新的5－羥基吲哚－3－羧酸酯類衍生物的製作方法

2023-07-22 16:16:56

專利名稱：新的5－羥基吲哚－3－羧酸酯類衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，包括其消旋體或旋光異構體或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，以及以該化合物為活性成分的藥物組合物，在製備治療和/或預防SARS冠狀病毒感染藥物中的用途。
背景技術：
嚴重急性呼吸症候群(Severe acute respiratory syndrome，SARS)，又稱為「傳染性非典型肺炎」，自2002年11月中旬開始，首先出現在我國廣東省局部地區，進而迅速蔓延到包括香港、臺灣、越南、新加坡、德國在內的五大洲的33個國家及地區，至少在6個國家中發生了本地的傳播，累計病人逾8200人，病死700餘人。由於本病傳播速度快，死亡率高，引起了國際社會巨大的關注。以WHO的全球流感監督網為基礎，共有10個國家中13個實驗室的SARS工作組參與進行了一項多中心研究計劃，找到了SARS的致病病毒——一種新的冠狀病毒。WHO於2003年4月16日正式宣布SARS的病原體為這種新的冠狀病毒，並命名為SARS冠狀病毒(SARS Coronavirus，SARS-Cov)。
冠狀病毒(Coronavirus)屬於Nidoviales目、冠狀病毒科、冠狀病毒屬。冠狀病毒可感染禽類及哺乳動物，引起呼吸道、腸道、心血管及神經系統疾病。此次導致SARS流行的SARS冠狀病毒不同於以往發現的冠狀病毒，而是一種新的冠狀病毒，很可能源自冠狀病毒的一古老祖先，經動物反覆傳代後形成。SARS的特點主要表現為起病急，病程快，傳染性強，病死率高，是一種嚴重危害人類生命健康的嚴重傳染病。臨床上缺乏針對SARS-Cov的抗病毒藥物。研究開發對SARS-Cov有抑制作用，能夠治療和預防SARS的抗病毒藥物具有重要意義。
5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物作為新型抗流感病毒藥物的研究始於二十世紀八十年代初期。Grinev A.H.，et al.Khim-Farm Zh，1987，21(1)，52；ParishevaE.K.et al.Khim Farm Zh，1988，22(5)，565；Mezentseva M.V.et al.Khim FarmZh，1990，24(10)，52；Otova S.A.，et al.Khim Farm Zh，1992，26(1)，52；ZotovaS.A.et al.Khim Farm Zh，1995，29(1)，51等文獻報導了一些5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物的合成及其藥理活性研究，實驗表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性，並且具有誘導幹擾素產生，增強人體免疫力的藥理作用。
1993年，由前蘇聯VNIKhFI公司開發的該類結構衍生物-1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(Arbidol，PCTInt Appl.WO 9008135 (RUSS)，1990-6-26)在俄羅斯上市，用於治療和預防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染，它還具有幹擾素誘導作用和免疫調節作用。
本發明人對5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物進行了廣泛研究，對多個結構位點進行修飾和改造，合成了一系列新的衍生物，經體外抗病毒活性測試，表明該類化合物具有良好的抗病毒效果。本發明人對該類化合物已申請中國發明專利，專利申請號為03110803.2。
本發明人採用建立的SARS-Cov引起的非洲綠猴腎細胞(VERO-E6)發生病變效應的模型，對合成的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物進行體外篩選，以從中篩選得到對SARS-Cov具有強的抑制作用的化合物，開發成為預防和治療SARS的臨床藥物。

發明內容
本發明的目的在於提供式I的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物包括其消旋體或旋光異構體或其藥學上可接受的鹽和/或水合物作為製備治療和/或預防SARS冠狀病毒感染的新用途。
其中，R1為C1～C8烷基，C3-C8環烷基；R2為C1～C8烷基，C3-C8環烷基；X表示H，滷素；Z為CH2SR5，CH2NR6R7；R3、R4獨立地選自H，氨基，C1-C10烷基，C3～C8環烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它們可以被1～3個R8任選取代；或R3、R4和N一起形成胍基，或4～10元單環或多環飽和環或5～10元雜芳環，其中所述飽和環和雜芳環任選包括1～4個選自氮、氧和硫的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述飽和環任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述飽和環和雜芳環可被1～3個R8任選取代；R5為未取代或被1～3個R8任選取代的苯基；或R5為具有1～4個選自氮、氧、硫的雜原子的4～10元單環或多環飽和環或5～10元雜芳環，其中所述的飽和環和雜芳環可被1～3個R8任選取代；R6、R7獨立地選自H，氨基，C1-C10烷基，C3～C8環烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它們可以