生產N-[3-(3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙醯胺(沙樂隆)的方法

2023-07-27 17:14:26

專利名稱：生產N-[3-(3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙醯胺(沙樂隆)的方法
相關申請的交叉參考本申請要求序號為60/297,635的臨時申請(2001年6月12日提交)的利益。
發明的領域本發明涉及生產N-[3-(3-氰基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙醯胺的改進方法。
發明的背景沙樂隆(Zaleplon)的系統化學名稱是N-[3-(3-氰基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙醯胺，具有抗焦慮，抗癲癇，鎮靜和催眠性質，它是被美國食品藥品管理局(FDA)批准的短期治療失眠的藥物。
沙樂隆及其製備方法公開於USP№4,626,538，作為本文的參考，在USP№4,626,538專利方法中(見流程1)，N-(3-乙醯基苯基)乙醯胺和二甲基甲醯胺二甲基縮醛縮合，形成N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基)]苯基]乙醯胺，該乙醯胺的伯醯胺然後用乙基碘烷基化，形成N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基)]苯基]-N-乙基乙醯胺1，為了在最後一步製備沙樂隆，通過於冰醋酸中回餾反應物8小時，使乙基乙醯胺1和3-氨基-4-氰基吡唑2進行縮合。
流程1 (a)二甲基甲醯胺二甲基縮醛，回流；(b)乙基碘，氫化鈉，DMF；(c)冰醋酸，回流
USP№5,714,607公開了對USP№4,626,538專利的改進方法，按照USP№5,714,607，假如USP№4,626,538方法的最後一步通過將水以約10％到約85％(v/v)加入到醋酸溶劑中，能夠以改進的產率和純度得到沙樂隆，還報導當加入水時反應更快。如USP№5,714,607所述，改進條件將反應時間從約3-3.5小時縮短到約1-3.5小時，按照USP№5,714,607的表1，沙樂隆的產率範圍是81.7-90％，HPLC的純度範圍是98.77-99.4％。
然而仍然需要提出在酸性條件下，從乙基乙醯胺和3-氨基-4-氰基吡唑開始，以高產率和高純度及短時間生產沙樂隆的更有利的方法。
為了使新藥品得到市場批准，製造商必須提交管理當局的證明，說明該產品可以給人服用，這種說明書除了其它說明以外，必須包括分析數據，說明產品的雜質狀況，以證明不存在雜質，或者僅僅存可以忽略量的雜質，為此需要說明能夠測定雜質的分析方法和說明鑑定和化驗的參考指標。
發明的概述本發明提供通過使N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基)]苯基]-N-乙基乙醯胺和3-氨基-4-氰基吡唑在酸性條件下，在水及與水混溶的有機化合物的液體反應介質中進行反應，生產沙樂隆的方法，反應通過亞胺中間體進行，該亞胺易於從水中沉澱出來，亞胺中間體仍然溶解在該反應的反應介質中。該方法在室溫下能夠迅速地以高產率得到高純度的沙樂隆，該方法適合於小規模或大規模生產純的沙樂隆。
本發明的另一實施方案涉及以HPLC測定的純度至少98.5％的純沙樂隆。
本發明的另一方面涉及以HPLC測定的純度至少99％的純沙樂隆。
本發明的另一方面涉及製備新化合物N-[3-(3-氰基吡唑並[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基]-N-乙基乙醯胺的方法，它是區域異構體，並且是沙樂隆的製備中的主要雜質，該新的化合物通過用NMR和MS研究，可以作為分析沙樂隆的參考指標。
本發明的另一方面涉及化驗和表示沙樂隆雜質狀況的分析方法，該方法也適合用於分析和化驗沙樂隆及它的主要雜質，在本發明的方法中所述雜質作為參考指標。
