無菌穩定的阿奇黴素滴眼液的生產方法

2023-07-22 12:20:41

專利名稱：無菌穩定的阿奇黴素滴眼液的生產方法
技術領域：
無菌穩定的阿奇黴素滴眼液的生產方法。
背景技術：
眼部的感染是常見的眼科疾病，臨床細菌研究結果顯示，局部的感染常由細菌引起，臨床上常用氯黴素、氨基糖苷類、氟喹諾酮類以及大環內酯類抗生素等抗菌藥治療。但氯黴素、氨基糖苷類、氟喹諾酮類均有一定程度的副作用而在臨床使用中受到限制，而大環類酯類抗菌藥因不良反應小在治療眼部疾病方面有著獨特的優勢。大環類酯類抗生素為廣譜抗生素，對多種革蘭陰性菌和陽性菌、支原體、衣原體、緻密螺旋體和立克次體均有效，主要不良反應為消化道反應，腹部不適、噁心、嘔吐等。目前國內運用大環類酯類抗生素治療眼部疾病，主要用全身給藥的方式，儘管全身給藥後可廣泛分布於各組織中，但是要達到眼部的最小抑菌濃度，勢必要增加劑量，這樣也增加了不良反應的發生率。阿奇黴素為15元環大環內酯類抗生素，是大環內酯類中抗菌素活性較高的一種。其作用機制主要與細菌核糖體的50S亞單位結合,抑制依賴於RNA的蛋白合成。體外試驗證明阿奇黴素對多種革蘭陰性菌和陽性菌、支原體、衣原體、緻密螺旋體和立克次體均有效，相比於現有的氨基糖苷類和喹諾酮類抗菌藥，有著抗菌譜廣、副作用小的優點，更是其他眼科抗菌藥物無法相比的。美國FDA於2007年批准了英斯皮雷製藥公司生產的阿奇黴素滴眼液(1%;2.5ml/瓶)上市。但由於阿奇黴素在水溶液中不穩定，易降解，所以儲存條件為:2 8°C條件下貯存。因為其儲存條件較苛刻，國內生產滴眼液的企業不容易達到，限制了阿奇黴素滴眼液在國內的申報。另隨著現在製藥技術的不斷完善，滴眼液也逐漸向著無菌的方向發展，以提高患者臨床用藥的安全性，尤其對在溶液中不穩定的活性成分，更需要開發一種滴眼液的生產方法，使其在使用過程中的穩定性，臨床上的安全性。

發明內容
本發明的目的是為了克服現有的阿奇黴素滴眼液在生產過程中的不穩定性，以及臨床上使用的不安全性，提供一種能夠生產出無菌穩定的阿奇黴素滴眼液的生產方法。本發明的技術方案是通過下述方式來實現的:本發明的阿奇黴素滴眼液包括獨立包裝的無菌固態藥物和用於溶解該無菌固態藥物的專用溶劑，無菌固態藥物含有活性成分的阿奇黴素和藥學可接受的輔料。本發明是將活性成分的阿奇黴素和藥學可接受的輔料按凍幹工藝製備成無菌凍乾粉未，然後在臨床使用中溶解在無菌的專用溶劑中；此方法可生產也無菌的阿奇黴素滴眼液，亦可提高阿奇黴素滴眼液的穩定性，從而提高了阿奇黴素滴眼液使用的安全性。本發明所涉及的藥學可接受的輔料為枸椽酸、磷酸、硼酸、醋酸等，活性成分與輔料的重量比為1: 0.5 1。所述專用溶劑含有注射用水、pH值調節劑、滲透壓調節劑、防腐劑、表面活性劑、抗氧劑、潤溼劑和增黏劑，pH值調節劑的含量使每毫升專用溶劑中溶解阿奇黴素的固態藥物之後得到的溶液的PH值在4.0 7.0範圍內；pH值調節劑為枸椽酸鈉、磷酸氫二鈉、硼砂、醋酸鈉等；滲透壓調節劑為甘油、氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇等；防腐劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、三氯叔丁醇等，其濃度範圍為0.005% 1%;表面活性劑選自聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20等；抗氧劑選自依地酸二鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫鈉等；潤溼劑選自泊洛沙姆、聚山梨酯-80、甘油、丙二醇、甘露醇、聚乙二醇等；增黏劑選自聚卡波菲、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和玻璃酸鈉等。