被1～3個R8任選取代或R6、R7和N一起形成4～10元單環或多環飽和環或5～10元雜芳環，其中所述飽和環和雜芳環任選包括1～4個選自氮、氧和硫的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述飽和環任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述飽和環和雜芳環可被1～3個R8任選取代；R8表示C1-C6烷基，C3～C8環烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羥基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，巰基，C1-C6烷基硫基，C2-C6烯基硫基，苯基，苄基，游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基，滷素，三氟甲基，C1-C6烷基醯基，硝基，氰基，氨基，C1-C6烷基醯胺基，或被單或二(C1-C6烷基)取代的氨基；
按照本發明，在取代基的定義中優選的R1為甲基，乙基，丙基，異丙基，環丙基；優選的Z為CH2SR5；優選的R5為未取代的或被1～3個選自C1-C4直鏈或支鏈烷基，C1-C4烷氧基和滷素基團取代的苯基。
優選的R6、R7和N一起為5元或6元單環或多環飽和環，其中所述飽和環任選包括1～3個選自氮、氧和硫的雜原子。
優選的R3和R4獨立地選自C1～C8烷基，C3～C8環烷基。
優選的R3、R4和N一起為1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羧酸-1-哌啶基，1-哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，4-嗎啉基。
優選的X為H，溴原子。
按照本發明，特別優選的上式I的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物包括1-甲基-4-(1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(N-甲基-N-正丁基-氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(N-甲基-N-正辛基氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(N-甲基-N-環丙基氨基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(3，4-二氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(3-甲氧基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(2-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；4-(1-吡咯烷基)甲基-1-環丙基2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-引哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-引哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(1-吡咯烷基)甲基-1-環丙基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；
1-乙基-4-(二乙氨基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(4-嗎啉基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(二乙氨基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(二甲氨基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(4-嗎啉基)甲基-1-異丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(二甲氨基)甲基-1-環丙基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(二甲氨基)甲基-2-(1-哌啶基)甲基-1-環丙基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(二甲氨基)甲基-2-(4-嗎啉基)甲基-1-環丙基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(N-甲基-N-環丙基氨基)甲基-1-環丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸鹽；4-(N-甲基-N-異丁基氨基)甲基-1-環丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(4-羧酸-1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(2-甲基-1H-1-咪唑基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；而且，按照本發明所屬領域的一些通常方法，本發明的上式I的5-羥基-3-羧酸酯吲哚類衍生物可與酸生成其藥學上可接受的鹽。酸可以包括無機酸或有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、灑石酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。