附圖的簡要說明

圖1是本發明方法生產的沙樂隆的典型的HPLC色譜圖。
圖2是本發明方法生產的新化合物N-[3-(3-氰基吡唑並[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基]-N-乙基乙醯胺的PHLC色譜圖。
發明的詳細說明本發明根據涉及N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基)]苯基]-N-乙基乙醯胺1和3-氨基-4-氰基吡唑2反應得到沙樂隆的機理研究和新的觀察，我們的發現包括通過高效液相色譜-質譜，鑑定反應中間體亞胺3，我們的研究結果(包括鑑定中間體亞胺)和流程2所示的反應機理是一致的。
流程2 按照流程2，乙基乙醯胺1和吡唑2的3-氨基基團進行麥可加成類型的反應，從過度電荷分離中間體中α-消除二甲基胺，保留雙鍵，再重排形成中間體亞胺3，吡唑環的2-氮原子在酮基上環合，同時消除水後形成沙樂隆。
加成及環合反應均在酸存在下進行，在第一個消除步驟中游離的二甲基胺結合等量的酸，過量的酸用於隨後的酸催化轉化，使反應進行完全。
原料、亞胺中間體和產物具有顯著不同的極性。在我們的研究過程中發現含水無機酸對於原料1和2是適用溶劑，對於中間體3或沙樂隆是不適用溶劑。亞胺中間體3傾向於從含水無機酸中分離出來，它不含有大量的與水混溶的有機共溶劑並且形成油狀的沉澱物，因此不能使反應進行完全。原料和亞胺中間體溶於各種質子和極性非質子有機溶劑，但是我們發現反應速度依賴於溶劑，在有機溶劑中的反應比在水中更慢。
克服了上述溶解性方面的問題，本發明提供製備沙樂隆的方法，即乙基乙醯胺1或其酸加成鹽和3-氨基-4-氰基吡唑2或其酸加成鹽反應，反應在水以及至少一種與水混溶的有機化合物的反應介質及酸存在下進行。水、有機溶劑和酸的數量能夠獨立地調節，與水混溶的有機溶劑傾向於溶解亞胺中間體3。如上所述，必須存在等量或過量的酸，以便在整個反應過程中維持酸性條件。通過包括至少一種與水混溶的有機化合物，反應介質的溶劑化能力由於選擇的酸而去偶，這種靈活性是有利的，因為它能夠使反應過程和產率及反應速度同時最佳化，這種靈活性在在現有技術的方法中是不可能存在的，在USP№5,714,607專利中改變酸的數量僅僅是改變反應介質的溶劑化性質。
特別是按照本發明從化合物1和2生產沙樂隆的反應介質是水和至少一種與水混溶的有機溶劑(有機共溶劑)的混合物，適合用於本發明的有機共溶劑包括不含有羧酸基團的有機化合物，如C1-C6單羥基或多羥基醇(例如甲醇，乙醇，丙醇)，腈類(例如乙腈，丙腈)醚類(例如四氫呋喃，二惡烷)，硝基化合物(例如硝基甲烷，硝基乙烷)，醯胺(例如甲醯胺，二甲基甲醯胺，乙醯胺，二甲基乙醯胺，六甲基磷醯胺和六甲基磷三醯胺)，亞碸(例如二甲基亞碸)以及其它對於反應物/產品是惰性的與水混溶的有機化合物，上述共溶劑可以單獨使用，或者任意結合在一起使用。
反應介質中有機共溶劑對水的比例優選水中的有機共溶劑為約10％到約90％(v/v)，更優選約30％到約40％(v/v)，最優選反應介質是水中的約36％(v/v)的甲醇。
本文使用的與反應介質中的水和有機共溶劑組成有關的體積％，％v/v，和N％v/v(其中N是1-100的整數，包括100)是同義語，並且由下式計算(以物種A為例)Vol-％A＝WtA×ρA/(WtA×ρA+WtB×ρB)其中WtA和WtB分別是物種A和B的重量(克)，ρA和ρB分別是物種A和B的密度(g./ml)。
本發明方法中使用的合適的酸包括無機酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸和硼酸；與水混溶的有機酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸和酒石酸。使用酸的數量至少要能夠使所有游離的二甲基胺質子化，這樣至少能夠對於亞胺中間體3的環合及將形成沙樂隆的反應進行完全維持一個中等的酸性環境。酸可以單獨加入到反應混合物中，也能夠以乙基乙醯胺1或吡唑2的酸加成鹽的質子給予體組份加入，因此本領域的技術人員可以認為，通過使用原料的酸加成鹽可以加入直到約2當量的酸，因此對於建立酸性條件單獨加入個別的酸不是絕對必須的。