具體實施例方式本發明的阿奇黴素滴眼液包括獨立包裝的無菌固態藥物和用於溶解該無菌固態藥物的專用溶劑，無菌固態藥物含有具有活性成分的阿奇黴素和藥學可接受的輔料。本發明是將活性成分的阿奇黴素和藥學可接受的輔料按凍幹工藝製備成無菌凍乾粉未，然後在臨床使用中溶解在無菌的專用溶劑中；此法可生產出無菌的阿奇黴素滴眼液，亦提高了阿奇黴素滴眼液的穩定性，從而提高了阿奇黴素滴眼液使用的安全性。所述固態藥物的形式可以為各種固態劑型，優選為凍乾粉針。所述藥學可接受的輔料可以為常規的各種用於製備凍乾粉針的賦形劑。優選情況下，所述輔料為枸椽酸、磷酸、硼酸、醋酸中至少一種。所述藥學可接受的輔料還含有pH值調節劑氫氧化鈉。所述pH值調節劑氫氧化鈉使無菌固態藥物在凍幹前溶液的pH值為6.0 6.5。所述固態藥物可以採用常規凍幹方法製得。所述專用溶劑可以為常規的專門用於溶解該固態藥物的溶劑，只要溶解後的溶液的pH值在本發明的範圍內即可。所述專用溶劑的製備方法可以按常規的製備方法，將pH值調節劑和添加劑加入注射用水中，溶解之後除菌即可。所述滲透壓調節劑可以為常規的各種用於滴眼液的滲透壓調節劑，例如，可以為甘油、氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一種。所述防腐劑可以為常規的各種用於滴眼液的防腐劑，例如，可以為苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、三氯叔丁醇中的至少一種。所述表面活性劑可以為常規的各種用於滴眼液的表面活性劑，例如，可以為聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20中的至少一種。所述抗氧劑可以為常規的各種用於滴眼液的抗氧劑，例如，可以為依地酸二鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫鈉中的至少一種。所述潤溼劑可以為常規的各種用於滴眼液的潤溼劑，例如，可以為泊洛沙姆、聚山梨酯-80、甘油、丙二醇、甘露醇、聚乙二醇中的至少一種。所述增黏劑可以為常規的各種用於滴眼液的增黏劑，例如，可以為聚卡波菲、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和玻璃酸鈉中的至少一種。所述固態藥物和專用溶劑還可以含有其它不會影響滴眼液性質的藥學可接受的輔料。下面通過各實例更詳細 的闡明本發明。
實施例1阿奇黴素凍乾粉針配方:
阿奇黴素25g
枸椽酸17g
氫氧化鈉適量
注射用水加至2000ml專用溶劑配方:
甘露醇18g
枸橡酸鈉38g
氯化鈉20g
苯扎氯銨0.0075g
依地酸二鈉2.5g
泊洛沙姆25g
聚卡波菲5g
注射用水加至2500ml製備方法:(I)取處方量的阿奇黴素、枸椽酸，加入到處方量的注射用水中，攪拌使溶解，然後用氫氧化鈉調pH值至6.0 6.5,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支2ml無菌分裝,按凍幹工藝製備成無菌凍乾粉未。(2)取處方量60%的注射用水，緩緩加入處方量的聚卡波菲，溶脹過液，攪拌使均勻，於121°C熱壓滅菌30分鐘；另取處方量40%注射用水，依次加入甘露醇、枸椽酸鈉、氯化鈉、苯扎氯銨、依地酸二鈉、泊洛沙姆，攪拌使溶解，0.22 μ m濾膜無菌過濾；然後將上述兩溶液混合，攪拌均勻，按每支2.5ml無菌分裝。實施例2阿奇黴素凍乾粉針配方:
阿奇黴素25g
枸椽酸17g
氫氧化鈉適量
注射用水加至2000ml專用溶劑配方:
甘露醇18g
枸橡酸鈉38g
氯化鈉20g
苯扎氯銨0.0075g
依地酸二鈉2.5g
聚山梨酯-8020g
聚卡波菲5g
注射用水加至2500ml製備方 法:
(I)取處方量的阿奇黴素、枸椽酸，加入到處方量的注射用水中，攪拌使溶解，然後用氫氧化鈉調pH值至6.0 6.5,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支2ml無菌分裝,按凍幹工藝製備成無菌凍乾粉未。(2)取處方量60%的注射用水，緩緩加入處方量的聚卡波菲，溶脹過液，攪拌使均勻，於121°C熱壓滅菌30分鐘；另取處方量40%注射用水，依次加入甘露醇、枸椽酸鈉、氯化鈉、苯扎氯銨、依地酸二鈉、聚山梨酯-80，攪拌使溶解，0.22 μ m濾膜無菌過濾；然後將上述兩溶液混合，攪拌均勻，按每支2.5ml無菌分裝。實施例3阿奇黴素凍乾粉針配方:
阿奇黴素25g
枸椽酸17g
氫氧化鈉適量
注射用水加至2000ml專用溶劑配方:
甘露醇18g
拘椽酸鈉38g
氯化鈉20g
苯扎氯銨0.0075g
依地酸二鈉 2.5g 聚山梨酯-80 20g 羥丙甲纖維素 25g 注射用水加至2500ml製備方法:(I)取處方量的阿奇黴素、枸椽酸，加入到處方量的注射用水中，攪拌使溶解，然後用氫氧化鈉調pH值至6.0 6.5,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支2ml無菌分裝,按凍幹工藝製備成無菌凍乾粉未。(2)取處方量60%的注射用水，緩緩加入處方量的羥丙甲纖維素，溶脹過液，攪拌使均勻，於121°C熱壓滅菌30分鐘；另取處方量40 %注射用水，依次加入甘露醇、枸椽酸鈉、氯化鈉、苯扎氯銨、依地酸二鈉、聚山梨酯-80，攪拌使溶解，0.22 μ m濾膜無菌過濾；然後將上述兩溶液混合，攪拌均勻，按每支2.5ml無菌分裝。實施例4 阿奇黴素凍乾粉針配方:
阿奇黴素25g
枸椽酸17g
氫氧化鈉適量
注射用水加至2000ml專用溶劑 配方:甘露醇18g
枸橡酸鈉38g
氯化鉀20g
羥苯乙酯2.5g
依地酸二鈉 2.5g 聚山梨酯-80 20g 羥丙甲纖維素 25g 注射用水加至2500ml製備方法:(I)取處方量的阿奇黴素、枸椽酸，加入到處方量的注射用水中，攪拌使溶解，然後用氫氧化鈉調pH值至6.0 6.5,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支2ml無菌分裝,按凍幹工藝製備成無菌凍乾粉未。(2)取處方量60%的注射用水，緩緩加入處方量的羥丙甲纖維素，溶脹過液，攪拌使均勻，於121°C熱壓滅菌30分鐘；另取處方量40 %注射用水，依次加入甘露醇、枸椽酸鈉、氯化鉀、羥苯乙酯、依地酸二鈉、聚山梨酯-80，攪拌使溶解，0.22 μ m濾膜無菌過濾；然後將上述兩溶液混合，攪拌均勻，按每支2.5ml無菌分裝。實施例5阿奇黴素凍乾粉針配方:
阿奇黴素25g
枸椽酸17g
氫氧化鈉適量
注射用水加至2000ml專用溶劑配方:
甘油15g
枸橡酸鈉38g
氯化鈉20g
苯扎氯銨0.0075g
依地酸二鈉 2.5g 聚山梨酯-80 20g 羥丙甲纖維素 25g 注射用水加至2500ml製備方法:(I)取處方量的阿奇黴素、枸椽酸，加入到處方量的注射用水中，攪拌使溶解，然後用氫氧化鈉調pH值至6.0 6.5,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支2ml無菌分裝,按凍幹工藝製備成無菌凍乾粉未。(2)取處方量60%的注射用水，緩緩加入處方量的羥丙甲纖維素，溶脹過液，攪拌使均勻，於121°C熱壓滅菌30分鐘；另取處方量40 %注射用水，依次加入甘油、枸椽酸鈉、氯化鈉、苯扎氯銨、依地酸二鈉、聚山梨酯-80，攪拌使溶解，0.22 μ m濾膜無菌過濾；然後將上述兩溶液混合，攪拌均勻，按每支2.5ml無菌分裝。實 施例6
阿奇黴素凍乾粉針配方:
阿奇黴素25g
拘椽酸17g
氫氧化鈉適量
注射用水加至2000ml專用溶劑配方:
甘油15g
枸橡酸鈉38g
氯化鉀20g
羥苯乙酯2.5g
依地酸二鈉 2.5g 泊洛沙姆25g
聚卡波菲5g