上述術語「烷基」是指直鏈或支鏈的烷基，「環烷基」是指取代或未取代的環烷基，「烯基」是指直鏈或支鏈的烯基，「炔基」是指取代或未取代的炔基。
由於按照本發明的上式I的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物具有抑制SARS-Cov，保護被感染細胞的活性作用，因此，它在臨床上可用作製備抗SARS-Cov病毒劑和用於製備治療和/或預防SARS-Cov感染的藥物。
根據本發明的化合物可作為活性成分用於製備治療或預防SARS-Cov感染的藥物，本發明也提供治療或預防上述疾病的方法，包括給予患有或易患有此病的病人治療有效量的根據本發明的化合物。
本發明包括藥物組合物，該組合物含有上式I的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學上可接受的賦型劑。所述藥學上可接受的賦型劑是指任何可用於藥學領域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發明的化合物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應。
本發明的藥物組合物可配製成若干種劑型，其中含有藥學領域中常用的一些賦形劑；例如，口服製劑(如片劑，膠囊劑，錠劑，溶液或混懸液)；可注射的製劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的乾燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部製劑(例如軟膏或溶液)。
用於本發明藥物組合物的載體是藥學領域中可得到的常見類型，包括口服製劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射製劑用的防腐劑、加溶劑、穩定劑等；局部製劑用的基質、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物製劑可以經口服或胃腸外方式(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩定的，可將其配製成腸衣片劑。
而且，上式I的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物用於患者的臨床劑量可以根據活性成分在體內的治療功效和生物利用度、它們的代謝和排洩速率和患者的年齡、性別、疾病期來進行適當調整，不過成人的每日劑量一般應當為10～500mg，優選為50～300mg。因此，當本發明的藥物組合物被製成單位劑型時，考慮到上述有效劑量，每單位製劑應當含有10～500mg上式I 5-羥基-3-羧酸酯吲哚類化合物，優選為50～300mg。按照醫生或藥師的指導，這些製劑可以以一定間隔分若干次給藥(優選為一至六次)。
下面合成路線A～C描述了本發明的式I化合物的製備，所有的原料都是通過這些示意圖中描述的方法、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法製備的或者可商購。本發明的全部最終化合物都是通過這些示意圖中描述的方法或通過與其類似的方法製備的，這些方法是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因數如下文的定義或如權利要求中的定義。
按照本發明的式I化合物，在路線A中，Z為CH2SR5或CH2NR6R7，取代基R1、R2、R5、R6和R7如上所定義，其中，R3、R4獨立地選自H，氨基，C1～C10烷基，C3～C8環烷基，C2～C10烯基，C2～C10炔基，它們可以被1～3個R8任選取代；或者R3、R4和N一起形成4～10元單環或多環飽和環，其中飽和環任選包括1～4個選自氮、氧和硫的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述飽和環任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，可被1～3個R8任選取代；
路線A將R1取代的胺加入至乙醯乙酸酯中，加熱反應生成化合物3-取代氨基-2-丁烯酸酯(A-1)，化合物A-1與對苯醌在1，2-二氯乙烷中回流加成得到化合物1-烴基取代-2-甲基-5-羥基吲哚-3-羧酸酯(A-2)，經乙酸酐或乙醯氯醯化，得到1-烴基取代-2-甲基-5-乙醯氧基吲哚-3-羧酸酯(A-3)，在過氧化苯甲醯催化下，A-3與液溴在四氯化碳中，加熱回流，得到1-取代-5-乙醯氧基-6-溴-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-4)，在鹼性條件下，與合適的HSR5或HNR6R7發生取代反應，得到化合物A-5，再與甲醛及R3R4NH發生Mannich反應，生成式I的化合物A-6。
按照本發明的式I化合物，在路線B中，取代基X為氫、氟、氯原子，其它取代基同路線A中化合物取代基所定義。
路線B氯代乙醯乙酸酯可以作為商品購得，將其與HSR5或HNR6R7(取代的硫酚或胺)在鹼性條件下，室溫反應即得到化合物B-1，然後再與取代的胺在1，辣2-二氯乙烷回流反應12～24h，得到化合物B-2，再與對苯醌在1，2-二氯乙烷中回流反應6～12h，冷卻析出化合物B-3，再經Mannich反應得到式I化合物B-4。
路線C按照本發明的式I化合物，在路線C中，Z如式I化合物所定義，R3、R4和N一起為胍基或5～10元雜芳環，其中雜芳環任選包括1～4個選自氮、氧和硫的雜原子，可被1～3個R8任選取代；其他取代基如式I化合物所定義。
化合物C-1的製備如上述路線A或B，將化合物C-1與式HNR3R4的化合物反應，其中NR3R4如上所定義，反應使用的有機溶劑為C1～C4直鏈或支鏈醇和乙腈等極性有機溶劑，反應溫度為加熱回流，反應時間為4～6h，得到式I化合物C-2。
