入透析器內，分別流經透析膜兩側，兩側的溶質和水在濃度和壓力梯度下做跨膜運動進行物質交換。目前國內外在實驗室和臨床上使用的人工腎臟透析器，其結構是在殼內安裝有空心纖維管，在殼體的軸向一段安裝有血液進液管、另一端上安有血液出液管，在殼體的徑向一側安裝有透析液出液管、另一側安裝有透析進液管。殼內中空纖維管由數百根甚至上千根組成，中空纖維管壁上橫向排列的分子與分子之間的間隙形成了無數個微孔。工作時病人的血液由血泵從靜脈引出後，連續不斷地流進透析器血液進液管，流經空心纖維管內，經空心纖維管過濾後從血液出液管流回病人的靜脈血管，透析液經與透析器連結的透析機對其溫度、濃度、流量、壓力進行調整後從透析液進液管流入殼體內，從空心纖維管之間的間隙流過。血液和透析液在滲透壓和透析液的壓力作用下完成物質交換。患者血液內尿素、 肌酐、胍類、酸根和過多的電解質等毒素進入透析液，而透析液的碳酸氫根、葡萄糖、水楊酸鹽、電解質等肌體所需要物質補充到血液中，從而達到清除患者血液中肌酐、尿素氮以及蛋白質代謝產生的廢物的目的。上述透析器的空心纖維管的內徑為200 μ m、壁厚為40 μ m，在使用過程中，每次透析治療的時間為4 5小時，極易造成凝血，將空心纖維管堵塞。對長期進行透析的病人， 人工腎臟透析器要反覆使用，隨著使用次數的增加，部分空心纖維管堵塞，衝洗時很難將空心纖維管內的凝血衝洗乾淨，使得空心纖維管的有效面積減小，影響到臨床治療效果。由於空心纖維管內血液的壓力大於空心纖維管外透析液的壓力，經常出現空心纖維管破裂，造成人工腎臟透析器被破壞。此外，上述透析器的空心纖維管的內徑略大於血細胞的直徑，容易將血細胞損壞，對長期進行透析治療的病人造成貧血。由於各個纖維管之間的間隔不均勻，中空纖維管透析器具有分配不均的透析液流。各個纖維之間的間隔通常很小，因此擴散就是上述透析器物質轉移的重要機理。由於中空纖維管透析器的固有的物理特性，擴散的改進以及由此而來的透析液利用率的改進都是有限的。此外，現有技術中，透析器的生產是由不同工序的人工作業完成，不僅生產效率低，質量也很難保證。因此，存在成本較高、生產效率偏低等缺點。另外，由於技術要求和透析裝置體積較大，血液透析的患者要長時間定期的返回醫院實施定期的檢查診斷，病人接受每周兩三次的治療，給患者的日常生活帶來很大的麻煩。每次實施治療均需要去醫院，所以治療費用過多也使得很多患者不能及時接受治療。在醫院，透析治療是以非常快的速度在短時間內完成的。但研究表明，透析速率慢一些、時間長一些、頻率高一些對病情有利的。所以，接受這樣的治療經濟可行的辦法是病人在家自己完成透析治療。為了使這一治療方法在技術上可行，設計出體積更小、便於攜帶、效率更高的透析器已經迫在眉睫。另一方面，由於目前透析只能對水、肌酐等小分子物質進行清除和濾過，忽略了重要的鈉鉀離子重吸收、內分泌及免疫等功能，容易引起很多慢性併發症，使得治療效果並不顯著。為彌補丟失的腎小管功能，國內外生物學者採用組織工程技術將具有腎小管功能的腎小管上皮細胞種植在透析膜材料上，構建成生物人工腎小管輔助裝置(RAD)，並將其與傳統透析裝置串聯構成的人工腎裝置用於體外臨床試驗，結果證明該透析器可以很好的發揮腎小球和腎小管的功能。然而這種RAD在使用過程中需要與血液濾過裝置組成複雜的串聯迴路，因而結構較複雜，不利於生物人工腎的「微縮化」和體內移植。其次，現今的RAD迴路需要多個蠕動泵提供體外驅動壓力，以彌補流通量的不足，這種體外蠕動泵嚴重限制了該透析器的微縮化和可可攜式及可體內移植目標的實現。最後，現今的RAD不具備抗凝功能， 血液進入RAD前需持續給予肝素進行抗凝。因此，探索研究結構小巧、能實現人體腎臟完整功能替代、且高效穩定的新型生物人工腎仍將是今後的研究熱點和主要任務。

