含有來自金合歡屬樹皮的物質的降血糖組合物的製作方法

2023-08-04 20:11:31 1

專利名稱：：含有來自金合歡屬樹皮的物質的降血糖組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及來自金合歡屬(Acacia)樹木的降血糖組合物以及該降血糖組合物作為食品、動物飼料、藥品和非藥品(quasidrug)的用途。
背景技術：
：近年來，由於飲食生活的歐美化、交通工具發達導致的運動不足等，糖尿病患者及作為其預備軍的耐糖能力異常者不斷增加。特別是糖尿病，會引起麻痺、疼痛等糖尿病性神經障礙、白內障、糖尿病性視網膜症、動脈硬化症、糖尿病性腎病、糖尿病性壞疽(壞疽)等併發症，最終有時導致死亡，因此其治療非常重要。在糖尿病的預防或治療中，生活習慣的改善是最優選的，但並非易事。作為針對糖尿病的治療，有通過注射胰島素或口服降血糖製劑來調節血中胰島素量的方法，但這些方法伴隨著副作用，另外，在飲食療法和運動療法中，存在很難使患者遵守的問題。鑑於上述情況，嘗試使用具有多種作用、即使長期服用也無需擔心副作用等的天然成分來預防或治療糖尿病和高血糖症。例如，專利文獻1中記載了含有鬼針草屬植物提取物的高血糖的治療和預防製劑，專利文獻2中記載了以雁來紅種子乙酸發酵物的乾燥物作為有效成分的高血糖改善用組合物，專利文獻3中記載了特徵在於以銅藻或其處理物作為有效成分含有的糖尿病的預防.改善劑，專利文獻4中記載了具有抑制高血糖並保持低血糖的效果的褐藻糖膠類健康食品，專利文獻5中記載了含有橄欖葉或其提取成分的高血糖者用食品。另一方面，關於金合歡，已知從金合歡蜂蜜或其樹皮提取的丹寧能作為鞣皮劑或木材用膠粘劑使用，而且最近公開了金合歡屬的提取物具有COX-2的選擇性抑制效果(專利文獻2)、金合歡屬的樹皮具有活潑氧除去效果(專利文獻7)及由酪氨酸酶活性抑制效果引起的美白效果(專利文獻8)。但卻不知道金合歡屬的樹皮或來自樹皮的多酚具有降血糖作用。專利文獻1:日本專利特開2004-323362號公報專利文獻2:日本專利特開平7-138178號公報專利文獻3:日本專利特開2004-217559號公報專利文獻4:日本專利特開2004-24054號公報專利文獻5:日本專利特開2002-10753號公報專利文獻6:日本專利特表2004-532811號公報專利文獻7:日本專利特開2004-352639號公報專利文獻8:日本專利特開平10-025238號公報
發明內容本發明提供即使長期服用也無需擔心有副作用等的、具有優異的降血糖作用的組合物。本發明者為了解決上述技術問題，進行了潛心研究，結果發現來自金合歡屬樹皮的物質具有降低血糖的作用，可以用於糖尿病等高血糖症的預防或治療，從而完成了本發明。艮P，本發明涉及降血糖組合物，其特徵在於，含有來自金合歡屬樹皮的物質。本發明還涉及使用來自金合歡屬樹皮的物質的糖尿病等高血糖症的預防或治療方法。此外，本發明還涉及用於製造糖尿病等高血糖症的預防或治療用組合物的、來自金合歡屬樹皮的物質的使用方法。本發明可得到具有降血糖作用的組合物。本發明還能得到安全的、即使長期服用也不必太擔心副作用等的組合物。具體實施例方式本發明可使用的來自金合歡屬樹皮的物質，只要是以金合歡屬(Acacia)樹木(以下稱為"金合歡"或"金合歡屬")的樹皮為原料而得到的物質即可，沒有特殊限制，例如可以列舉金合歡屬的樹皮的碎片、粉末及它們的懸浮液、金合歡屬的樹皮的提取液、濃縮提取液及提取粉末等提取物以及將該提取物精製得到的精製物。