一種腦清噴鼻微乳製劑、其製備方法和應用的製作方法

2023-07-27 14:40:26

專利名稱：：一種腦清噴鼻微乳製劑、其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
：本發明屬於製藥
技術領域：
，具體涉及一種腦清噴鼻複方中藥有效成分微乳製劑、其製備方法和該製劑在製備治療缺血性中風疾病藥物方面的應用。
背景技術：
：缺血性中風(AIS)與缺血性心臟病和腫瘤是嚴重威脅人類健康的三大疾病，至今仍缺乏理想的治療手段，其病死率、致殘率居高不下，成為世界性的醫學難題。近年來，溶栓被認為是臨床治療急性AIS較有效的方法，研究結果證實通過溶解血栓使腦血管再通重建血流可減少腦損傷，但由於治療須在發病36h給藥才有效，且有造成大面積腦內出血的危險，這些問題限制了該療法的推廣應用。治療AIS缺乏有效藥物的重要原因之一是治療藥物必須通過血腦屏障才能進入病灶，使很多藥物因難以進入腦部而無法發揮藥效。經鼻給藥在西藥臨床上耳鼻喉科應用極為廣泛，一般用來治療各種鼻腔和鼻竇疾病，起到局部消炎、收斂和殺菌的作用。近幾十年來隨著對這一給藥途徑研究的深入，通過鼻黏膜吸收發揮全身治療作用的給藥途徑受到人們的重視。鼻腔給藥具有繞過血腦屏障(BBB)進入中樞神經系統(CNS)、生物利用度高、起效快、無損傷性、使用方便等優點，被認為是目前治療該病新的用藥途徑。中藥鼻腔給藥治療AIS方面有著獨特的優勢和誘人的前景。驗方腦通滴鼻液含麝香、川芎、石菖蒲等有效成分，麝香為該複方中藥的君藥。《神農本草經》記載麝香，味辛溫，主闢惡氣，殺鬼精物，溫瘧，蠱毒，癇瘙，去三蟲。久服除邪，不夢寤厭寐。生川谷。麝香入藥，最早見於《神農本草》，"麝香，味辛溫，生川谷，闢惡氣，殺鬼精物，溫瘧蠱毒癇痙，去三蟲，久服除邪，不夢寤魘寐。"李時珍《本草綱目》雲"麝香走竄，能通諸竅之不利，開經絡之壅遏"，"通諸窈，開經絡，透肌骨，解酒毒，消瓜果食積"。麝香藥效神奇，具有強烈的開竅醒神、活血通經、消腫止痛等功能，對中風昏迷、驚厥、癲癇、心絞痛、癰疽腫毒、咽喉腫痛，難產等多種病症均有明顯的療效。但驗方腦通滴鼻液與現有的很多中藥鼻腔給藥治療藥物同樣存在著應用和功效上的局限性和未能克服的瓶頸，例如不可以增溶不同脂溶性藥物，藥物分散性不好，釋藥時間短不利於大分子藥物的透皮吸收，滴鼻液與鼻黏膜接觸的比表面積比較小，滯留時間短，生物利用度較低。這使得驗方腦通滴鼻液治療AIS方面的優勢未能展現。微乳製劑可以克服上述不足，但具體的微乳製劑各組分和配合比例的確定直接影響到藥物製備的可行性和藥物的功效。目前未見驗方腦通複方有效成分製備而成的微乳製劑，尤其是可以成功實現經鼻給藥的微乳製劑的相關技術報導。
發明內容本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種腦清噴鼻複方中藥有效成分微乳製劑，通過微乳化提高驗方腦通滴鼻液複方中水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，促進大分子藥物的透皮吸收，提高其生物利用度，增強藥物的穩定性；而且可以通過噴鼻劑這一劑型有效促進藥物的釋放和吸收，從製劑角度提高生物利用度，加強藥物針對腦部的耙向性作用。本發明的另一個目的是提供所述微乳製劑的製備方法。本發明還有一個目的是提供所述微乳製劑的應用，充分發揮了微乳優勢，結合噴鼻給藥方式提高腦清噴鼻微乳在製備治療缺血性中風藥物方面的應用。本發明的目的通過以下技術方案來予以實現提供一種腦清噴鼻微乳製劑，由腦清噴鼻複方中藥有效成分與藥用輔料製備得到的。