本發明的優點是提供了一種可製備成治療或預防SARS病毒藥物的衍生物—新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，為傳染性非典型肺炎患者提供了一種新的治療藥物。
具體實施例方式聯繫如下實施例，將更好地理解本發明的化合物和它們的製備，這些實施例旨在闡述而不是限制本發明的範圍。
實施例11-甲基-4-(1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽步驟A3-甲氨基-3-丁烯酸乙酯(1)的製備在攪拌微熱下，將甲胺溶液274mL(1.4mol)滴至50％氫氧化鈉溶液300mL中，將發生的甲胺氣體導入乙醯乙酸乙酯169mL(1.3mol)中，反應放熱，攪拌，水浴冷卻反應液，反應溫度維持在35～40℃，至反應液渾濁，得淺綠色渾濁液，停止通氣，室溫攪拌過夜。次日，攪拌抽氣2h，加入乙醚300mL分層，有機層水洗至pH為8，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機層，得透明液體180.6g，收率97.1％，所得濃縮液直接用於下步反應。
步驟B1，2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2)的製備將對苯醌117.5g(1.05mol)溶於1，2-二氯乙烷1200mL中，在攪拌下，滴加化合物(1)，控制反應溫度40～45℃，反應1h，自然冷卻至室溫，放置過夜，析出固體，抽濾，冷丙酮洗，乾燥，丙酮重結晶得化合物(2)165.0g，收率57.8％，mp207～208℃。
步驟C1，2-二甲基-5-乙醯氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3)的製備將化合物(2)82.7g(0.355mol)加入到丙酮500mL中，加入三乙胺98.6mL(0.71mol)，攪拌至全溶，滴加乙醯氯52mL(0.71mol)，控制反應溫度20～25℃，滴畢，室溫攪拌反應4h，攪拌下將反應液傾入冰水中，析出固體，濾出，水洗，乾燥，1，4-二氧六環重結晶後得白色固體化合物(3)87.4g，收率89.6％。
步驟D1-甲基-2-(溴甲基)-5-乙醯氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(4)的製備將化合物(3)82.5g(0.30mol)加入到四氯化碳400mL中，加入3粒過氧化苯甲醯，滴加溴43mL(0.84mol)，滴畢，回流4h，反應畢，靜置，冷卻，抽濾，乙酸乙酯重結晶，得化合物(4)109g，收率為84％。
步驟E1-甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(5)的製備在甲醇400mL中，加入氫氧化鈉11.5g(0.29mol)和硫酚30.4g(0.24mol)，室溫攪拌2h後，分次加入化合物(4)94.0g(0.24mol)，室溫攪拌6h，稀醋酸中和反應液至中性，析出大量固體，抽濾，水洗，乾燥，乙酸乙酯重結晶，得化合物(5)92.7g，收率92.0％。
步驟F1-甲基-4-(1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備將哌啶8.3mL(0.029mol)、37％甲醛溶液3.8mL(0.024mol)和化合物(5)10g(0.024mol)依次加入乙醇40mL中，再加入適量冰醋酸調pH至4～5，於40～45℃反應6h，減壓蒸除部分乙醇，將濃縮液倒入水20mL中，加入50％氫氧化鈉溶液調pH至10～12，乙醚提取，有機層用無水硫酸鎂乾燥，蒸乾，將所得油狀物溶於丙酮30mL中，回流下滴加鹽酸乙醚溶液，至反應液pH為2～3，繼續回流0.5h，自然冷卻，靜置析晶，丙酮-乙醇重結晶得固體9.8g，收率為74％。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(t，3H)，1.38(m，1H)，1.75(m，2H)，1.87(m，1H)，2.27(m，2H)，2.91(m，2H)，3.32(m，2H)，3.58(s，3H)，4.21(q，2H)，4.54(s，2H)，5.20(s，2H)，7.22～7.32(m，5H)，7.63(s，1H)，10.25(br s，2H)實施例2～實施例24的化合物製備方法同實施例1。
實施例21-甲基-4-(N-甲基-N-正丁基氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm0.98(t，3H)，1.35(t，3H)，1.41(m，2H)，1.96(m，2H)，2.27(s，3H)，2.64(d，2H)，3.14(m，2H)，3.59(s，3H)，4.20(q，2H)，4.48(d，1H)，4.60(d，2H)，5.01(m，1H)，5.48(m，1H)，7.05～7.16(m，4H)，7.63(s，1H)，10.48(s，1H)實施例31-甲基-4-(N-甲基-N-正辛基氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(t，3H)，1.27(m，13H)，1.96(m，2H)，2.26(s，3H)，2.63(d，3H)，3.13(m，2H)，3.58(s，3H)，4.19(q，2H)，4.47(d，1H)，4.59(d，1H)，4.98(m，1H)，5.47(m，1H)，7.05～7.16(m，4H)，8.29(s，1H)，10.50(br