從能得到優異的降血糖活性的觀點出發，優選金合歡屬樹皮的提取物，特別優選金合歡樹皮多酚。在本發明中，可以只使用l種來自上述金合歡屬樹皮的物質，也可以並用2種以上。本發明能使用的金合歡，只要是屬於金合歡屬的樹木即可，沒有特殊限制，從能得到具有優異的降血糖作用的來自金合歡屬樹皮的物質的觀點出發，優選從由學名AcaciamearnsiiDeWild.(俗名黑荊樹)、學名AcaciamangiumWilld.(俗名馬佔相思)、學名AcaciadealbataLink、學名AcaciadecurrensWilld.、以及學名AcaciapycnanthaBenth.構成的組中選擇的金合歡屬的樹皮，特別優選AcaciamearnsiiDeWild.以及AcaciamangiumWilld.。在本發明中，可以只使用l種上述金合歡屬的樹皮，也可以並用2種以上。上述金合歡屬的樹皮，通常可通過將樹木採伐後只剝離樹皮並選取乾燥來得到，優選進一步在陽光下乾燥得到的樹皮。金合歡屬的樹皮由外皮和略有纖維性的內皮構成，乾燥至含水率為20%左右以下時，在錘式粉碎機等粉碎機中易微粉化。在本發明中，作為金合歡屬的樹皮，可以將該金合歡屬的內皮和外皮兩者一起使用，也可以只使用任一方。上述金合歡屬的樹皮的碎片，可以通過用常法將金合歡屬的樹皮粉碎成合適的大小來獲得。上述金合歡屬的樹皮的粉末，可以用常法將金合歡屬的樹皮粉碎而粉末化來獲得，特別優選粒徑為100pm以下、尤其是50iam70pm的粉末。關於粉末的區分，將乾燥至含水率為20%以下的樹皮粉碎成合適的大小例如粒徑為1.6mm以下左右，再將得到的粉末用振動篩等分級，即可得到所需的粉末。上述金合歡屬的樹皮的提取物，可以通過將金合歡屬的樹皮用常法提取來獲得。為了得到具有優異的降血糖作用的金合歡屬樹皮的提取物，優選用醇或極性溶劑對金合歡屬的樹皮進行提取。作為上述醇，可以使用乙醇，作為極性溶劑，可以使用水等，另外，可以根據需要單獨使用這些溶劑或並用2種以上。特別是為了得到優異的降血糖作用，優選水與乙醇等醇的混合溶劑。此外，也可以用相同或不同的溶劑進行多次提取操作。為了得到具有優異的降血糖作用的提取物，也可以使用通過將來自金合歡屬樹皮的經水或熱水得到的提取物進一步用乙醇提取而得到的提取物。關於提取，在金合歡屬樹皮的碎片或粉末等中加入溶劑並根據需要攪拌來提取，對溫度和時間或固液比沒有特殊限制。當溶劑採用水時，可以用熱水來提取。得到的提取液可以直接冷凍乾燥或噴霧乾燥，或者也可以在減壓濃縮後冷凍乾燥或噴霧乾燥。得到的提取物可以為提取液、溶液、粉末、濃縮液、糊狀物等各種形態，可以根據需要廣泛使用。此外，以上述形態得到的本發明的金合歡屬樹皮提取物可以直接作為降血糖組合物使用，還可以根據需要精製，該精製物也可以作為降血糖成分使用。在本發明中，作為來自金合歡屬樹皮的物質，還可以例示在金合歡屬的樹皮中含有的成分。作為這樣的成分，可以例示金合歡樹皮多酚等。特別的是金合歡樹皮多酚顯示出優異的降血糖作用，因而為優選的成分。本發明的金合歡樹皮多酚是指(_)-非瑟酮醇、(_)-刺槐亭醇、(+)-兒茶素以及(+)-沒食子兒茶素等以黃垸-3-醇為基本骨架的黃垸醇類以C4-C8、C4-C6結合而成的聚合物，即縮合型丹寧中的一種。這裡，作為這種縮合型丹寧，優選分子量為3003000，特別優選5003000。本發明使用的金合歡樹皮多酚可以通過將上述金合歡屬樹皮的粉末等進行熱水提取來獲得。作為金合歡樹皮多酚產品，可以例示MIMOSACentralCooperativeLtd.