所述腦清噴鼻微乳製劑的微乳粒徑範圍為10200nm。所述腦清噴鼻微乳製劑包括以下組分油相15重量份；乳化劑520重量份；助乳化劑520重量份；水相餘量。所述的油相優選石菖蒲和薄荷的揮髮油提取物，將石菖蒲:薄荷揮髮油提取物按照重量比0.30.7:1的比例混合均勻作為油相。所述的乳化劑優選聚乙二醇硬脂酸酯15、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油或泊洛沙姆127中的一種或兩種以上任何比例的混合物。所述助乳化劑優選溶有麝香提取物和冰片的乙醇、甘油或甘露醇，所述麝香與冰片的重量比為0.51.5:1。所述水相優選川芎和三七的水提液，所述川芎與三七的重量比為0.51.5:1。本發明提供了所述腦清噴鼻微乳製劑製備方法在室溫下，將油相、乳化劑和助乳化劑混合，在攪拌條件下，慢慢滴加水相至總量為IOO重量份，並繼續攪拌半個小時，即得腦清噴鼻微乳。本發明提供了所述腦清噴鼻微乳製劑在製備治療缺血性中風藥物方面的應用。本發明與已有技術相比，具有以下有益效果(1)本發明為所述腦清噴鼻複方提供了一種微乳製劑，提高了水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，藥物分散性好、易吸收，有效延長了水溶性藥物釋藥時間，易於過濾、製備和保存；噴鼻微乳不僅能精確控釋藥物劑量，且其以10200nm微小液滴與鼻黏膜接觸，使藥物分布面積更廣，延長滯留時間，增強其在鼻腔的吸收性，進一步提高生物利用度，更好地發揮了該複方中藥作用。通過噴鼻給藥的方式有效促進藥物的釋放和吸收，從製劑角度提高生物利用度，加強藥物針對腦部的靶向性作用，使得驗方腦通滴鼻液治療AIS方面的優勢得以實現。(2)本發明製備的微乳毒副作用低，物理穩定性好，成本低，生產工藝簡單，不需要昂貴特異的儀器設備，有利於工業化大生產。圖l本發明腦清噴鼻微乳的粒徑分布圖圖2含藥血清對穀氨酸誘導PC12細胞損傷的保護作用MMT結果圖3含藥血清對穀氨酸誘導PC12細胞損傷的保護作用LDH結果圖4含藥血清對缺氧復氧PC12細胞損傷的保護作用MMT結果圖5含藥血清對缺氧復氧PC12細胞損傷的保護作用LDH結果具體實施例方式下面結合附圖和具體實施例來進一步詳細說明本發明。實施例1石菖蒲和薄荷的揮髮油提取物按照重量比0.30.7:1的比例混合均勻作為油相，稱取油相lg，在攪拌條件下，加入5g聚氧乙烯蓖麻油和10g溶有麝香提取物及冰片的乙醇，麝香提取物和冰片的總重量為0.5g，麝香提取物和冰片的重量比為0.51.5:1;在攪拌條件下，往裡面慢慢滴加川芎和三七混合水提液，至總重量為100g，川芎和三七的重量比為0.51.5:1;繼續攪拌30min，直至充分混合均勻。取出分裝，於105'C滅菌45分鐘。實施例2石菖蒲和薄荷的揮髮油提取物按照重量比0.30.7:1的比例混合均勻作為油相，稱取油相2g，在攪拌條件下，加入5g聚乙二醇硬脂酸酯15，5g泊洛沙姆127和10g溶有麝香提取物及冰片的乙醇液，在攪拌條件下，往裡面慢慢滴加川芎和三七的水提液，至總重量為100g，繼續攪拌30min，直至充分混合均勻。取出分裝，於105。C滅菌45分鐘。麝香提取物和冰片的重量比同實施例1，川芎和三七的重量比同實施例1。實施例3石菖蒲和薄荷的揮髮油提取物按照重量比0.30.7:1的比例混合均勻作為油相，稱取油相3g，在攪拌條件下，加入12g聚氧乙烯氫化蓖麻油和溶有麝香提取物及冰片的12g甘油，在攪拌條件下，往裡面慢慢滴加川芎和三七的水提液，至總重量為100g，繼續攪拌30min，直至充分混合均勻。