s，1H)實施例41-甲基-4-(N-甲基-N-正辛基氨基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(t，3H)，1.27～1.33(m，10H)，1.38(t，3H)，1.96(m，2H)，2.63(d，3H)，3.16(m，2H)，3.50(s，3H)，3.7(s，3H)，4.20(q，2H)，4.17(d，2H)，4.22(d，2H)，4.54(m，1H)，5.47(m，1H)，6.75(d，2H)，7.16(d，2H)，7.60(s，1H)，8.26(brs，1H)，10.29(br s，1H)實施例51-甲基-4-(N-甲基-N-環丙基氨基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm0.81(t，3H)，3.19(s，1H)，3.21(m，1H)，3.53(d，3H)，3.78(s，3H)，3.89(m，2H)，4.22(q，2H)，4.29(m，2H)，4.45(s，2H)，5.28(d，2H)，6.74(d，2H)，7.17(d，2H)，7.63(s，1H)，11.18(br s，1H)實施例64-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(3，4-二氟苯基)硫甲基-6-溴-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；1H-NMR(DMSO)δppm1.06(m，2H)，1.26～1.28(m，5H)，2.79(d，3H)，3.17(m，1H)，3.57(m，4H)，3.93(m，4H)，4.23(q，2H)，4.79(s，2H)，5.0(br s，2H)，7.22(m，1H)，7.13(q，1H)，7.53(m，1H)，7.95(s，1H)，9.88(br s，2H)，11.95(br s，1H)實施例74-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(3-甲氧基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.11(m，2H)，1.22(m，2H)，1.35(t，3H)，2.87(s，3H)，2.95(m，1H)，3.46(m，2H)，3.64(m，2H)，3.70(s，3H)， 4.16(m，2H)，4.32(m，5H)，4.78(s，2H)，5.387(s，2H)，6.82(m，2H)，6.91(d，1H)，7.19(m，1H)，7.90(s，1H)，11.66(br s，1H)，13.61(br s，1H)實施例84-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(2-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；1H-NMR(DMSO)δppm1.07(m，2H)，1.26(m，5H)，2.77(s，3H)，3.14(m，3H)，3.56(m，2H)，3.74(m，4H)，4.21(q，2H)，4.76(s，2H)，5.00(br s，2H)，7.20(m，1H)，7.27(m，1H)，7.39～7.46(m，2H)，7.93(s，1H)，9.95(br s，2H)，12.00(br s，1H)實施例94-(1-吡咯烷基)甲基-1-環丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.08(m，2H)，1.24(m，2H)，1.35(t，3H)，2.07(m，2H)，2.15(m，2H)，2.91(m，1H)，3.13(m，2H)，3.53(m，2H)，4.21(q，2H)，4.73(s，2H)，5.21(d，2H)，7.21～7.26(m，5H)，7.89(s，1H)，10.78(br s，1H)實施例101-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.34(t，3H)，1.38(t，3H)，2.08(m，2H)，2.15(m，2H)，2.32(s，3H)，3.17(m，2H)，3.54(m，2H)，4.09(q，2H)，4.18(，2H)，5.24(d，2H)，5.26(s，2H)，7.05(d，2H)，7.17(d，2H)，8.10(s，1H)，8.10(br s，1H)，10.76(br s，1H)實施例111-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；
1H-NMR(CDCl3)δppm1.36(t，3H)，2.09(m，2H)，2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，3.15(m，2H)，3.52(m，2H)，4.11(q，2H)，4.21(q，2H)，4.53(s，2H)，5.26(d，2H)，7.05～7.17(m，4H)，7.63(s，1H)，10.77(br s，1H)實施例121-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2-氟苯基)硫甲基-6-溴-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.37(t，3H)，1.45(t，3H)，2.07(m，2H)，2.18(m，2H)，3.13(m，2H)，3.52(m，2H)，4.17～4.26(m，4H)，4.56(s，2H)，5.22(d，2H)，6.98～7.11(m，2H)，7.22～7.33(m，2H)，7.64(s，1H)，10.74(s，1H)實施例131-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(t，3H)，1.40(t，3H)，2.07(m，2H)，2.16(m，2H)，3.14(m，2H)，3.53(m，2H)，4.10(q，2H)，4.18(q，2H)，4.54(s，2H)，5.25(d，2H)，7.22～7.26(m，5H)，7.63(s，1H)，10.79(br