制的註冊商標為MIMOSAMEPOWDER、MIMOSAMSPOWDER、MIMOSAGSPOWDER、MIMOSAFSPOWDER、MIMOSAWSPOWDER、MIMOSARGPOWDER、MIMOSARNPOWDER、MIMOSADKPOWDER、MIMOSAALPOWDER、MIMOSACRPOWDER、GOLDENMIMOSAPOWDER的產品等。本發明的組合物可以是來自金合歡屬樹皮的物質，例如金合歡屬的樹皮、其提取物、其精製物、或金合歡樹皮多酚，也可以含有其他具有降血糖作用的物質，例如黑醋、洋蔥提取物、亞貢。特別是從利用協同作用得到優異的降血糖作用的觀點出發，優選含有亞貢、特別優選含有亞貢茶。本發明的組合物可以是來自金合歡屬樹皮的物質，例如金合歡屬的樹皮、其提取物、其精製物、或金合歡樹皮多酚，在不損壞本發明效果的前提下，可以含有賦形劑、甜味劑、酸味劑、增粘劑、香料、色素、乳化劑及其他在食品中常用的材料。本發明的組合物作為食品或動物飼料而言，可以作為用於預防或消除伴隨血糖上升而引起的疾病例如糖尿病和高血糖症的健康食品、功能性食品、健康輔助食品、特定保健用食品、美容食品以及營養補助食品(營養補充劑)來使用。這些食品和動物飼料例如可以是茶、果汁等飲料水；冰激淋、果凍、糖果、巧克力以及口香糖等的形態。另外，也可以是液體製劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑的形態。這裡，動物飼料的動物包含寵物動物、畜產動物或動物園等中詞養的動物以及需要預防或消除伴隨著血糖上升而引起的疾病的所有動物。本發明的組合物作為藥品或非藥品，可以用於伴隨著血糖上升而引起的疾病例如糖尿病和高血糖症的預防、消除或治療等。這些藥品例如以片劑、包衣劑、糖衣劑、硬或軟明膠膠囊、液體製劑、乳濁劑或懸浮劑的形態口服給藥。本發明的組合物的攝取量沒有特殊限制，可以根據劑型以及使用者或患者等攝取者或攝取動物的年齡、體重及症狀來適當選擇。例如，相對於lkg攝取者的體重或攝取動物的體重，作為有效成分量而每天口服0.001glg、優選為0.001g0.5g、更優選為0.005g0.1g的金合歡樹皮多酚量，可以獲得優異的降血糖作用，因而優選。攝取時間可以根據使用者或患者的年齡、症狀任意設定。以下，列舉實施例更詳細地具體說明本發明，但本發明不限於這些。以下，列舉製造例、試驗例、摻和例來更詳細地具體說明本發明，但本發明不限於這些。特別是這裡雖然未將本發明的金合歡屬樹皮分為外皮和內皮來示出實施例，但也可以將外皮從內皮分離而分別使用。在以下的製造例、試驗例等中，將本發明的各金合歡用各自學名後的括號內所示的號來表示。例如，將學名AcaciameamsiiDeWild.的金合歡記作金合歡No.l。學名AcaciamearnsiiDeWild.(No.1)、學名AcaciamangiumWilld.(No.2)、學名AcaciadealbataLink(No.3)、學名AcaciadecurrensWllld.(No.4)、學名AcaciapycnanthaBenth.(No.5)。另外，％在沒有特殊說明的情況下表示重量％。金合歡樹皮粉末的製造例1將金合歡No.l的樹皮乾燥至含水率為20%以下，將該乾燥樹皮用錘式粉碎機粉碎成1.6mm以下(過10目篩(泰勒Tyler))的粉末，然後再用振動篩分級，得到63pm以下(過250目篩)的微粉。同樣操作，將其餘4種金合歡No.25的樹皮粉碎，分別得到63pm以下的微粉。因種類不同，過250目篩的微粉的收率多少存在差異，但均得到了目標微粉。