延胡索乙素的新用途的製作方法

2023-07-27 21:12:16

專利名稱：：延胡索乙素的新用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及延胡索乙素的新用途。
背景技術：
：延胡索為罌粟科紫堇植物延胡索的乾燥塊莖，具有活血、利氣、止痛的功效。其主要化學成分為生物鹼，其中延胡索乙素(結構式如式I所示)屬叔胺類生物鹼，鎮痛作用最強，具有鎮痛、鎮靜、助眠及安定作用，尤其對胃腸系統引起的鈍痛有效。目前延胡索乙素已作為鎮痛助眠類非處方藥藥品，例如硫酸延胡索乙素片、強痛寧等。但均未見其在抗腫瘤方面的報導。式I肺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤，其死亡率已佔癌症死亡率之首。絕大多數肺癌起源於支氣管黏膜上皮，近年來，隨著吸菸和各種環境因素的影響，世界各國特別是工業發達國家，肺癌的發病率和病死率均迅速上升。化療可以單獨用於晚期肺癌病例，以緩解症狀或與手術、放療綜合應用，以防止癌轉移、復發、提高治癒率。常用化療藥物有環磷醯胺、5_氟脲嘧啶、絲裂黴素C、阿黴素、甲基苄肼、長春新鹼、氨甲嘌呤、環己亞硝脲、順氯氨鉑等。但是目前臨床上尚缺少一種安全有效治療肺癌的藥物。
發明內容本發明的目的是提供延胡索乙素的新用途。本發明所提供的延胡索乙素的用途為式I所示的延胡索乙素或其藥學上可接受的鹽在製備抑制真核生物腫瘤細胞增殖藥物中的應用。formulaseeoriginaldocumentpage4式I所述延胡索乙素可為左旋體、右旋體或消旋體，優選為式n所示的左旋延胡索乙素；formulaseeoriginaldocumentpage4式n本發明還保護一種抑制真核生物腫瘤細胞增殖的藥物，它的有效成分為式I所示的延胡索乙素或其藥學上可接受的鹽。本發明中所述真核生物為哺乳動物。所述腫瘤細胞為癌細胞；所述癌細胞具體可為乳腺癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、子宮癌細胞、睪丸癌細胞、皮膚癌細胞、胃癌細胞、鼻咽癌細胞、結腸癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞或直腸癌細胞；優選為肺癌細胞。本發明提供的延胡索乙素的新用途還為式(I)所示的延胡索乙素或其藥物學上可接受的鹽在製備預防和/或治療腫瘤藥物中的應用。所述延胡索乙素可為左旋體、右旋體或消旋體，優選為式II所示的左旋延胡索乙素。所述腫瘤細胞為癌細胞；所述癌細胞具體可為乳腺癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、子宮癌細胞、睪丸癌細胞、皮膚癌細胞、胃癌細胞、鼻咽癌細胞、結腸癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞或直腸癌細胞；優選為肺癌細胞。以式I所示的延胡索乙素或其藥學上可接受的鹽為有效成分製備的預防和/或治療腫瘤的藥物，也屬於本發明的保護範圍。所述預防和/或治療腫瘤藥物可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學介導的方法導入機體如肌肉、皮內、皮下、靜脈、黏膜組織；或是被其他物質混合或包裹後導入機體。以延胡索乙素或其藥學上可接受的鹽為活性成分的抗腫瘤藥物，需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規的稀釋齊U、賦形齊U、填充齊U、粘合齊U、溼潤劑、崩解齊U、吸收促進齊iJ、表面活性齊iJ、吸附載體、潤滑劑等。用延胡索乙素或其藥學上可接受的鹽製備的預防和/或治療腫瘤藥物可以製成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜劑等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規方法製備。利用裸鼠的人肺癌移植瘤模型對延胡索乙素進行體內抗癌作用研究表明，延胡索乙素可以有效抑制腫瘤的生長。而且由於延胡索乙素為已上市藥物，其毒性較低，所以該發現不僅拓寬了延胡索乙素的藥用範圍，而且非常有希望開發成為一種新型高效、低毒的抗腫瘤藥物，尤其是抗肺癌的藥物。圖1為給藥後第28天各組裸鼠體內腫瘤大小示意圖，其中陽性對照組中空白處代表腫瘤消失。具體實施例方式實施例1、延胡索乙素對人肺癌細胞增殖能力的影響腫瘤細胞株人肺癌細胞株A549(中國科學院上海細胞生物學研究所)；試驗動物周齡為4-6周的雄性BALB/c裸小鼠(SPF級，中國醫學科學院實驗動物研究所)，24隻；給藥開始時動物體重範圍16-18g，動物的初始體重不超過或低於平均體重的20%;陽性對照品順鉑注射液(FH科鼎醫療有限公司，批號M071881);陰性對照品0.9%氯化鈉注射液(生理鹽水)。具體操作步驟如下(1)腫瘤細胞的培養將人肺癌細胞株A549懸浮培養於含10%小牛血清的RPMI1640培養基(含青黴素100U/mL、鏈黴素100U/mL)，置於37°C、5%C02的細胞孵箱中培養。每3天傳代一次。