一種美羅培南的合成方法
2023-07-21 21:21:56 1
專利名稱：一種美羅培南的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種β -甲基碳青黴烯類抗生素，尤其是涉及美羅培南的製備方法。
背景技術：
碳青黴烯抗生素(Carbapenem，即培南類)是一種新型的β -內醯胺類抗生素，以 抗菌譜廣，抗菌作用強而著稱，如美羅培南(Meropenem)、亞胺培南(Imipenem)和比阿培南 (Biapenem)等，在治癒重症感染方面發揮著重要的作用。
權利要求
一種美羅培南的合成方法，其特徵在於，所述合成方法的具體反應路線如下反應步驟如下1)式 (IV) 化合物和式 (V) 化合物溶於有機溶劑後在縮合劑的作用下通過縮合反應得到式(Ⅱ)化合物，反應時間為2～24小時，反應溫度為0～40℃； 2)式 (Ⅱ) 化合物和式 (Ⅵ)化合物溶於甲苯、乙酸乙酯或四氫呋喃後在鹼的作用下進行反應，生成式 (Ⅲ) 化合物，反應時間為1～3小時，反應溫度為 20～5℃；3)式(Ⅲ) 化合物溶於環己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯或二甲苯後在有機磷試劑的作用下發生Wittig關環反應得到式 (Ⅶ) 化合物，所述有機磷試劑是三苯基磷、三正丁基磷、亞磷酸三乙酯或亞磷酸三甲酯；4)式(Ⅶ) 化合物溶於甲醇、四氫呋喃、丙酮、正戊烷、正己烷、乙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯後在酸的作用下水解矽醚鍵，得到式 (Ⅷ) 化合物；所述酸是稀鹽酸、氫氟酸、四丁基氟銨、苄基三丁基氟化銨、氟氫化銨或醋酸，所述酸和式(Ⅶ) 化合物的摩爾比為5～151；所述水解反應的溫度為0～40℃，反應時間為8～24小時；5)式(Ⅷ) 化合物溶於甲醇、乙醇、叔丁醇、異丁醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧雜環己烷、丙酮、二氯甲烷、氯仿以及水中的一種或幾種所組成的溶劑後在鈀催化劑作用下氫化脫去烯丙基得到目標產物(I)，所述鈀催化劑與式(Ⅷ) 化合物的摩爾比為0.0001～0.51；反應溫度為0～40℃，反應時間為2～24h。853201dest_path_image001.jpg
2.根據權利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特徵在於，步驟1)中式(IV)化 合物和式(V)化合物的摩爾比為1.05 1.0:1，所述縮合劑和式(IV)化合物的摩爾比為 1. 50 1. 05 :1。
3.根據權利要求1或2所述的一種美羅培南的合成方法，其特徵在於，所述縮合劑是碳 二亞胺類試劑或N，N』 -羰基二咪唑；所述有機溶劑是丙酮、乙腈、甲苯、四氫呋喃、氯仿或二甲基甲醯胺。
4.根據權利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特徵在於，步驟2)中式(VI) 化合物與式(II )化合物的摩爾比為1. 5 2. 5 :1，所述鹼與所述式(VI)化合物的摩爾比為1. 2 2 :1ο
5.根據權利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特徵在於，步驟3)中 所述有機磷試劑與式(III)化合物的摩爾比為2 8:1;所述關環反應的溫度為25 100 °C，反應時間為10 24小時。
6.根據權利要求3所述的一種美羅培南的合成方法，其特徵在於，所述碳二亞胺類試 劑是二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或1- (3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺。
7.根據權利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特徵在於，步驟2)中的所述 鹼是無機鹼或有機鹼；當為無機鹼時，是氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉；當為有機鹼時是吡 啶、三乙胺、二異丙基乙基胺或2，6-二甲基吡啶。
8.根據權利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特徵在於，所述鈀催化劑是醋 酸鈀、氯化鈀、硝酸鈀、雙三苯基膦氯化鈀或四三苯基膦鈀。
9.根據權利要求1所述的一種美羅培南的合成方法，其特徵在於，步驟5)中的保護基 受體為嗎啉、二甲基環己二酮、三丁基氫化錫、N，N-二甲基巴比士酸、2-乙基己酸或己酸。
全文摘要
本發明涉及一種美羅培南的合成方法，具體反應路線如下式(IV)化合物和式(V)化合物溶於有機溶劑後在縮合劑的作用下通過縮合反應得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅵ)化合物溶於甲苯、乙酸乙酯或四氫呋喃後在鹼的作用下進行反應生成式(Ⅲ)化合物，式(Ⅲ)化合物溶於環己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯或二甲苯後在有機磷試劑的作用下發生Wittig關環反應得到式(Ⅶ)化合物，式(Ⅷ)化合物溶於甲醇、乙醇、叔丁醇、異丁醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧雜環己烷、丙酮、二氯甲烷、氯仿以及水中的一種或幾種所組成的溶劑後在鈀催化劑作用下氫化脫去烯丙基得到目標產物(I)。本發明的合成方法具有收率高、反應條件溫和、環境汙染少、路線簡短的優點。
文檔編號C07D477/08GK101962383SQ20101054166
公開日2011年2月2日 申請日期2010年11月12日 優先權日2010年11月12日
發明者張工 申請人:上海巴迪生物醫藥科技有限公司