金合歡樹皮提取物的製造例2將本發明的各金合歡No.15的樹皮分別乾燥至含水率為20%以下，將該乾燥樹皮用錘式粉碎機粉碎至1.6mm以下的粉末後，在該乾燥粉碎樹皮100g中加入5倍量的熱水，沸騰後提取15分鐘，用1(Hmi2(^m的過濾器過濾。將得到的濾液用噴霧乾燥器進行噴霧乾燥，得到樹皮提取物各40g。以下，各樹皮提取物記作金合歡No.l5熱水提取物。金合歡樹皮提取物的製造例3將本發明的金合歡樹皮乾燥至含水率為20%以下，將該乾燥樹皮用錘式粉碎機粉碎至1.6mm以下的粉末後，在該乾燥粉碎樹皮100g中加入5倍量的乙醇，一邊沸騰回流一邊提取15分鐘，用10pm2(nim的過濾器過濾。從得到的濾液將乙醇蒸發，將濃縮液用封閉式噴霧乾燥器進行噴霧乾燥，得到樹皮提取物(以下記為金合歡No.l乙醇提取物)40g。同樣操作，得到金合歡No.15的乙醇提取物。金合歡樹皮提取物的製造例4在製造例2中得到的金合歡熱水提取物10g中加入3倍量的乙醇，一邊沸騰回流一邊提取15分鐘，用10pm2(^m的過濾器過濾。從得到的濾液將乙醇蒸發，在其中加水後冷凍乾燥，得到9g提取物(以下記為金合歡No.l熱水提取物乙醇餾分)。同樣操作，得到金合歡No.15的熱水提取物乙醇餾分。試驗例1抑制血糖上升試驗(1)1.試驗方法向II型糖尿病模型小鼠(C57BLKS/JIar-+Leprdb/+Leprdb、雄、7周齡)給予28天含有5%製造例2所述的金合歡No.l熱水提取物的飼料。對照組則給予市售的普通飼料。在給藥開始前以及給藥最後一天的次日，測定血糖、尿糖以及血槳中的胰島素量。在測定日的前一天使小鼠絕食。血糖值和尿糖值用自由式橘生測糖儀(freestylekisseimeter)(C-D036-01014、橘生藥品工業株式會社)來測定。胰島素量用胰島素-小鼠-T(日本SHIBAYAGI株式會社)來測定。得到的各測定值用平均值士標準誤差來表示。在與對照組的顯著性差異檢驗中，當通過F檢驗確認分散具有一致性時，採用Student的t檢驗，當分散沒有一致性時，採用AspinWelch的t檢驗。顯著水平用5%和1%表不。2.試驗結果結果如下表1和2所示。所有例子中均未見死亡和一般狀態異常。表i血糖值和尿糖值的變化tableseeoriginaldocumentpage9表示與對照組相比的減少率(％)。**是與對照組的值的比較。PO.Ol。表2胰島素量的變化tableseeoriginaldocumentpage10表示與對照組相比的增加率。*是與對照組的值的比較。P<0.05。由上述結果可知，金合歡樹皮多酚能使血糖值下降，具有抑制因糖尿病引起的血糖上升的效果，還能減輕糖尿病的症狀。試驗例2抑制血糖上升試驗(2)1.試驗方法向II型糖尿病模型小鼠(BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb/Jcl雄、7周齡)分別給予28天分別含有0.5%、1.5%、以及5.0%的製造例2所述的金合歡No.l熱水提取物的伺料。對照組則給予市售的普通飼料。與試驗例l同樣操作，測定各項目。另外，在給藥開始前、給藥開始後第14天以及給藥最後一天的次日測定血糖和尿糖。另外，每周測一次一周的攝水量、攝餌量，分別算出每天的量。在給藥最後一天的次日，用免疫抑制比濁法來測定糖化血紅蛋白量。得到的各測定值用平均值士標準誤差來表示。關於與對照組的顯著性差異檢驗，採用Dunnett多重比較檢驗。顯著水平用5%和1%表示。2.試驗結果結果如下表37所示。所有例子中均未見死亡和一般狀態異常。