雄激素受體n-末端活化的小分子抑制劑的製作方法
2023-08-05 02:14:56
專利名稱：雄激素受體n-末端活化的小分子抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療劑，它們治療各種適應證的應用和方法，所述適應證包括各種癌 症。具體地，本發明涉及癌症的療法和治療方法，所述癌症如前列腺癌，包括所有階段和雄 激素依賴性、雄激素-敏感型和非雄激素依賴性(也稱為激素難治型，抗去勢型，抗去雄激 素型，抗去除(ablation)雄激素型，非雄激素缺失依賴性，去勢-復髮型，抗雄激素-復發 型)。
背景技術：
雄激素通過雄激素受體(AR)介導它們的作用。雄激素在廣泛的發育和生理反應 中發揮作用並且參與男性性分化，精子發生，和男性促性腺激素調節。數條證據顯示雄激素 與前列腺癌發生相關。首先，雄激素在齧齒動物中誘導前列腺癌發生並且以促蛋白合成類 固醇形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌發病率。第二，如果人或狗在青春期之前 閹割，則不會發展前列腺癌。成年男性的去勢導致前列腺退化和前列腺上皮細胞凋亡，而沒 有引發對其它男性外部生殖器的影響。這種對於雄激素的依賴性提供了用化學或外科去勢 (雄激素去除)治療前列腺癌的理論基礎。雄激素還在女性癌症中發揮作用。一個實例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素與 發展卵巢癌的增加風險相關。已經在大多數卵巢癌中檢測到AR，而雌激素受體-a (ERa)和 孕酮受體在少於50%的卵巢腫瘤中檢測到。對於晚期前列腺癌而言唯一可用的有效治療是撤回雄激素，雄激素對於前列腺上 皮細胞的存活是關鍵性的。雄激素去除治療導致腫瘤負荷的暫時減輕，伴隨著血清前列腺 特異性抗原(PSA)的減少。不幸地是，前列腺癌可以最終在缺乏雄激素的情況下再次生長 (雄激素獨立型疾病)。雄激素獨立型疾病在生物化學上的特徵在於在症狀發生前血清前 列腺特異性抗原(PSA)效價升高。一旦該疾病變成雄激素獨立型，大多數患者在兩年內死 於他們的疾病。AR具有清楚的功能結構域，包括羧基末端配體結合結構域(LBD)，包括兩個鋅指 基序的DNA結合結構域(DBD)，和含有一個或多個轉錄激活結構域的N-末端結構域(NTD)。 雄激素(配體)與AR的LBD的結合導致其活化，使得該受體可以有效地與「正常」雄激素調節基因(如PSA)的啟動子和增強子區域上的它的特異性DNA共有位點(命名為雄激素 應答元件(ARE))結合，以引發轉錄。在缺乏雄激素的情況下，用白介素-6 (IL-6)和通過各 種生長因子，通過刺激依賴於cAMP的蛋白激酶(PKA)途徑，可以激活AR。已經表明AR的非 配體依賴性轉化的機制涉及1)增加的核AR蛋白，提示核易位；幻增加的AR/ARE複合物形 成；和 3) NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem.(生物化學雜誌)2了4，7777_7783 ；Ueda 等 2OO2 A J. Biol. Chem.(生物化學雜誌)277，7076-7085 ；和 Ueda 等 2002 BJ. Biol. Chem.(生物化學 雜誌)277，38087-38094)。在雄激素獨立型疾病中，AR可以在缺乏睪丸雄激素的情況下通 過備選的信號轉導途徑活化，這與以下發現一致核AR蛋白存在於繼發性前列腺癌症腫瘤 中(Kim 等 2002 Am. J. Pathol.(美國病理學雜誌)160，219-2 ；和 van der Kwast 等 1991 Inter. J. Cancer (國際癌症雜誌)48，189-193)。可用的AR抑制劑包括非留類抗雄激素藥，如比卡魯胺(Casodex )，尼魯米特，和 氟他米特 ，和留類抗雄激素藥，醋酸環丙孕酮。這些抗雄激素藥靶向AR的LBD並且推測主 要由於親和力差和突變而失效，所述突變導致AR被這些相同的抗雄激素藥活化(Taplin， Μ· Ε·，等，Cancer Res.(癌症研究)，59，2511-2515 (1999))。常規治療集中在AR通過其C-末端結構域的雄激素依賴性活化。最近開 發針對AR的拮抗劑的研究集中在該C-末端，並且具體地1)變構袋和AF-2活性 (EstSbanez-Perpif^ 等 2007，PNAS 104，16074-16079) ；2)計算機(in silico) 「藥 物轉用(!