發明內容
本發明的目的就是提供一種血液透析器，它具有體積小、便於攜帶和效率高的特點，具有較高的跨過透析膜的物質轉移效率。本發明提供的一種血液透析器，其特徵在於，它包括上、下固體板、半滲透膜片、密封片和至少二塊微流道片，微流道片夾在上、下固體板之間，相鄰二塊微流道片之間夾有半滲透膜片，在每塊半滲透膜片的外圍均設有防止透析過程中血液和透析液露出的密封片， 相鄰二塊微流道片上的微流道方向相互垂直；所述微流道片由基體和在基體上開設的微流道構成，微流道呈往復平行摺疊狀，微流道兩端設有液體進口和出口，在基體上開有一個圓孔。本發明將目前功能分立的生物人工腎小管輔助裝置(RAD)和血液濾過裝置設計在同一個裝置上，這樣一方面能減小裝置的體積，另一方面能更好的發揮生理腎臟功能。同時結合細胞種植技術賦予該複合微流道片多重生理功能和抗血凝功能。本發明將使微型化、可移植的生物人工腎的構建成為可能。本發明相比現有的透析器具有以下優點(I)本發明製造的透析器具有高度平行的微流道陣列，該微流道陣列能夠加快透析過程中的物質轉移。微流道具備的小特徵尺寸(毫米級)的好處，包括大比表面積、層流條件和在升壓下操作的機會。(2)本發明製造的透析器微流道片引入了微流道幾何結構和微流道層疊技術，減少了透析中的物質轉移時間，提高了物質轉移速率。基於微技術的設計在膜的兩側都保持了均勻的微型尺寸，與具有中空纖維的常規透析器相比，對於相同的操作參數，這種幾何結構能大大的減少透析器的尺寸。(3)依據本發明的透析器的最大的好處是儘可能達到高的利用率。微流道使停滯的面積降到了最小，這在很大程度上改進了溶質清除率。與目前能利用的中空纖維透析器相比，減少的膜長度和表面積降低了對血液的壓力，從而減少血液透析，並減少在治療期間位於病人體外迴路中的血量。(4)本發明提供的透析器可以在半滲透膜上種植血管內皮細胞和腎小管上皮細 胞，可以起到抗凝和重吸收的作用，減少在透析過程中對肝素的使用，並且可以履行腎小管 的部分功能。


圖1是設計微流道片俯視圖；圖2是設計微流道片側視圖；圖3是2層微流道片組裝透析器示意圖；圖4是2層微流道片裝置再生纖維素半滲透膜清除率；圖5是2層微流道片裝置混合纖維素半滲透膜清除率；圖6是2層微流道片裝置PES半滲透膜清除率；圖7是2層微流道片裝置Ti02納米管薄膜與其他薄膜清除率對比圖；圖8是6層微流道片組裝透析器示意圖；圖9是6層微流道片裝置再生纖維素半滲透膜清除率；圖10是6層微流道片裝置混合纖維素半滲透膜清除率；圖11是6層微流道片裝置PES半滲透膜清除率；圖12是2層微流道片裝置鈉離子重吸收量；圖13是2層微流道片裝置鉀離子重吸收量；圖14是6層微流道片裝置鈉離子重吸收量；圖15是6層微流道片裝置鉀離子重吸收量；圖16是血漿復鈣化時間示意圖；圖17a是血漿鈣化掃描照片一無細胞種植的Ti02納米管薄膜；圖17b是血漿鈣化掃描照片一種植細胞3d後的Ti02納米管薄膜。