表3攝餌量(g/日)tableseeoriginaldocumentpage11*:與對照組的值的比較。P<0.05。**:與對照組的值的比較。PO.Ol。表4攝水量(mg/日)tableseeoriginaldocumentpage11表示與對照組比較的減少率(％)。**:與對照組的值的比較。PO.Ol。表5血糖值(mg/dl)tableseeoriginaldocumentpage12表示與對照組比較的減少率(％)。*:與對照組的值的比較。P<0.05。**:與對照組的值的比較。P<0.01。表6尿糖值(mg/dl)tableseeoriginaldocumentpage12表示與對照組相比較的減少率(％)。*:與對照組的值的比較。顯示P0.05。**:與對照組的值的比較。顯示PO.Ol。表7胰島素和糖化血紅蛋白tableseeoriginaldocumentpage13對於胰島素而言表示與對照組相比較的增加率(％),對於糖化血紅蛋白而言表示與對照組比較的減少率(％)。**:表示與對照組的值的比較。顯示PO.Ol。由上述結果可知，從胰島素值的增加以及攝水量、血糖值、尿糖值及糖化血紅蛋白值的減少依存於金合歡樹皮No.l熱水提取物的給予量來看，通過攝取金合歡樹皮多酚，能減輕糖尿病的症狀即低胰島素血症、多飲、高血糖等症狀。試驗例3突變誘發性試驗根據勞動省告示第77號(1988年9月1日)，實施突變誘發性試驗。用156昭/板5000嗎/板的用量的樣品(製造例2的金合歡No.15熱水提取物)進行試驗，結果任一菌株的回覆突變菌落數均未增加。試驗例4微核(micronucleus)試驗按照常法，分析體內微核誘發能力的有無。向雄性ICR系小鼠以2000mg/kg、1000mg/kg及500mg/kg的日用量間隔24小時口服給予2次金合歡No.l熱水提取物，在最終給予24小時後，製作微核標本。金合歡No.l熱水提取物的任一用量均未顯示陽性。同時觀察的總多染性紅細胞相對於總紅細胞的比沒有一定的變動，與陰性對照組相比，未見紅細胞的增殖抑制。試驗例5小鼠急性毒性試驗(口服給藥)根據OECD(GuidelinesfortheTestingofChemicals401，1987)，用ICR系雌雄小鼠進行急性口服毒性試驗。其結果是，金合歡No.l熱水提取物的LD50值在雄小鼠中為4468mg/kg，在雌小鼠中為3594mg/kg。對製造例2的金合歡No.25熱水提取物進行上述試驗，得到同樣的結果。試驗例6大鼠反覆給藥毒性試驗(口服給藥)根據常法，用大鼠進行13周反覆給藥毒性試驗。向Sic:SD大鼠的雌雄大鼠給予含有0.5%、1.5%以及5.0%金合歡No.l熱水提取物的混合飼料。其結果是，沒有大鼠死亡的例子。在包含一般狀態的檢査中未見異常。試驗例7人單次給藥試驗讓32歲43歲的健康成年男性5名攝取1500mg(12片下述摻和例4的片劑)金合歡No.l熱水提取物，在攝取前'攝取3小時後'攝取8小時後'攝取24小時後.攝取1周後，實施一般檢査.血液學檢査'血液生化學檢查'尿檢，沒有成為臨床問題的檢測值的變動。也沒有與片劑相關的有害現象。試驗例8人4周連續給藥試驗讓23歲44歲的健康成年男性25名分別攝取4周750mg/日(6片摻和例4的片劑)以及1000mg/日(8片摻和例4的片劑)的金合歡No.l熱水提取物。在各組的攝取前，攝取2周後，攝取4周後'攝取結束2周後，實施一般檢查、血液檢查、尿檢。沒有有問題的檢測值的變動。也沒有有害現象。摻和例1內服製劑的製備使用製造例4的金合歡樹皮熱水提取物乙醇餾分，按下述所示的組成，製備內服製劑。