阿加曲班水合物的製備方法
2023-07-22 12:39:31 1
專利名稱：阿加曲班水合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種阿加曲班水合物的製備方法。
背景技術：
1978年日本Mitsubishi化學公司S.Okamoto等首次報導了阿加曲班(Argatroban)水合物抗凝血酶活性US 4101 653。隨後20多年期間，眾多研究者對Argatroban的生物活性及作為醫藥的價值進行了深入研究。1981年，S.Okamoto在動物體內與肝素進行了比較Okamoto，S.et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.101，440(1981)；T.Kumoto等對其立體選擇活性進行了報導Kumada，T.et al.，Thromb.Res.24，285(1981)；1984年，R.Kumato進行了臨床血液透析評價Kikumoto，R.et al.，Biochemistry 23，85(1984)；1986年該作者報導了Argatroban抑制哺乳動物凝血酶活性，可作為治療和預防血栓藥劑和血小板凝聚抑制劑。Argatroban一水合物可作為選擇性抗血栓劑、治療慢性動脈堵塞和腦血栓等JP 61-48829。1992年和1993年，Taparelli和J.A.Jakubowski先後報導了Argatroban抗凝血酶的可逆性Taparelli，C.，Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，366，Jakubowski，J.A.et al，Rep.Med.Chem.，1992，27，99；90年代L.R.Buch等多位研究者報導了相關研究Buch，L. R.，Cadiosvasc.Drug Rev.，1991，9，247，Strupcnewski，J.D.et al.，AcademicSan Diego，1991；Vol.26，p299，Brundish，D.et al.，J.Med.Chem.1999；42，4584，Shebuski，R.J.，AcademicSan Diego，1999；Vol.26，p98。1992年日本批准作為非腸道使用抗凝血酶藥劑Hijikata-Okunomiya，A.，et al，Thromb.Hemostasis，1992，18，135。
阿加曲班的化學名稱(2R，4R)-1-[(2S)-5-[(Aminoiminomethyl)amino]-1-oxo-2-[[(1，2，3.4-tetrahydro-3-methyl-8-quinolinyl)sulfonyl]amino]pentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid，其化學成分是21(R)和21(S)的混合物，通常是64-65∶36-3US 6440 417，Cossy.J.，et al，Bioorganic Medicine Chemistry Letters，11(2001)，1989-1992，Journal ofPharmaceutical Sciences，Vol.82，No.6，672(1993)。化學式 1 Argagroban(21(R)∶21(S)＝65∶35)現報導的Argatroban合成路線都是以硝基-L-精氨酸為起始原料、以哌啶羧酸酯或喹啉磺醯氯縮合先後次序不同，構成兩條主要路線。當首先與哌啶羧酸酯縮合時，稱氨基保護法硝基-L-精氨酸的氨基用t-Boc保護、再與哌啶羧酸酯縮合、去Boc保護基、與喹啉磺醯氯縮合、酯水解、氫化去硝基得無結晶水Argatroban。若首先與喹啉磺醯氯縮合時稱非保護法硝基精氨酸與喹啉磺醯氯縮合後再與哌啶羧酸酯縮合、酯水解、氫化去硝基，亦得無結晶水目標產物。文獻報導上述產品用15％乙醇重結晶，可得醫用Argatroban一水合物。具體說氨基保護法1.硝基精氨酸t-Boc保護後與(2R，4R)哌啶甲酸酯縮合EP 8746，US 4258 192，US 4201 863，JP 81-15,267，US 6440 417，特許公報平2-31055。
2.硝基精氨酸t-Boc保護後與反式哌啶羧酸酯縮合、分離、拆分，再與喹啉磺醯氯縮合Cossy.J.，et al，Bioorganic Medicine Chemistry Letters，11(2001)，1989-1992。
非保護法當L-精氨酸直接與喹啉磺醯氯縮合時反應副產物多、不易分離，不適合於工業化生產特許公報 平1-35000。硝基-L-精氨酸為原料時反應產品單一，操作簡易，適於工業化生產EP 823430。
上述文獻報導的方法用15％乙醇重結晶，R、S比例變化較大，不符合醫用R∶S＝63～67∶37～33的範圍，而且不能很好的除去其它有機雜質，很難保證產品質量，收率較低，有時不能保證完全水合。