具體實施例方式為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對 本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，並 不用於限定本發明。如圖3所示，本發明提供的一種血液透析器包括上、下固體板、半滲透膜片、密封 片和至少二塊微流道片，微流道片夾在上、下固體板之間，相鄰二塊微流道片之間夾有半滲 透膜片，在每塊半滲透膜片的外圍均設有密封片，以防止透析過程中血液和透析液露出裝 置外。相鄰二塊微流道片上的微流道方向相互垂直。如圖1所示，微流道片1由基體和在基體上開設的微流道11構成，微流道呈往復 平行層疊狀，構成微流道陣列，這種微流道陣列可視為由若干相互平行的微流道段平滑連 接構成，微流道的寬度」為0. 1 1mm，相鄰兩個微流道段之間的間距《2即微流道的間距為 0. 1 1mm,最外面一條微流道段與微流道片基體邊的距離Si為15 16mm,微流道11兩端 設有液體進出口 12、13，進、出口直徑屯=1 3mm，在基體上開有一個直徑為d2 = 1 3mm 的圓孔14。圓孔14的圓心距離基體兩邊的距離s2、s3分別為8、16mm。微流道片的厚度《3為O. 5 2_。微流道的寬度以及間距、Cl1, d2和厚度等所有參數並不確定為某一數值，在實際中，可以根據整個透析器的大小進行相應的改變。微流道片I通過在基體上加工製作而成，該基體材料為生物相容性較好的金屬鈦、鋁、矽或矽橡膠材料等依據本發明實施方式使用的半滲透膜片可以為TiO2納米管陣列膜、再生纖維素膜、混合纖維素膜、聚醚碸膜或者血仿膜等相關透析膜。於半滲透膜片上種植腎小管上皮細胞和血管內皮細胞，賦予透析微流道片生理功能及抗凝功能。依據本發明實施方式的透析器具有對維生素、磷酸鹽和尿素的清除率功能，具有重吸收、內分泌和新陳代謝等生理功能以及抗血凝功能。在本發明實施中，分別實施了兩層微流道片和六層微流道片組成的透析器。但在實際中，並不限制多少片，可以根據實際情況進行調整。實施例I在本實施方式中，依據圖3由兩塊微流道片和一片半透膜組成的透析器。微流道片中微流道11的寬度W1為Imm,微流道11與微流道11的間距W2為1mm, (I1、d2為Imm,微流道距離微流道片基體邊的距離S1為16mm，微流道片的大小為72X72mm，基體的厚度W3為
O.5mm。通過微流道片I上的圓孔14，不同方向疊放可以使得透析液和血液在裝置內部不同微流道片層之間流通。通過固定板上的圓孔41，採用M8的螺栓將整個裝置固定，組成一個完整的透析裝置。半滲透膜片2採用再生纖維素半滲透膜(進行兩個實驗，未種植細胞和種植細胞)。種植細胞的實施例是在薄膜上種植腎小管上皮細胞和血管內皮細胞等比例混合細胞懸液，密度為io5/mi，其中腎小管上皮細胞起到重吸收作用，血管內皮細胞起到抗凝的作用。上微流道片液體進口 13通入含有尿素、磷酸鹽和維生素B12的代血漿，代血漿從液體出口 12流出，下微流道片液體進口 13通入透析液，透析液從液體出口 12流出，檢測三種物質的清除率。如圖4所示，種植細胞的半滲透膜的三種物質的清除率相比為種植細胞的有所降低，這是因為細胞在材料上生長，將材料的一部分微孔堵住，從而導致物質通過率降低，進而影響其清除率。實施例2在上實施例中，用混合纖維素半滲透膜替換再生纖維素半滲透膜。第一微流道片通入含有尿素、磷酸鹽和維生素B12的代血漿，第二微流道片通入透析液，檢測三種物質的清除率。如圖5所示，三種物質的清除率相比實施例I都有所增大，種植和未種植細胞的薄膜的清除率變化規律和上述實施例相同。實施例3在實施例I中，用聚醚碸(PES)半滲透膜替換再生纖維素半滲透膜。第一微流道片通入含有尿素、磷酸鹽和維生素B12的代血漿，第二微流道片通入透析液，檢測三種物質的清除率。