優選的酸包括鹽酸和磷酸，對於限量的試劑，兩者優選以約1-約2摩爾當量的數量存在於反應混合物中，原料1和2可以以任何比例使用，較少摩爾量的某一原料就是限量的試劑，酸的數量以該限量的試劑的量計算，考慮到價格，原料優選以幾乎等摩爾量使用。
按照實施例1，3-5，13，14，19和20中使用的一套優選的生產參數，於室溫下反應在幾小時內可以進行完全，不需要外部加熱或冷卻，本發明方法優選在約20℃到約25℃範圍進行，反應也可以在較高溫度下進行，直到反應介質的沸點(例如實施例16-18)，也可以在較低溫度下進行(例如實施例21)。
完成反應必須的時間在溫度約20℃到約25℃範圍是約2到約8小時，依賴於反應混合物的組成，完全反應所需的時間在約50℃溫度下可以減少到約0.2小時，較冷情況下進行反應需要較長時間達到完全反應(約6-約8小時)，但是能夠達到稍微更高純度的產品(比較實施例13和21)。
按照以下優選的實施方案，沙樂隆產品通過停止反應從反應混合物中沉澱，或者通過冷卻誘發沉澱，過濾收集沉澱，在收集產品之前冷卻反應混合物可以提高產率。
該方法以目前被報導的高產率產生純的N-[3-(3-氰基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙醯胺(沙樂隆)，本發明的方法和使用公知的生產沙樂隆的方法比較，能夠達到在較低溫度下的較高的反應速度。
分離出來的產品純度很高(98.5％以上)，但是如果需要，本發明方法得到的純度至少98.5％，優選至少99％(通過HPLC測定)，的沙樂隆還可以從溶劑中重結晶，溶劑優選甲醇，乙醇或者水和共溶劑如甲醇，乙醇，乙腈等的反應介質，以便產生適合規定需要的藥物。
在從3-氨基-4-氰基吡唑和N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺開始合成沙樂隆中，發現了作為主要雜質的N-[3-(3-氰基吡唑並[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基]-N-乙基乙醯胺(4)，即沙樂隆的區域異構體，發現該雜質的量大大依賴於反應條件。
按照美國臨時專利申請60/297635要求的反應條件，該雜質的量在粗產品中的範圍是0.2-0.5％(HPLC)。
本發明的另一方面提供製備新的N-[3-(3-氰基吡唑並[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基]-N-乙基乙醯胺(4)的方法，該方法是從3-氨基-4-氰基吡唑和N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯開始，在酸存在下在水中或在水和與水混溶的有機溶劑的混合物中進行反應。該雜質的量使用高濃度的強酸時可以增加到5％以上(HPLC)，這有利於該新的化合物的游離和鑑定。
反應能夠在20-30℃或更高直到水的沸點下進行，優選20-30℃，作為與水混溶的有機溶劑，可以使用極性質子溶劑(乙酸，甲醇，乙醇，異丙醇)或非質子溶劑(丙酮，四氫呋喃，二甲基甲醯胺)；作為酸可以使用無機酸(鹽酸，硫酸，磷酸)或有機酸(乙酸，三氟乙酸，甲磺酸)，鹽酸是優選的酸。
在本發明的優選實施方案中，反應在鹽酸存在下在水中於約25℃下進行，通過蒸發，過濾，萃取以及這些方法的結合游離沙樂隆及其區域異構體(4)的混合物。
在本發明特別優選的實施方案中，完成反應以後用水稀釋反應混合物，過濾移出沉澱的沙樂隆，通過中和濾液沉澱沙樂隆和它的區域異構體(4)，通過用與水不混溶的有機溶劑如乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿等萃取水相可以得到更多的混合物。