取出分裝，於105"C滅菌45分鐘。麝香提取物和冰片的重量比同實施例1，川芎和三七的重量比同實施例1。實施例4石菖蒲和薄荷的揮髮油提取物按照重量比0.30.7:1的比例混合均勻作為油相，稱取油相4g，在攪拌條件下，加入15g聚氧乙烯氫化蓖麻油和溶有麝香提取物及冰片的10g甘油，在攪拌條件下，往裡面慢慢滴加川芎和三七的水提液，至總重量為100g，繼續攪拌30min，直至充分混合均勻。取出分裝，於105"C滅菌45分鐘。實施例5石菖蒲和薄荷的揮髮油提取物按照重量比0.30.7:1的比例混合均勻作為油相，稱取油相5g，在攪拌條件下，加入10g聚氧乙烯蓖麻油、10g泊洛沙姆127和溶有麝香提取物及冰片的10g甘露醇，在攪拌條件下，往裡面慢慢滴加川芎和三七的水提液，至總重量為100g，繼續攪拌30min，直至充分混合均勻。取出分裝，於105'C滅菌45分鐘。實施例6本發明製備的微乳製劑的有益效果本實施例將複方中藥製備成微乳製劑經鼻腔給藥，進行用於治療腦缺血中風疾病來了解其有益效果。本實施例根據血清藥理學，通過穀氨酸損傷和缺氧復氧損傷模型，以MTT法和LDH法為檢測指標，分別進行了水提複方中藥和微乳製劑的口服和鼻腔給藥的比較。結果表明，微乳製劑比水提複方中藥顯示出更好的藥物效果，鼻腔給藥比口服也顯示出更好的藥效。下面對本發明的細胞藥效學作進一步的描述一、實驗用相同投藥量的中藥水提液和中藥微乳液，分別用鼻腔和灌胃兩種給藥途徑。用中藥微乳液給SD大鼠灌胃，分為15倍等效劑量組，7.5倍等效劑量組，3.8倍等效劑量組，用中藥水提液以7.5倍等效劑量灌胃。各劑量組每天灌胃2次，間隔12h，連續給藥3天。以上各組於末次給藥lh後頸動脈取血，室溫放置lh，3000轉/min離心10min，小心分離血清，於56。C下30min滅活，經0.22pm濾膜濾過除菌，-20'C保存。同等條件下，以等體積生理鹽水餵服，製備空白對照血清。二、含藥血清對穀氨酸誘導PC12細胞損傷的保護作用實驗將對數生長期的PC12細胞以Ixl05cell/L接種於96孔板，每孔加入100ul，37°C、5。/。C02培養箱中培養24小時，吸棄原培養液，分別加入10%各組含藥血清，培養lh後，加入穀氨酸，使其終濃度為20mmol/L，繼續培養24h。同時設模型組(無藥物血清)及對照組(無藥物血清，對照組不加穀氨酸損傷，其他條件同實驗組)，每組重複三次。分別進行MTT法檢測細胞存活率和LDH法測定乳酸脫氫酶活性。結果見表1和附圖2和附圖3，其中，附圖2和附圖3中，1為對照組，2為模型組，3為40倍ME灌鼻，4為15倍ME灌胃，5為7.5倍ME灌胃，6為3.8倍ME灌胃，7為40倍水提灌鼻，8為7.5倍水提灌胃。表1含藥血清對穀氨酸誘導PC12細胞損傷的保護作用tableseeoriginaldocumentpage11三、含藥血清對缺氧復氧PC12細胞損傷的保護作用實驗將對數生長期的PC12細胞以lxl05cell/L接種於96孔板，每孔加入100ul，37°C、5。/。C02培養箱中培養24小時，吸棄原培養液，分別加入10%各組含藥血清，培養lh後，置密閉玻璃乾燥器中,真空泵抽真空,繼續保持抽取30min直至抽完培養基中的溶解氧然後緩慢充入95。/。N2及5%(302混合氣,直至恢復正常氣壓(乾燥器中放置一氣囊指示裝置)，置37"C孵育12h，取出，置37匸、5。/。C02培養箱中繼續培養12h(即缺氧12h，復氧12h)。同時設模型組(無藥物血清)及對照組(無藥物血清，對照組不損傷，其他條件同實驗組)，每組重複三次。