如圖6所示，三種物質的清除率相比實施例I都有所增大，相比實施例2，磷酸鹽清除率增加，而維生素B12和尿素的清除率稍微降低。實施例4在本實施例中，用TiO2納米管薄膜作為半滲透膜，採用實施例I的方式所用的透析裝置。第一微流道片通入含有尿素、磷酸鹽和維生素B12的代血漿，第二微流道片通入透析液，檢測三種物質的清除率。如圖7所示，與其他三種半滲透膜相比，二氧化鈦納米管的三種物質的清除率都較高，表明了二氧化鈦納米管薄膜具有較高的半滲透性能。實施例5在本實施方式中，依據圖8由六片微流道片和五片半滲透膜片組成的透析器。其中微流道片的參數和實施例I相同。半滲透膜片2採用再生纖維素半滲透膜(進行兩個實驗，未種植細胞和種植細胞)。種植細胞的實施例是在第一半滲透膜和第三半滲透膜上種植血管內皮細胞，在第二半滲透膜和第四半滲透膜上種植腎小管上皮細胞，在第五半滲透膜上種植的是腎小管上皮細胞和血管內皮細胞等比例混合細胞懸液，密度均為IO5Ail，兩種細胞的作用如實施例I所述。從第一微流道片入口 13通入含有尿素、磷酸鹽和維生素B12的代血漿，代血漿沿著微流道從出口 12經過第二微流道片圓孔14流入第三微流道片入口 13，再從第三微流道片出口 12經過第四微流道片圓孔14進入第五微流道片入口 13，再從第五微流道片出口 12流入第六微流道片圓孔14，最後從第六微流道片圓孔14流出裝置。第一微流道片圓孔14通入透析液，透析液進入第二微流道片入口 12，沿著微流道從第二微流道片出口 13通過第三微流道片圓孔14流入第四微流道片入口 12，在通過第五微流道片圓孔14進入第六微流道片入口 12，最後從微流道片出口 13流出。每過一段時間進行檢測三種物質的清除率。如圖 9所示，尿素和磷酸鹽的清除率都相對較高，維生素B12的清除率相比磷酸鹽和尿素稍低，但本實施例相比實施例1，採用相同的半滲透膜，本實施例的清除率有了很大的提高。實施例6在上實施例中，用混合纖維素半滲透膜替換再生纖維素半滲透膜，採用相同的方式通入代血漿和透析液，檢測三種物質的清除率。如圖10所示，三種物質的清除率相比上實施例都有所增大，三種物質的清除率都達到50%以上，其中維生素的清除率增加幅度最大,磷酸鹽次之。實施例7在實施例5中，用PES半滲透膜替換再生纖維素半滲透膜，採用相同的方式通入代血漿和透析液,檢測三種物質的清除率。如圖11所示,三種物質的清除率相比實施例5都有所增大，相比實施例6也有所增加。實施例6和本實施例的清除率與相關文獻報導的相比，要優於文獻報導。如國外有的課題組做的關於人工腎小管的尿素清除率在50%左右。實施例8在本實施例中，半滲透膜上種植細胞，按照實施例I所採用透析裝置，通入代血漿和透析液，檢測生物膜對鈉鉀離子的重吸收量。由圖12和圖13可以看出，兩種生物膜都具有對鈉鉀離子的重吸收功能，加入鈉鉀離子抑制劑哇巴因之後，細胞的功能被抑制，重吸收量大大降低。實施例9在本實施例中，半滲透膜上種植細胞，按照實施例5的所採用透析裝置，通入代血漿和透析液，檢測生物膜對鈉鉀離子的重吸收量。由圖14和圖15可以看出，本實施例兩種生物膜的重吸收量都大於上實施例，和清除率的規律是一致的，這也說明多層微流道片裝置的效果會更好一些。實施例10在本實施例中，在材料上種植血管內皮細胞，取IOOyL的血漿和IOOyL的 CaCl2 (O. 025mol/L)混合均勻後，用移液槍分別移取20 μ L滴在材料(包括對照組)上，然後鋼絲鉤檢測血漿復鈣化的時間。