使用色譜法可以游離化合物4，可以使用柱色譜，製備TLC以及HPLC，柱色譜是優選的。可以使用矽膠或氧化鋁作為填充物，矽膠是優選的。各種有機溶劑或者它們的混合物均可以作為洗脫劑使用，二氯甲烷和丙酮的混合物是優選的。游離的2用1H-NMR和13C-NMR和質譜鑑定，證明其結構。
在另一實施方案中，本發明提供新的HPLC方法測定雜質特徵和測定沙樂隆含量。
在一個適合於從結構十分類似的化合物4和其它雜質的峰完全離析(分離)沙樂隆(1)的峰實施方案中，本發明提供HPLC的方法，包括以下步驟a在乙腈∶水(1∶1)的稀釋劑中溶解沙樂隆的樣品；b將樣品溶液注射到RP-18，5μm的HPLC柱中；c使用甲酸銨緩衝液和乙腈的混合物進行梯度洗脫；d使用UV檢測器和適當的記錄儀在245nm波長處測定每一雜質的量。
在另一特別適合於分析和化驗含有沙樂隆的藥物及藥物組合物中沙樂隆以及主要雜質4的實施方案中，本發明提供HPLC的方法，包括以下步驟a在乙腈∶水(1∶1)的稀釋劑中溶解沙樂隆的樣品；b將樣品溶液注射到RP-18，3μm的HPLC柱中；c使用甲酸銨緩衝液和乙腈的混合物從柱上以一定的流速洗脫樣品；d使用UV檢測器和適當的記錄器在245nm波長處測定相關樣品中的沙樂隆含量。
已經描述了本發明的各方面，提供以下非限制性實施例說明具體的實施方案。
實施例實施例1將N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺(2.6g，0.01mol)和3-氨基-4-氰基吡唑(1.08g，0.01mol)溶解在水(35cm3)和甲醇(20cm3)的混合物中，加入磷酸(85％)(0.67cm3，0.01mol)，室溫攪拌混合物約4小時，然後將反應混合物冷卻到約5℃，收集形成的結晶產品，用水洗滌，於約60℃乾燥，得到沙樂隆(2.79g，91.5％)，HPLC鑑定的純度是98.83％。
實施例2將N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺(2.6g，0.01mol)和3-氨基-4-氰基吡唑(1.08g，0.01mol)溶解在水(35cm3)和乙醇(20cm3)的混合物中，加入磷酸(85％)(0.67cm3，0.01mol)，室溫攪拌混合物約8小時，然後將反應混合物冷卻到約5℃，收集形成的結晶產品，用水洗滌，於約60℃乾燥，得到沙樂隆(2.95g，96.7％)，HPLC鑑定的純度是99.09％。
實施例3將N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺(2.6g，0.01mol)和3-氨基-4-氰基吡唑(1.08g，0.01mol)溶解在水(35cm3)和甲醇(20cm3)的混合物中，加入濃鹽酸(37％，1.0cm3，0.012mol)，室溫攪拌混合物約2小時，然後將反應混合物冷卻到約5℃，收集形成的結晶產品，用水洗滌，於約60℃乾燥，得到沙樂隆(2.80g，91.8％)，HPLC鑑定的純度是98.69％。
表1不同反應條件的影響表1
a測定的相當於粗產品混合物中HPLC色譜法中沙樂隆的峰面積百分數。
實施例19將N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺(26.0g，0.1mol)和3-氨基-4-氰基吡唑(10.8g，0.1mol)溶解在水(350cm3)和甲醇(200cm3)的混合物中，加入濃鹽酸(37％)(12.5cm3，0.12mol)，室溫攪拌混合物約2小時，然後將反應混合物冷卻到約5℃，收集形成的結晶產品，用水洗滌，於約60℃乾燥，得到沙樂隆(29.8g，97.7％)，HPLC鑑定的純度是99.08％。
實施例20將N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺(2.6g，0.01mol)和3-氨基-4-氰基吡唑-鹽酸鹽(1.44g，0.01mol)溶解在水(35cm3)和甲醇(20cm3)的混合物中，加入濃鹽酸(37％)(0.83cm3，0.01mol)，室溫攪拌混合物約2小時，然後將反應混合物冷卻到約5℃，收集形成的結晶產品，用水洗滌，於約60℃乾燥，得到沙樂隆(2.93g，96.1％)，HPLC鑑定的純度是99.16％。