在傳代培養24小時後細胞進入對數生長期即可進行下一步試驗。(2)裸鼠移植瘤模型的建立將對數生長期A549細胞收集離心，用質量百分含量為0.4%臺盼蘭溶液染色後計數。用上述RPMI1640培養基調整細胞濃度為1X107個/ml，以0.2ml/只接種於裸鼠右側腋窩皮下，製備荷瘤種鼠。待腫瘤生長至lg左右，接種小鼠，製備Fl代荷瘤種鼠。選擇腫瘤生長旺盛且無潰破，健康情況良好的荷瘤動物，無菌條件下取瘤，製備成3mm3，接種於各動物右側腋窩皮下。裸鼠接種後觀察腫瘤生長情況，待腫瘤體積為100-300mm3時，按瘤體積大小及體重進行篩選，瘤體積過大及未成瘤者不予入選。將荷瘤鼠隨機分組陰性對照組、陽性對照組和延胡索乙素組，每組8隻，然後分組給予不同藥物。(3)供試品的配製陰性對照組給予生理鹽水；延胡索乙素組左旋延胡索乙素(成都思科華生物技術有限公司)，灌胃劑量為100mg/kg體重；陽性對照組給予0.5mg/ml的順鉑溶液，腹腔給藥劑量為0.lml/10g體重。[OO45](4)給藥方法給藥途徑及頻率延胡索乙素和陰性對照品灌胃給藥，每天1次，陽性對照品腹腔給藥，l次/周。給藥期限4周(5)實驗結果在試驗過程中，從分組、給藥開始，每周2次用遊標卡尺測量並記錄腫瘤長徑、短徑以及體重，包括首次給藥和末次給藥當天，計算腫瘤體積並比較各組間腫瘤生長曲線的差異，給藥後第28天各組裸鼠體內腫瘤大小見圖1。按照以下公式計算腫瘤體積V=1/2X長徑X短徑2根據腫瘤體積進行療效評價按照以下公式計算相對腫瘤體積(RTV)和相對腫瘤增殖率T/C%:RTV=Vt/V0Vt:每天測量腫瘤得到的瘤體積[OO55]V。初始瘤體積(給藥前)T/C%=給藥組的RTV平均值/對照組的RTV平均值X100%利用生物統計學中的T檢驗方法，將各組裸鼠實驗結果進行統計整理，結果見表1。表1延胡索乙素對人肺癌相對腫瘤體積(RTV)及各組內顯著性差異(P)結果tableseeoriginaldocumentpage7其中，"P"值為與陰性對照組相比的顯著性差異。表2延胡索乙素對人肺癌相對腫瘤增殖率(T/C%)tableseeoriginaldocumentpage7上述結果表明，延胡索乙素對人肺癌在體內具有很好的抑制效果。裸鼠體內實驗結果表明，延胡索乙素可以有效抑制腫瘤的生長，腫瘤體積明顯小於陰性對照。由此可以看出，目前已經廣泛用於鎮痛作用的延胡索乙素，具有很好的抗腫瘤活性，該結果表明了延胡索乙素可以用於製備治療肺癌的藥物。本發明拓寬了延胡索乙素的醫藥應用領域。權利要求式Ⅰ所示的延胡索乙素或其藥學上可接受的鹽在製備抑制真核生物腫瘤細胞增殖藥物中的應用；(式Ⅰ)。F200910076383XC0000011.tif2.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於所述延胡索乙素為式n所示的左旋延胡索乙素；(式n)。3.—種抑制真核生物腫瘤細胞增殖的藥物，它的有效成分為式I所示的延胡索乙素或其藥學上可接受的鹽。4.根據權利要求1或2所述的應用或根據權利要求3所述的藥物，其特徵在於所述真核生物為哺乳動物；所述腫瘤細胞為癌細胞；所述癌細胞為乳腺癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、子宮癌細胞、睪丸癌細胞、皮膚癌細胞、胃癌細胞、鼻咽癌細胞、結腸癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞或直腸癌細胞；優選為肺癌細胞。5.式I所示的延胡索乙素或其藥物學上可接受的鹽在製備預防和/或治療腫瘤藥物中的應用。6.根據權利要求5所述的應用，其特徵在於所述延胡索乙素為式II所示的左旋延胡索乙素。7.根據權利要求5或6所述的應用，其特徵在於所述腫瘤為癌。8.根據權利要求7所述的應用，其特徵在於所述癌為乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌、皮膚癌、胃癌、鼻咽癌、結腸癌、膀胱癌、肛門癌或直腸癌；優選為肺癌。9.一種預防和/或治療腫瘤的藥物，它的有效成分為式I所示的延胡索乙素或其藥學上可接受的鹽。10.根據權利要求9所述的藥物，其特徵在於所述腫瘤為癌；所述癌為乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌、皮膚癌、胃癌、鼻咽癌、結腸癌、膀胱癌、肛門癌或直腸癌；優選為肺癌。全文摘要本發明公開了一種延胡索乙素的新用途。該新用途是式Ⅰ所示的延胡索乙素或其藥學上可接受的鹽在製備抑制真核生物腫瘤細胞增殖藥物中的應用和在製備預防和/或治療腫瘤藥物中的應用。裸鼠體內實驗結果表明，延胡索乙素可以有效抑制腫瘤的生長，腫瘤體積明顯小於陰性對照。由此可以看出，目前已經廣泛用於鎮痛作用的延胡索乙素，具有很好的抗腫瘤活性，該結果表明了延胡索乙素可以用於製備治療癌症的藥物，尤其是治療肺癌的藥物。本發明拓寬了延胡索乙素的醫藥應用領域。文檔編號A61P35/00GK101773499SQ20091007638公開日2010年7月14日申請日期2009年1月14日優先權日2009年1月14日發明者向俊鋒,唐亞林,張虹,李騫,譚莉,金雪申請人:中國科學院化學研究所