如圖16顯示載玻片、鈦片、納米管薄膜的血漿復鈣化時間分別為7、ll、28min，而在細胞種植的納米管薄膜上，並沒有發現明顯的血漿鈣化現象。血管內皮細胞具有抗凝及合成和分泌多種腎源性物質的功能，種植細胞TiO2納米管薄膜的復鈣化時間遠遠大於前三組，表明血管內皮細胞能賦予TiO2納米管薄膜更優的抗凝功能，同時也說明血管內皮細胞可以在納米管薄膜上生存並很好地發揮它的功效。圖17顯示血漿復鈣化樣品的形貌照片。如圖所示，無細胞種植的薄膜上有一些團聚的物質和凝聚的顆粒，這是血漿中纖維蛋白原形成的纖維蛋白。而在種植有細胞的薄膜上並沒有團聚的東西，照片中間顯示很光滑。這也表明內皮細胞可以在納米管薄膜上生存發揮它的功能。綜上所述，本發明確實證明我們研製的新型透析器微流道片具有良好的清除率， 並具有重吸收及抗血凝等多重生理功能，是一種多功能複合的新型透析器裝置。上述實施例僅為本發明的較佳實施方案，並不是用於限制本發明的保護範圍，凡根據本發明的精神和構思進行的變動和修飾，皆應包括在本發明的保護範圍內。
權利要求
1.一種血液透析器，其特徵在於，它包括上、下固體板、半滲透膜片、密封片和至少二塊微流道片，微流道片夾在上、下固體板之間，相鄰二塊微流道片之間夾有半滲透膜片，在每塊半滲透膜片的外圍均設有防止透析過程中血液和透析液露出的密封片，相鄰二塊微流道片上的微流道方向相互垂直；所述微流道片由基體和在基體上開設的微流道構成，微流道呈往復平行摺疊狀，微流道兩端設有液體進口和出口，在基體上開有一個圓孔。
2.根據權利要求I所述的血液透析器，其特徵在於，相鄰兩個微流道段之間的間距即微流道的間距為O. Imm Imm,最外面一條微流道段與微流道片基體邊的距離為15mm 1Bmnin
3.根據權利要求I或2所述的血液透析器，其特徵在於，所述微流道的寬度為O.Imm Imnin
4.根據權利要求2所述的血液透析器，其特徵在於，液體進口和出口的直徑為Imm 3mm ο
5.根據權利要求I或2所述的血液透析器，其特徵在於，所述圓孔的直徑為Imm 3mm。
6.根據權利要求5所述的血液透析器，其特徵在於，所述圓孔的圓心距離基體兩邊的距離分別為8mm和16mm。
7.根據權利要求I或2所述的血液透析器，其特徵在於，微流道片的厚度為O.5mm 2mm ο
8.根據權利要求6所述的血液透析器，其特徵在於，微流道片的厚度為O.5mm 2_。
9.根據權利要求I或2所述的血液透析器，其特徵在於，所述半滲透膜片為TiO2納米管陣列膜、再生纖維素膜、混合纖維素膜、聚醚碸膜或者血仿膜。
10.根據權利要求I或2所述的血液透析器，其特徵在於，所述基體材料為金屬鈦、鋁、 矽或矽橡膠材料。
全文摘要
本發明公開了一種血液透析器，它包括上、下固體板、半滲透膜片、密封片和至少二塊微流道片，微流道片夾在上、下固體板之間，相鄰二塊微流道片之間夾有半滲透膜片，在每塊半滲透膜片的外圍均設有防止透析過程中血液和透析液露出的密封片，相鄰二塊微流道片上的微流道方向相互垂直；所述微流道片由基體和在基體上開設的微流道構成，微流道呈往復平行摺疊狀，微流道兩端設有液體進口和出口。本發明具有體積小、便於攜帶和效率高的特點，具有較高的跨過透析膜的物質轉移效率。
文檔編號A61M1/16GK102600520SQ201210007979
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月12日 優先權日2012年1月12日
發明者劉喜, 朱文, 李繼偉, 柳慧瓊 申請人:華中科技大學