實施例21將N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺(2.6g，0.01mol)和3-氨基-4-氰基吡唑(1.08g，0.01mol)溶解在水(35cm3)和甲醇(20cm3)的混合物中，加入濃鹽酸(37％)(1.25cm3，0.015mol)，於15℃攪拌混合物約8小時，然後將反應混合物冷卻到約5℃，收集形成的結晶產品，用水洗滌，於約60℃乾燥，得到沙樂隆(2.87g，94.1％)，HPLC鑑定的純度是99.5％。
實施例22N-[3-(3-氰基吡唑並[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基]-N-乙基乙醯胺)的製備將N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺(5.2g，0.02mol)和3-氨基-4-氰基吡唑(2.16g，0.02mol)溶解在水(50ml)和濃鹽酸(40ml)的混合物中，室溫攪拌混合物約8小時，然後將反應混合物冷卻到約5℃，過濾移出沉澱，濾液用濃氨水中和，沉澱出380mg沙樂隆和區域異構體4的混合物，過濾收集，濾液用100ml乙酸乙酯萃取，蒸發後得到100mg以上兩個化合物的混合物。將兩次得到的產品合併，加入到矽膠柱中(100g)，使用氯仿和丙酮3∶1(v/v)的溶劑混合物洗脫，得到第2極份240mg(4％)的4；mp194-196℃；
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.143(t，3H)，1.876(s，3H)，3.804(q，2H)，7.361(d，1H)，7.532(d，1H)，7.613(t，1H)，8.018(s，1H)，8.159(d，1H)，8.375(s，1H)，8.805((d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)12.89，22.68，43.84，83.17，107.71，112.84，127.17，127.48，130.62，131.63，136.67，137.46，144.10，148.31，149.99，158.60，169.90；MS(EI，70 EV)m/z(％)305(M+，18)，248(59).
權利要求
1.生產沙樂隆的方法，包括a)在水和至少一種與水混溶的不含有羧基的有機化合物的液體反應介質中加入N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺和3-氨基-4-氰基吡唑的混合物；b)通過溶解在反應介質中的中間體在酸性條件下形成沙樂隆；c)從反應介質中回收沙樂隆。
2.按照權利要求1的方法，其中至少一種與水混溶的有機化合物選自C1-C6的醇類，腈類，醚類，硝基化合物，醯胺和亞碸。
3.按照權利要求2的方法，其中與水混溶的有機化合物選自甲醇，乙醇，丙醇，乙腈，丙腈，四氫呋喃，二噁烷，硝基甲烷，硝基乙烷，甲醯胺，二甲基甲醯胺，乙醯胺，二甲基乙醯胺，六甲基磷醯胺，六甲基磷三醯胺和二甲亞碸。
4.按照權利要求1的方法，其中反應介質含有在水中的約10％到約90％(v/v)的至少一種與水混溶的有機化合物。
5.按照權利要求4的方法，其中反應介質含有在水中的約30％到約40％(v/v)的至少一種與水混溶的有機化合物。
6.按照權利要求1的方法，其中溶液含有選自無機酸和與水混溶的有機酸中的酸。
7.按照權利要求6的方法，其中所述的酸是無機酸。
8.按照權利要求7的方法，其中無機酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸和硼酸。
9.按照權利要求6的方法，其中的酸是與水混溶的有機酸。