發明內容
本發明的目的是提供一種阿加曲班水合物的製備方法，使用不同路線可製得醫用一水合Argatroban，首先保證R和S比例不變，同時保證所有無結晶水的Argatroban轉化為一水合Argatroban。採用水做溶劑可獲得滿意的結果，一水合相當完全。R、S比例變化較小，同時能較好的除去其它有機雜質，水合收率達90％-95％。
本發明提供的阿加曲班水合物的製備方法包括的步驟將Argatroban，加入蒸餾水中，升溫80℃-100℃至回流0.5-1.0小時，固體全部溶解後，自然冷卻至室溫，析出白色結晶，過濾。水洗兩次，100℃以內乾燥，得到Argatroban一水合物。採用卡爾費休法測定水含量，Argatroban·H2O理論含水量3.4％，實驗結果分析3.3-3.8％，元素分析S、N和H結果合格。
所述的阿加曲班的水含量3.3-3.8％。
所述的阿加曲班的右旋體R與左旋體S的比值R∶S＝63～67∶37～33。
本發明提供的阿加曲班水合物的製備方法可製得醫用一水合Argatroban，首先保證R和S比例不變，同時保證所有無結晶水的Argatroban轉化為一水合Argatroban。採用水做溶劑可獲得滿意的結果，一水合相當完全。R，S比例變化較小，同時能較好的除去其它有機雜質，水合收率達90％-95％。與文獻15％乙醇作為溶劑比較，操作條件溫和、收率高、產品質量高。
圖1硝基精氨酸t-Boc保護後與(2R，4R)哌啶甲酸酯縮合反應路線圖示。
圖2硝基精氨酸t-Boc保護後與反式哌啶羧酸酯縮合、分離、拆分，再與喹啉磺醯氯縮合反應路線圖示。
圖3非保護法反應路線圖示。
具體實施例方式
實施例1.將65g Argatroban(R∶S＝65∶35)固體，加入4200ml蒸餾水中，慢慢升溫至回流，固體全部溶解後，自然冷卻至室溫，析出白色結晶，過濾。水洗兩次，100℃以內乾燥，得到Argatroban一水合物將65g Argatroban(R∶S＝65∶35)，加入4200ml蒸餾水中，慢慢升溫至回流，固體全部溶解後，自然冷卻至室溫，析出白色結晶，過濾。水洗兩次，100℃以內乾燥，得到Argatroban一水合物59克。收率87.3％。21(R)∶21(S)＝64.5∶34.5(HPLC法)，水含量3.55％(卡爾費休法)。
元素分析實驗值 S5.95％N15.05％H 7.35％計算值(C23H38N6O6S)S6.08％N15.96％H 7.27％實施例2.將50克Argatroban(R∶S＝65∶35)，加入4000ml蒸餾水，升溫至90℃，攪拌反應兩小時，然後自然冷卻至室溫，析出白色結晶，過濾。水洗兩次，100℃以內乾燥，得到Argatroban一水合物46.8克，收率90.4％。21(R)∶21(S)＝64.8∶35.2(HPLC法)，水含量3.34％(卡爾費休法)。
元素分析實驗值 S5.87％N15.23％H 7.05％計算值(C23H38N6O6S)S6.08％N15.96％H 7.27％對比實例.將20g Argatroban(R∶S＝65∶35)，加入120ml 15％乙醇，加熱回流1小時，自然冷卻至室溫，析出白色結晶，過濾。水洗兩次，100℃以內乾燥，得產物18.9克，收率91.3％。21(R)∶21(S)＝61.5∶38.3(HPLC法)，水含量3.66％(卡爾費休法)。
元素分析實驗值 S6.00％N16.03％H 7.63％計算值(C23H38N6O6S)S6.08％N15.96％H 7.27％。
權利要求
1.一種阿加曲班水合物的製備方法，其特徵在於它的步驟是將阿加曲班固體與水在溫度80℃-100℃下回流0.5-1.0小時，固體全部溶解後，自然冷卻至室溫，析出白色結晶，過濾，水洗兩次，100℃以內乾燥，得到阿加曲班一水合物。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的阿加曲班的水含量3.3-3.8％。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的阿加曲班的右旋體R與左旋體S的比值R∶S＝63～67∶37～33。
全文摘要
本發明涉及一種阿加曲班水合物的製備方法，將阿加曲班(Argatroban)與水回流0.5－1.0小時，溶解後冷卻至室溫，析出白色結晶，過濾，水洗兩次，乾燥，得到醫用Argatroban一水合物。本發明首先保證R和S比例不變，同時保證所有無結晶水的Argatroban轉化為一水合Argatroban，同時能較好的除去其它有機雜質，水合收率達90％－95％。與文獻15％乙醇作為溶劑比較，操作條件溫和、收率高、產品質量高。
文檔編號C07D215/00GK1951937SQ20061012933
公開日2007年4月25日 申請日期2006年11月10日 優先權日2006年11月10日
發明者宋洪海 申請人:天津市煒傑科技有限公司