含吖丙啶環側鏈的喹唑啉衍生物及製備和應用的製作方法

2023-08-05 03:07:26 2

含吖丙啶環側鏈的喹唑啉衍生物及製備和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種如式I所示的含吖丙啶環側鏈的喹唑啉衍生物，或者它們的對映異構體，主要是以4-芳胺基喹唑啉為母核，通過與吖丙啶甲酸一步縮合及後續的修飾得到目標化合物。實驗證明，在細胞水平對與EGFR酪氨酸激酶活性相關的腫瘤細胞（過表達EGFR的人表皮癌細胞株A431、對Gefitinib耐藥的人肺腺癌細胞株H1975）具有顯著的增殖抑制作用，特別是對耐藥細胞株H1975有較好的抑制效果，同時對EGFR激酶也有較好的抑制效果，可製備相應抗腫瘤細胞藥物。結構通式：。
【專利說明】含吖丙啶環側鏈的喹唑啉衍生物及製備和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於製藥領域，具體涉及一種喹唑啉衍生物、其製備方法、中間體、及其應用。
【背景技術】
[0002]受體酪氨酸激酶是最早一批被發現與腫瘤發生相關的激酶，是催化型受體，位於細胞膜上，通過與相應的配體結合，受體酪氨酸激酶形成同源二聚體或者異源二聚體，磷酸化導致受體細胞內結構域的尾部裝配成一個信號複合物(signaling complex)。剛剛磷酸化的酪氨酸部位立即成為細胞內信號蛋白(signaling protein)的結合位點,可能有10~20種不同的細胞內信號蛋白同受體尾部磷酸化部位結合後被激活。信號複合物通過幾種不同的信號轉導途徑，擴大信息，激活細胞內一系列的生化反應或者將不同的信息綜合起來引起細胞的綜合性應答。目前已知的58種受體酪氨酸激酶，根據其胞外配體結合區亞單位結構的不同可分為20個亞家族，包括EGFR、H)GFR、M-CSFR等。其中的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是原癌基因HERl的表達產物，具有配體誘導的酪氨酸蛋白激酶活性。原癌基因的激活即基因變異是導致腫瘤發生的原因之一。EGFR在細胞周期中起重要作用，與細胞生長、增殖、遷移有關。研究表明，超過60%的惡性腫瘤科出現一種或幾種 EGFR家族受體過表達或突變。儘管在過去的時間裡，EGFR抑制劑在腫瘤治療中得到了快速發展，但仍留有大量的研究空間，靶點的突變所導致的治療抗藥性對祀向抗腫瘤藥物的研究提出了新的挑戰，不可逆抑制劑(包括Afatinib、Dacomitinib、Neratinib等)可與EGFR酪氨酸激酶以共價鍵結合，可以對抗T790M突變，克服了 T790M引起的耐藥。其中，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)近日宣布，FDA已批准afatinib片以商品名Gilotrif上市，作為一種口服的、新的一線治療藥物，用於經由FDA批准的試劑盒證實腫瘤表皮生長因子受體(EGFR) 19號外顯子缺失或21號外顯子突變(L858R)的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。Afatinib是勃林格殷格翰首個腫瘤學藥物，是首個不可逆ErbB家族阻斷劑，該藥積極的臨床證據，加上全新的作用模式，使其成為一種傑出的治療選擇，有望為肺癌患者提供其急需的臨床需求。

【發明內容】

[0003]本發明所要解決的技術問題是提供一種與現有技術完全不同的喹唑啉衍生物(含吖丙啶環側鏈的喹唑啉衍生物)具有較佳的抗腫瘤活性，同時可以規避傳統的雙鍵不可逆片段的不良反應。
[0004]因此，本發明涉及一種如式I所示的喹唑啉衍生物的對映異構體，具有以下結構式1:
【權利要求】
1.一種如式I所示的喹唑啉類衍生物或其對映異構體:

2.根據權利要求1所述的如式I所示的喹唑啉類衍生物或其對映異構體，其特徵在於:所述的化合物I為如下任一化合物: (L) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物I); (L) -N- (4- (3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物2)； (L) -N- (4- (3-溴苯基氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物3); (L) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物4); (L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物5); (L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物6)； (D) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物7)； (D) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物8); (D) -N- (4- (4-氟苯基氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物9); (D)-N-(4-(2，4- 二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_吖啶基_2_甲醯胺 (化合物10)； (D) -N- (4- (3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物11); (D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-嗎啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物12); (D)-N-(4-(3-氟-4-氟苯基氨基)-7-(3-嗎啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物13); (D)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲醯胺(化合物14); (L) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙醯吖啶基_2_甲醯胺(化合物15); (L) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙醯吖啶基_2_甲醯胺(化合物16); (L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物17)； (L) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_1_苯乙醯吖啶基_2_甲醯胺(化合物18)； (L) - (S) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- (3-四氫呋喃甲醇基)喹唑啉_6_基)_1_丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物19)； (L) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物20); (L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-乙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物21); (L) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- (2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-乙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物22)； (L) -N- (4- (3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物23)； (L) -N- (4- (3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-乙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物24)； (L) -N- (4- (3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物25)； (L) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)_1_丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物26)； (L) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)-1-烯丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物27)； (L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物28); (L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物29)； (D) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙醯吖啶基_2_甲醯胺(化合物30)； (D) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙醯吖啶基_2_甲醯胺(化合物31); (D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物32); (D)-N-(4-(3-氟-4-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物33)； (D) -N- (4- (3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物34)； (D) -N- (4- (3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙烯醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物35)； (D) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)_1_乙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物36)； (D) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)-1-烯丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物37)； (D)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物38)； (D) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- (3-嗎啉基丙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物39);(D) -N- (4- (3-氟-4-氯苯基氨基)-7- (3-嗎啉基丙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物40); (D) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- (3-四氫呋喃甲醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物41); (D) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- (2-甲氧基乙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物42); (L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基磺醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物43); (L) -N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_1_對甲基苯磺醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物44); (L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-甲磺醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物45)； (L) -N- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7- (3-嗎啉基丙醇基)喹唑啉_6_基)-1-甲磺醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物46)； (L) -N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1_甲磺醯吖啶基-2-甲醯胺(化合物47)；
(L) -N1-(叔丁基)-N2- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1，2-二甲醯胺(化合物48)； (L)-Nl-(乙基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1，2-二甲醯胺(化合物49)； (L) -N1-(苯基)-N2- (4- (3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1，2-二甲醯胺(化合物50)； (L)-N'-(乙基)-N2-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1，2-二甲醯胺(化合物51)。
3.根據權利要求1或2所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於，通過以下步驟實現: 以2-氨基-4-氟苯甲酸為起始原料，和醋酸甲脒在乙二醇單甲脒中回流生成7-氟喹唑啉酮，7-氟喹唑啉酮在發煙硝酸和濃硫酸的作用下得到硝化產物6-硝基-7-氟喹唑啉酮，6-硝基-7-氟喹唑啉酮與新蒸的氯化亞碸作用生成4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉，各種取代的芳基胺與上述產物反應得到4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉，上述產物的7位氟原子被各種脂肪醇取代，得到4-芳胺基-6-硝基-7-烷氧基喹唑啉，在硼氫化鈉和六水合氯化亞錫的作用下，硝基被還原得到4-芳胺基-6-氨基-7-烷基喹唑啉，最後與取代的噁唑烷酮甲酸縮合得到化合物8，經過脫保護基與各種醯氯、異氰酸酯、磺醯氯等反應得到目標化合物I ; 反應式:
4.根據權利要求1或2所述的式化合物在製備抗腫瘤細胞和靶向EGFR激酶藥物中的應用，其特徵在於，所述腫瘤細胞是指過表達EGFR的人表皮癌細胞株A431 JiGefitinib耐藥的人肺腺癌細胞株H1975，所述EGFR激酶是指野生型EGFR激酶。
【文檔編號】C07D401/14GK103570692SQ201310528357
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月31日 優先權日:2013年10月31日
【發明者】邵加安, 陳文騰, 夏廣新, 俞玩玩, 沈競康, 俞永平, 張永 申請人:浙江大學