^purposing) 」程序，用於鑑定非甾類拮抗劑(Bisson等2007，PNAS 104， 11927-11932)；和輔激活物或輔阻遏物相互作用(Chang等2005，Mol Endocrinology (分 子內分泌學)19，M78-2490 ；Hur等2004，PLoS Biol (公共科學圖書館，生物學)2，E274 ； Estebanez-Perpina 等 2005，JBC (生物化學雜誌)沘0，8060-8068 ；He 等 2004，Mol Cell (分子細胞)16,425-438)。AR-NTD也是藥物開發的靶標(例如WO 2000/001813)，因為NTD在缺乏雄激素 的情況下在AR活化中發揮作用(Sadar，Μ. D. 1999 J. Biol. Chem(生物化學雜誌)274， 7777-7783 ；Sadar MD 等 1999 Endocr Relat Cancer.(內分泌相關癌症)6，487-502 ；Ueda 等 2002 J. Biol. Chem.(生物化學雜誌)277，7076-7085 ;Ueda 2002 J. Biol. Chem.(生物 化學雜誌)277,38087-38094 ;Blaszczyk 等 2004 Clin Cancer Res.(臨床癌症研究)10， 1860-9 ；Dehm等 2006 J Biol Chem.(生物化學雜誌)28，27882-93 ；Gregory 等 2004 J Biol Chem.(生物化學雜誌)279，7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素進展中是重要的，如通過 施用誘餌分子所顯示(Quayle等2007，ProcNatl Acad Sci USA.(美國科學院院報)104， 1331-1336)。儘管AR羧基-末端結構域的晶體結構已經得到解析，但是NTD的晶體結構還未解 析，這是因為它在溶液中具有高柔性和內在無序性(Reid等2002 J. Biol. Chem.(生物化 學雜誌)277，20079-20086)，由此阻礙了虛擬對接藥物開發方法(virtual docking drug discovery approaches)。發明概述本發明部分是基於以下偶然發現，即本文所述的化合物調節雄激素受體(AR)活 性。具體地，本文鑑定的化合物顯示對AR N-末端結構域(NTD)反式激活的抑制，這可以用 於阻斷在存在和缺乏雄激素的情況下體內腫瘤生長。
本文所述的化合物可以用於體內或體外研究應用(即非臨床)，以研究孤兒受體 和核受體(包括類固醇受體如雄激素受體)的機制。此外，使用重組蛋白、保持在培養物中 的細胞、和/或動物模型，這些化合物可以單獨地使用或者作為試劑盒的一部分，用於體內 或體外研究以調查信號轉導途徑和/或孤兒受體和核受體的激活。備選地，本文所述的化 合物可以與商業包裝和/或說明書組合使用。本發明還部分基於以下出人意料的發現，即本文所述的化合物也可以用於調節體 內或體外雄激素受體活性，用於研究和治療應用。這些化合物可以以有效量使用，以便可以 調節雄激素受體活性。雄激素受體可以是哺乳動物的。備選地，雄激素受體可以是人的。具 體地，這些化合物可以用於抑制AR N-末端結構域(NTD)的反式激活。這些化合物的調節 活性可以用於體內或體外模型以研究至少一種下列適應證前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子 宮內膜癌，脫髮，痤瘡，多毛症，卵巢囊腫，多囊卵巢病，性早熟，和年齡相關的黃斑變性。此 外，化合物的調節活性可以用於治療至少一種下列適應證前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮 內膜癌，脫髮，痤瘡，多毛症，卵巢囊腫，多囊卵巢病，性早熟(睪丸中毒(testoxicosis))， 和年齡相關的黃斑變性。治療的適應證可以是前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素非依賴性 前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依賴性前列腺癌。按照一個實施方案，提供具有式A結構的化合物
權利要求
1.式(A)的化合物
2.