製造例4的提取物餾分乳糖玉米澱粉微晶纖維素聚乙烯吡咯烷酮1.0(質]30.060.08.01.0:%)澱粉共計100.0摻和例2寵物食品的製備使用製造例2的金合歡樹皮熱水提取物，按下述所示的組成製備寵物備口艮叩o製造例2的提取物1.0(質量％)88.05.0食鹽2.5雞蛋3.0調味料_QJ_共計100.0摻和例3片劑(點心)的製備使用製造例4的金合歡樹皮熱水提取物乙醇餾^製備片劑(點心)。按下述所示的組成製造例4的提取物餾分檸檬酸指奶粉香料糖粉共計1.0(質]1.015.00.520.061.5100,0^%)摻和例4片劑的製備使用製造例2的金合歡樹皮No.l熱水提取物，按下述所示的組成製備片劑。製造例2的金合歡樹皮No.l熱水提取物125(mg)蔗糖酯9乳糖_Ij^_共計300.0工業上利用的可能性本發明的降血糖組合物可以作為伴隨血糖上升而產生的疾病的消除和/或預防和/或治療用的藥品或非藥品、或健康食品、健康補助食品、特定保健用食品或營養補助食品等食品或動物飼料使用。作為上述伴隨血糖上升而產生的疾病，除i型及n型糖尿病等糖尿病以及高血糖症以外，還可以例示由這些糖尿病和高血糖症引起的疾病，例如糖尿病性高脂血症、糖尿病性骨質疏鬆症、糖尿病引起的體重減少症狀、糖尿病引起的血中礦物質濃度變化的症狀、麻痺或疼痛等糖尿病性神經障礙、白內障、動脈硬化症、末梢血流障礙、足壞疽等糖尿病壞疽、糖尿病性視網膜病、或糖尿病腎病等併發症等。特別是由於本發明的組合物能抑制血糖的上升，因此認為能預防高血糖症、進而預防糖尿病，因而能在健康食品和特定保健用食品中使用。權利要求1.一種降血糖組合物，其特徵在於，含有來自金合歡屬樹皮的物質。2.根據權利要求1所述的組合物，其中，金合歡屬樹皮是從由AcaciameamsiiDeWild.、AcaciamangiumWilld.、AcaciadealbataLink、AcaciadecurrensWilld.以及AcaciapycnanthaBenth.構成的組中選擇的至少1種樹皮。3.根據權利要求1所述的組合物，其中，金合歡屬樹皮是AcaciameamsiiDeWild,或AcaciamangiumWilld.的樹皮。4.根據權利要求13中任一項所述的組合物，其中，來自金合歡屬樹皮的物質是金合歡屬樹皮的提取物。5.根據權利要求13中任一項所述的組合物，其中，來自金合歡屬樹皮的物質是金合歡樹皮多酚。6.根據權利要求5所述的組合物，其中，金合歡樹皮多酚是縮合型丹寧。7.根據權利要求6所述的組合物，其中，縮合型丹寧的分子量為5003000。8.根據權利要求6或7所述的組合物，其中，縮合型丹寧是以黃烷-3-醇為基本骨架的黃烷醇類的聚合物。9.根據權利要求18中任一項所述的組合物，其中，相對於每lkg攝取者的體重或攝取動物的體重，作為有效成分量而每天經口攝取0.001glg的金合歡樹皮多酚。10.根據權利要求19中任一項所述的組合物，其為食品。11.根據權利要求19中任一項所述的組合物，其為動物用詞料。12.根據權利要求19中任一項所述的組合物，其為藥品。13.根據權利要求19中任一項所述的組合物，其為非藥品。全文摘要本發明提供即使長期服用也無需擔心有副作用等的、具有優異的降血糖作用的組合物。本發明的降血糖組合物的特徵在於含有來自金合歡屬樹皮的物質。文檔編號C07D311/62GK101505778SQ20068005559公開日2009年8月12日申請日期2006年8月10日優先權日2006年8月10日發明者中本祐昌,小野啟子申請人:株式會社沃達王