s，1H)實施例144-(1-吡咯烷基)甲基-1-環丙基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.07(m，2H)，1.21(m，2H)，1.35(t，3H)，2.08(m，2H)，2.16(m，2H)，2.32(s，3H)，2.87(m，1H)，3.14(m，2H)，3.53(m，2H)，4.21(q，2H)，4.68(s，2H)，5.22(d，2H)，7.04(d，2H)，7.16(d，2H)，8.00(s，1H)，8.01(br s，1H)，10.80(br s，1H)實施例151-乙基-4-(4-甲基1-哌嗪基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；1H-NMR(DMSO)δppm1.22(t，3H)，1.25(t，3H)，2.77(d，3H)，3.30～3.48(m，8H)，4.18(q，2H)，4.24(q，2H)，4.65(s，2H)，5.02(br s，2H)，7.18(m，2H)，7.39(m，2H)8.00(s，1H)，9.69(br s，1H)，11.70(br s，1H)實施例161-乙基-4-(二乙氨基)甲基-溴-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(t，3H)，1.41(t，6H)，1.44(t，3H)，3.10～3.15(m，4H)，4.10(q，2H)，4.17(q，2H)，4.48(s，2H)，5.23(d，2H)，6.94(m，2H)，7.23(m，2H)，7.66(s，1H)，10.04(br s，1H)實施例171-乙基4-(4-嗎啉基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.36(t，3H)，1.41(t，3H)，3.18～3.21(m，4H)，3.87～3.91(m，2H)，4.11(q，2H)，4.21(q，2H)，4.27～4.36(m，2H)，4.50(s，2H)，5.27(d，2H)，6.94(m，2H)，7.23(m，2H)，7.67(s，1H)，9.46(br s，1H)，11.20(br s，1H)實施例18
1-甲基-4-(二乙氨基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(t，3H)，1.43(t，6H)，2.33(s，3H)，3.14(m，4H)，3.54(s，3H)，4.19(q，2H)，4.49(s，2H)，5.26(d，2H)，7.06(d，2H)，7.17(d，2H)，7.61(s1H)，9.98(br s，1H)實施例191-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(t，3H)，1.46(t，3H)，2.05(m，2H)，2.17(m，2H)，3.12(m，2H)，3.49(m，2H)，4.15(q，2H)，4.24(q，2H)，4.54(s，2H)，5.14(d，2H)，7.18～7.33(m，3H)，7.63(s，1H)，10.80(br s，1H)實施例201-乙基-4-(二甲氨基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.36(t，3H)，1.46(t，3H)，2.80(d，6H)，4.16(q，2H)，4.24(q，2H)，4.55(s，2H)，5.11(d，2H)，7.20～7.33(m，3H)，7.65(s，1H)，10.71(br s，1H)實施例214-(4-嗎啉基)甲基-1-異丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(t，3H)，1.67(d，2H)，3.18(br s，4h)，3.87(m，2H)，4.19(q，2H)，4.32(m，2H)，4.59(s，2H)，4.81(m，1H)，5.19(d，2H)，7.26(m，5H)，7.91(s，1H)，11.18(br s，1H)實施例224-(二甲氨基)甲基-1-環丙基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δppm1.07(m，2H)，1.24(m，2H)，1.33(t，3H)，2.79(d，6H)，2.91(m，1H)，4.20(q，2H)，4.67(s，2H)，5.16(d，2H)，6.92(t，2H)，7.21(t，2H)，7.89(s，1H)，10.81(s，1H)實施例234-(二甲氨基)甲基-2-(1-哌啶基)甲基-1-環丙基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(DMSO)δppm1.05(m，2H)，1.41(m，5H)，1.65～1.78(m，3H)，1.91～2.01(m，3H)，2.72(s，6H)，3.20(m，2H)，3.46(m，2H)，3.73(s，1H)，4.41(q，2H)，4.87(s，2H)，4.99(s，2H)，8.07(s，1H)，9.21(br s，1H)，9.61(s，1H)，9.93(br s，1H)實施例244-(二甲氨基)甲基-2-(4-嗎啉基)甲基-1-環丙基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(DMSO)δppm1.05(m，2H)，1.41(m，5H)，2.75(s，6H)，3.77(s，1H)，4.42(q，2H)，4.90(br s，2H)，4.98(s，2H)，8.08(s，1H)，9.16(br s，1H)，9.62(b rs，1H)，10.85(br s，1H)實施例25