10.按照權利要求9的方法，其中與水混溶的有機酸選自甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸和酒石酸。
11.按照權利要求6的方法，其中酸至少為1摩爾當量，N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺和3-氨基-4-氰基吡唑中的任何一個為少於1摩爾當量。
12.按照權利要求6的方法，其中加入的混合物包括往反應介質中加入N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺的酸加成鹽。
13.按照權利要求12的方法，其中的酸和N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺的酸加成鹽的酸是相同的酸。
14.按照權利要求6的方法，其中加入的混合物包括往反應介質中加入3-氨基-4-氰基吡唑的酸加成鹽。
15.按照權利要求14的方法，其中的酸和3-氨基-4-氰基吡唑的酸加成鹽的酸是相同的酸。
16.按照權利要求1的方法，其中沙樂隆在溫度約10℃到約100℃形成。
17.按照權利要求16的方法，其中沙樂隆在溫度約20℃到約25℃形成。
18.按照權利要求1的方法，其中在加入混合物以後於約0.2小時到8小時回收沙樂隆。
19.按照權利要求18的方法，其中在加入混合物以後於約2小時到4小時回收沙樂隆。
20.按照權利要求1的方法，其中沙樂隆從反應介質中沉澱，並且通過從沉澱中分離反應介質和溶解的物質回收。
21.按照權利要求6的方法，其中反應介質是水中的約30％到約40％(v/v)的甲醇，酸是鹽酸，並且鹽酸的用量是約1到約2摩爾當量，N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺和3-氨基-4-氰基吡唑中的任何一個為較少的摩爾當量。
22.按照權利要求20的方法，其中沙樂隆在溫度約20℃到約25℃形成，在加入混合物以後於約2到約4小時回收。
23.按照權利要求6的方法，其中反應介質是水中的約30％到約40％(v/v)的甲醇，酸是磷酸，並且磷酸的用量是約1到約2摩爾當量，N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺和3-氨基-4-氰基吡唑中的任何一個為較少的摩爾當量。
24.按照權利要求23的方法，其中沙樂隆在溫度約20℃到約25℃形成，在加入混合物以後於約2到約4小時回收。
25.N-[3-(3-氰基吡唑並[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基]-N-乙基乙醯胺。
26.純的沙樂隆。
27.使用3mPR-18柱和甲酸銨緩衝的乙腈洗脫，通過HPLC測定的純度至少約98.5％的純沙樂隆。
28.使用3mPR-18柱和甲酸銨緩衝的乙腈洗脫通過HPLC測定的純度至少約99％的純沙樂隆。
29.化驗沙樂隆的方法，包括以下步驟a)在水和至少一種與水混溶的不含有羧基的有機化合物的液體反應介質中加入N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙醯胺和3-氨基-4-氰基吡唑的混合物；b)通過溶解在反應介質中的中間體在酸性條件下形成沙樂隆；c)從反應介質中回收沙樂隆。
全文摘要
本發明提供生產N－[3－(3－氰基吡唑並[1，5－a]嘧啶－7－基)苯基]－N－乙基乙醯胺(沙樂隆)的方法，它是治療失眠的活性成分，該方法包括使N－[3－[3－(二甲基氨基)－1－氧代－2－丙烯基]苯基]－N－乙基乙醯胺或其鹽與3－氨基－4－氰基吡唑或其鹽反應，反應在酸性介質中，在包括水和與水混溶的有機化合物的混合物的反應介質中進行。
文檔編號A61K31/519GK1537113SQ02815011
公開日2004年10月13日 申請日期2002年6月12日 優先權日2001年6月12日
發明者F·科羅迪, E·費赫爾, E·毛焦爾, F 科羅迪, 斬 , 苟 申請人:拜奧蓋爾藥廠有限公司