注射用水加至2500ml製備方法:(I)取處方量的阿奇黴素、枸椽酸，加入到處方量的注射用水中，攪拌使溶解，然後用氫氧化鈉調pH值至6.0 6.5,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支2ml無菌分裝,按凍幹工藝製備成無菌凍乾粉未。(2)取處方量60%的注射用水，緩緩加入處方量的聚卡波菲，溶脹過液，攪拌使均勻，於121°C熱壓滅菌30分鐘；另取處方量40%注射用水，依次加入甘油、枸椽酸鈉、氯化鉀、羥苯乙酯、依地酸二鈉、泊洛沙姆，攪拌使溶解，0.22 μ m濾膜無菌過濾；然後將上述兩溶液混合，攪拌均勻，按每 支2.5ml無菌分裝。
權利要求
1.無菌穩定的阿奇黴素滴眼液的生產方法，其特徵在於，生產的阿奇黴素滴眼液包括獨立包裝的無菌固態藥物和用於溶解該無菌固態藥物的專用溶劑，所述無菌固態藥物含有活性成分和藥學可接受的輔料，所述活性成分為阿奇黴素；根據本發明的生產方法，是將活性成分阿奇黴素和藥學可接受的輔料按凍幹工藝製備成無菌凍乾粉未，臨床使用中在無菌的專用溶劑中溶解，此種方法可提高阿奇黴素滴眼液的穩定性，並可生產無菌的阿奇黴素滴眼液，從而提高阿奇黴素滴眼液使用的安全性。
2.根據權利要求1所述的滴眼液，其中，所述輔料為枸椽酸、磷酸、硼酸、醋酸中的至少一種，活性成分與輔料的重量比為1: 0.5 I。
3.根據權利要求1所述的滴眼液，其中，所述輔料還含有pH值調節劑氫氧化鈉使無菌固態藥物在凍幹前溶液的pH值為6.0 6.5。
4.根據權利要求1所述的生產方法，是將阿奇黴素和權利要求2、3中所述的輔料按凍幹工藝製備成無菌的凍乾粉未。
5.根據權利要求1所述的滴眼液，其中，所述專用溶劑為無菌溶液。
6.根據權利要求1所述的滴眼液，其中，所述專用溶劑溶解無菌固態藥物後的溶液的pH值為4.0 7.0。
7.根據權利要求1、5所述的滴眼液，其中，所述專用溶劑含有注射用水和pH值調節劑，PH值調節劑的含量使每毫升專用溶劑中溶解阿奇黴素固態藥物之後得到的溶液的pH值在權利要求6的範圍內。
8.根據權利要求7所述的滴眼液，其中，所述pH值調節劑為枸椽酸鈉、磷酸氫二鈉、硼砂、醋酸鈉中的至少一種。
9.根據權利要求5所述的滴眼液，其中，所述專用溶劑還含有添加劑，添加劑選自滲透壓調節劑、防腐劑、表面活性劑、抗氧劑、潤溼劑和增黏劑中的至少一種。
10.根據權利要求9所述的滴眼液，其中，所述滲透壓調節劑選自甘油、氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一種；防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、三氯叔丁醇中的至少一種；表面活性劑選自聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20中的至少一種；抗氧劑選自依地酸二鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫鈉中的至少一種；潤溼劑選自泊洛沙姆、聚山梨酯-80、甘油、丙二醇、甘露醇、聚乙二醇中的至少一種；增黏劑選自聚卡波菲、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和玻璃酸鈉中的至少一種。
全文摘要
無菌穩定的阿奇黴素滴眼液的生產方法，生產的阿奇黴素滴眼液包括獨立包裝的無菌固態藥物和用於溶解該無菌固態藥物的專用溶劑，所述無菌固態藥物含有活性成分和藥學可接受的輔料，所述活性成分為阿奇黴素。根據本發明的生產方法，是將活性成分阿奇黴素和藥學可接受的輔料按凍幹工藝製備成無菌凍乾粉未，臨床使用中在無菌的專用溶劑中溶解，此種方法可提高阿奇黴素滴眼液的穩定性，並可生產無菌的阿奇黴素滴眼液，從而提高阿奇黴素滴眼液使用的安全性。
文檔編號A61K9/19GK103211755SQ201210016169
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月19日 優先權日2012年1月19日
發明者肖學成, 袁文才, 肖思芮 申請人:武漢諾安藥業有限公司