分別進行MTT法檢測細胞存活率和LDH法測定乳酸脫氫酶活性。結果見表2和附圖4、附圖5，其中附圖4和附圖5中，1為對照組，2為模型組，3為40倍ME灌鼻，4為15倍ME灌胃，5為7.5倍ME灌胃，6為3.8倍ME灌胃，7為40倍水提灌鼻，8為7.5倍水提灌胃。表2含藥血清對缺氧復氧PC12細胞損傷的保護作用分組MTT/OD細胞存活率(°/。)LDH/ODLDH漏出率(%)對照組1.600100.000.23742.40模型組0.68642.880.559100.0040倍ME灌鼻1.20075.000.41474.0615倍ME灌胃1.50694.130.37466.917.5倍ME灌胃1.43589.690.40472.273.8倍ME灌胃1.02764.190.47985.6940倍水提灌鼻l扁68.130.48286.237.5倍水提灌胃1.15572.190.42375.6權利要求1、一種腦清噴鼻微乳製劑，其特徵在於由腦清噴鼻複方中藥有效成分與常規藥用輔料製備得到的。2，—根據權利要求1所述腦清噴鼻《微乳製劑，其特徵在於所述腦清噴鼻微乳製劑的微乳粒徑範圍為10200nm。3、根據權利要求1所述腦清噴鼻微乳製劑，其特徵在於所述輔劑包括乳化劑、助乳化劑和水。'4、根據權利要求1、2或3所述腦清噴鼻微乳製劑，其特徵在於包括以下重量份數的組分油相15重量份；乳化劑520重量份；助乳化劑520重量份；水相餘量。5、根據權利要求4所述腦清噴鼻微乳製劑，其特徵在於所述的油相優選石菖蒲和薄荷的揮髮油提取物的混合物，所述石菖蒲與薄荷油按照重量比為0.30.7:l的比例混合。6、根據權利要求4所述腦清噴鼻微乳製劑，其特徵在於所述的乳化劑優選聚乙二醇硬脂酸酯15、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油或泊洛沙姆127中的一種或兩種以上任何比例的混合物。7、根據權利要求4所述腦清噴鼻微乳製劑，其特徵在於所述助乳化劑優選溶有麝香提取物及冰片的乙醇、甘油或甘露醇，所述麝香與冰片的重量比為0.51.5:1。8、根據權利要求4所述腦清噴鼻微乳製劑，其特徵在於所述水相優選川芎和三七的水提液，所述川芎與三七的重量比為0.51.5:1。9、一種權利要求4所述腦清噴鼻微乳製劑的製備方法，其特徵在於是將油相、乳化劑和助乳化劑混合，在攪拌條件下，慢慢滴加水相至總量為100重量份，並繼續攪拌半個小時，即得腦清噴鼻微乳。10、一種權利要求1或4所述腦清噴鼻微乳製劑在製備治療缺血性中風疾病藥物方面的應用。全文摘要本發明公開了一種腦清噴鼻微乳製劑、其製備方法和應用。所述腦清噴鼻微乳製劑，由腦清噴鼻複方中藥有效成分與常規藥用輔料製備得到的，微乳粒徑範圍為10～200nm。本發明為所述腦清噴鼻複方提供了一種微乳製劑，提高了水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，藥物分散性好、易吸收，有效延長了水溶性藥物釋藥時間，噴鼻微乳不僅能精確控釋藥物劑量，且其以10～200nm微小液滴與鼻黏膜接觸，增強其在鼻腔的吸收性，進一步提高生物利用度，更好地發揮了該複方中藥作用。通過噴鼻給藥的方式有效促進藥物的釋放和吸收，從製劑角度提高生物利用度，加強藥物針對腦部的靶向性作用，使得驗方腦通滴鼻液治療AIS方面的優勢得以實現。文檔編號A61K36/88GK101474319SQ20091003669公開日2009年7月8日申請日期2009年1月19日優先權日2009年1月19日發明者帆楊,潘育方,穎陳申請人:廣東藥學院