3.權利要求1或2的化合物，其中R3是H，OH,0G，或1-10個碳的直鏈或支鏈、飽和或 不飽和、任選取代的烷基基團，其中G是1-10個碳的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基基團， 並且其中任選的取代基選自以下中的一種或多種氧代，C00H, 0H, F，Cl，Br, I，NH2, CN, SH, SO3H,和 NO2O
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R3是H，OH,OBu, OPr，OEt,或OMe0
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R1是H，OH,J，或0J，其中J是1-10個碳的 直鏈、支鏈、非芳族環狀、或芳族環狀、飽和或不飽和、任選取代的烷基基團，其中任選的取 代基選自以下中的一種或多種氧代，C00H，0H, F，Cl，Br，I，NH2，和N02。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1是H，OH,J，或0J，其中J是1-4個碳的直 鏈或支鏈、飽和或不飽和、任選取代的烷基基團，其中任選的取代基選自以下中的一種或多 種氧代，C00H，0H, F, Cl, Br, I，和 NH2。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R1是H，OH,OBu, OPr，OEt, OMe, Bu, Pr，Et, 或Me。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中R1是OMe。
9.權利要求1-8中仵一項的化合物，其中........-是雙鍵。
10.權利要求1-9中任一項的化合物，其中R2是H或1-10個碳的直鏈或支鏈、飽和或不 飽和、任選取代的烷基基團，其中任選的取代基選自以下中的一種或多種氧代，C00H, 0H, F, Cl, Br, I，NH2，禾P NO2。
11.權利要求1-10中任一項的化合物，其中R2是H或1-4個碳的直鏈或支鏈、飽和的、 任選取代的烷基基團，其中任選的取代基選自以下中的一種或多種氧代，0H, F，Cl，Br, I， 和 NH2。
12.權利要求1-11中任一項的化合物，其中R4是H或1-10個碳的直鏈或支鏈、飽和 或不飽和、任選取代的烷基基團，其中任選的取代基選自以下中的一種或多種氧代，C00H, 0H, F, Cl, Br, I，NH2, SH, SO3H，和 N02。
13.權利要求1-12中任一項的化合物，其中R4是H或1-4個碳的直鏈或支鏈、飽和的、 任選取代的烷基基團，其中任選的取代基選自以下中的一種或多種氧代，0H, F，Cl，Br, I， 和 NH2。
14.權利要求1-13中任一項的化合物，其中R5是H或1-10個碳的直鏈或支鏈、飽和 或不飽和、任選取代的烷基基團，其中任選的取代基選自以下中的一種或多種氧代，C00H, 0H, F, Cl, Br, I，NH2, SO3H,和 N02。
15.權利要求1-14中任一項的化合物，其中R5是H或1-4個碳的直鏈或支鏈、飽和的、 任選取代的烷基基團，其中任選的取代基選自以下中的一種或多種氧代，0H, F，Cl，Br, I， 和 NH2。
16.權利要求1-15中任一項的化合物，其中X是N。
17.權利要求1-16中任一項的化合物，其中Y是0。
18.權利要求2-17中任一項的化合物，其中Z是任選取代的Bu，Pr,Et，或Me，其中任 選的取代基選自以下中的一種或多種氧代，0H，F，Cl，Br，和I。
19.權利要求2-17中任一項的化合物，其中Z是任選取代的Bu，Pr,Et，或Me，其中任 選的取代基選自以下中的一種或多種F，Cl，Br，和I。
20.式(C)的化合物
21.式(D)的化合物
22.式(E)的化合物
23.化合物或其鹽，選自以下中的一種或多種
24.化合物或其鹽，選自以下中的一種或多種
25. —種調節AR活性的方法，所述方法包括向哺乳動物細胞施用具有式A結構的化
26.—種或多種權利要求1-25中所述的化合物在調節雄激素受體(AR)活性中的應用。
27.—種或多種權利要求1-25中所述的化合物在製備用於調節雄激素受體(AR)活性 的藥物中的應用。
28.—種或多種權利要求1-25中所述的化合物，用於調節雄激素受體(AR)活性。
29.藥物組合物，其包含根據權利要求1-25中所述的任一種化合物和藥用賦形劑。
30.一種製備式(K)的化合物的方法
31.根據權利要求30所述的方法，該方法進一步包括 以任意順序，將式(R)的化合物
32.根據權利要求30或31所述的方法，該方法進一步包括將式(P)的化合物
33.根據權利要求32所述的方法，該方法進一步包括將式(0)的化合物
34.根據權利要求33所述的方法，該方法進一步包括將式(M)的化合物
35.根據權利要求34所述的方法，該方法進一步包括將式(L)的化合物
36.式(F)的化合物或其藥用鹽在調節雄激素受體(AR)活性中的應用，
37.權利要求36所述的應用，其中Rki和R11各自獨立地是H或未取代的C1,烷基。
38.權利要求36或37所述的應用，其中R12 是-CH2-CH(CH3)CH3 ；-CH2-CH (CR183) CH3 ；-CH2-CH (CHR182) CH3 ；-CH2-CH(CH2Ris) CH3 ；-CH2-CH (CR183) CH2R18 ；-CH2-CH (CHR182) CH2R18 ；-CH2-CH (CH2R18) CH2R18 ；-CH2-CH (CR183) CHR182 ；-CH2-CH (CHR182) CHR182 ；-CH2-CH (CH2R18) CHR182 ；-CH2-CH (CR183) CR183 ；-CH2-CH (CHR182) CR183 ；-CH2-CH (CH2R18) CR183 ；-CH (CH3) CH3 ；-CH (CR183) CH3 ；-CH (CHR182) CH3 ；-CH (CH2R18) CH3 ；-CH (CR183) CH2R18 ；-CH (CHR182) CH2R18 ；-CH (CH2R18) CH2R18 ；-CH (CR183) CHR182 ；-CH (CHR182) CHR182 ；-CH (CH2R18) CHR182 ；-CH (CR183) CR183 ；-CH (CHR182) CR183 ；-CH (CH2R18) CR183 ；-CH (CH3)-CH (CH3) CH3 ；-CH (CH3) -CH(CR183) CH3 ；-CH (CH3) -CH(CHR182) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CH2R18) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CR183) CH2R18 ；-CH (CH3) -CH (CHR182) CH2R18 ；-CH (CH3) -CH (CH2R18) CH2R18 ；-CH (CH3) -CH (CR183) CHR182 ；-CH (CH3) -CH (CHR182) CHR182 ；-CH (CH3) -CH(CH2Ris) CHR182 ；-CH (CH3) -CH(CR183) CR183 ；-CH (CH3)-CH (CHR182) CR183 ； 或-CH(CH3)-CH(CH2R18) CR183,其中 Rw 是 F，Cl，Br 或 I ；且R13 是-CH2-CH(CH3) CH3 ；-CH2-CH (CR193) CH3 ；-CH2-CH (CHR192) CH3 ；-CH2-CH (CH2R19) CH3 ；-CH2-CH (CR193) CH2R19 ；-CH2-CH (CHR192) CH2R19 ；-CH2-CH (CH2R19) CH2R19 ；-CH2-CH (CR193) CHR192 ；-CH2-CH (CHR192) CHR192 ；-CH2-CH (CH2R19) CHR192 ；-CH2-CH (CR193) CR193 ；-CH2-CH (CHR192) CR193 ；-CH2-CH (CH2R19) CR193 ；-CH (CH3) CH3 ；-CH (CR193) CH3 ；-CH (CHR192) CH3 ；-CH (CH2R19) CH3 ；-CH (CR193) CH2R19 ；-CH (CHR192) CH2R19 ；-CH (CH2R19) CH2R19 ；-CH (CR193) CHR192 ；-CH (CHR192) CHR192 ；-CH (CH2R19) CHR192 ；-CH (CR193) CR193 ；-CH (CHR192) CR193 ；-CH (CH2R19) CR193 ；-CH (CH3) -CH (CH3) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CR193) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CHR192) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CH2R19) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CR193) CH2R19 ；-CH (CH3) -CH (CHR192) CH2R19 ；-CH (CH3) -CH (CH2R19) CH2R19 ；-CH (CH3) -CH (CR193) CHR192 ；-CH (CH3) -CH (CHR192) CHR192 ；-CH (CH3) -CH (CH2R19) CHR192 ；-CH (CH3) -CH(CR193) CR193 ；-CH (CH3)-CH (CHR192) CR193 ； 或-CH(CH3)-CH(CH2R19)CR193,其中 R19 是 F，Cl，Br 或 I。
39.下式的化合物或其藥用鹽在調節雄激素受體(AR)活性中的應用，
40.下式的化合物或其藥用鹽在調節雄激素受體(AR)活性中的應用，
41.下式的化合物或其藥用鹽在調節雄激素受體(AR)活性中的應用，Me、 夕丨丨丨,,. 從》0IvleCliC乂MeCl,MeCl2M MeCfγ丨 N. Jd^^ raci2N .、"…，、Me Me或Meijle『11、....,nV0\ eΓHCl2Me
42.根據權利要求36-41中任一項所述的應用，其中所述AR活性的調節是在人細胞中。
43.根據權利要求36-42中任一項所述的應用，其中所述AR活性的調節是用於抑制AR N-末端結構域(NTD)活性。
44.根據權利要求36-43中任一項所述的應用，其中所述AR活性的調節是用於預防或 治療前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內膜癌，脫髮，痤瘡，多毛症，卵巢囊腫，多囊卵巢病，性 早熟，或年齡相關的黃斑變性。
45.根據權利要求44所述的應用，其中所述AR活性的調節是用於預防或治療前列腺癌。
46.根據權利要求45所述的應用，其中所述前列腺癌是非雄激素依賴型前列腺癌。
47.根據權利要求45所述的應用，其中所述前列腺癌是雄激素依賴型前列腺癌。
全文摘要
本發明提供具有式A結構的化合物。提供了這些化合物用於治療各種適應證(包括前列腺癌)的應用和涉及這些化合物的治療方法。還提供了具有式F結構的化合物用於治療各種適應證(包括前列腺癌)的應用和涉及這些化合物的治療方法。
文檔編號C07D207/38GK102131775SQ200980132751
公開日2011年7月20日 申請日期2009年8月24日 優先權日2008年8月22日
發明者嚴魯平, 戴維·E·威廉士, 王軍, 瑪麗安娜·D·薩達爾, 納斯林·R·穆基, 邁克·勒布朗, 雷蒙德·J·安德森 申請人:不列顛哥倫比亞癌症局分支機構, 英屬哥倫比亞大學