1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽步驟A苯硫基乙醯乙酸乙酯的製備將氫氧化鈉4.7g(0.12mol)溶於無水乙醇80mL中，滴加苯硫酚12g(0.11mol)，室溫攪拌1h，滴加氯代乙醯乙酸乙酯16.4g(0.1mol)，室溫反應6h，反應畢，濃縮反應液，乙醚提取，10％碳酸鈉溶液洗，乾燥，蒸乾，得苯硫基乙醯乙酸乙酯20g，收率67％。
步驟B3-甲氨基-4-苯硫基-2-丁烯酸乙酯的製備將甲胺氣體(約0.14mol)通入苯硫基乙醯乙酸乙酯16.7g(0.07mol)的1，2-二氯乙烷150mL溶液中，50～60℃下反應18h，反應畢，水洗，乾燥，蒸乾，得到4-苯硫基-3-甲氨基-2-丁烯酸乙酯15g，收率86％。
步驟C1-甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的製備將4-苯硫基-3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯25g(0.1mol)的100mL 1，2-二氯乙烷溶液滴入對苯醌11.9g(0.11mol)的60mL 1，2-二氯乙烷溶液中，滴加過程中保持溶液微沸，滴畢，回流反應8h，反應畢，冷卻析晶，抽濾，乾燥，得到5-羥基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯20.1g，收率59％。
步驟D1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備按照實施例1步驟E操作，化合物1-甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯與二甲胺、甲醛反應得到1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，再與鹽酸乙醚反應製得鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO)1.25(t，3H)，2.76(d，6H)，3.69(s，3H)，4.20(m，2H)，4.73(s，2H)，4.75(s，2H)，7.04(d，1H)，7.29～7.41(m，5H)，7.56(d，1H)，8.69(s，1H)實施例26～實施例29的化合物製備方法同實施例24。
實施例264-(N-甲基-N-環丙基氨基)甲基-1-環丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸鹽；1H-NMR(DMSO)δppm0.72(m，2H)，0.85(m，2H)，1.09(m，2H)，1.23(m，2H)，1.30(t，2H)，2.61(s，3H)，2.74(m，1H)，3.12(m，1H)，4.24(q，2H)，4.77(s，2H)，4.84(d，2H)，7.00(d，2H)，7.32～7.43(m，5H)，7.65(d，1H)，8.50(br s，2H).
實施例274-(N-甲基-N-異丁基氨基)甲基-1-環丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(DMSO)δppm0.97(s，3H)，0.99(s，3H)，1.04(m，2H)，1.22～1.27(m，5H)，2.13(m，1H)，2.63(s，3H)，3.10(m，3H)，4.20(m，2H)，4.61(m，2H)，4.81(s，2H)，7.02(d，1H)，7.31～7.41(m，5H)，7.67(d，1H)，10.08(s，1H)實施例281-甲基-4-(4-羧酸-1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1H-NMR(DMSO)δppm1.24(t，3H)，1.77(m，2H)，2.06(m，2H)，3.15(m，3H)，3.70(s，3H)，4.19(q，2H)，4.77(m，4H)，7.02(d，1H)，7.30～7.42(m，4H)，7.56(d，1H)，8.46(br s，1H)，8.65(br s，1H)，10.02(d，1H)，12.46(br s，1H)實施例291-甲基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽1H-NMR(DMSO)1.24(t，3H)，1.89(m，2H)，2.03(s，2H)，3.25(m，2H)，3.39(m，4H)，3.69(s，3H)，4.20(m，2H)，4.76(s，2H)，4.83(d，2H)7.04(d，1H)，7.30～7.42(m，5H)，7.54(d，1H)，9.07(s，1H)實施例301-甲基-6-溴-4-(1H-1-咪唑基)甲基-2-(4-氯苯基)硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽依照實施例1方法製備得到1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-(4-氯苯基)硫甲基-5-羥-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，將該化合物10.2g(0.02mol)加至乙醇80mL中，攪拌使溶解，加入咪唑3.4g(0.05mol)，加熱回流4h，減壓濃縮，得油狀物，與鹽酸乙醚反應後，得固體，重結晶得目標化合物9.7g，收率91％。
1H-NMR(DMSO)1.14(t，3H)，3.72(s，3H)，4.08(q，2)，4.65(s，2H)，5.73(s，2H)，7.28～7.39(m，5H)，7.89(s，1H)，9.05(s，1H)實施例311-甲基-4-(2-甲基-1H-1-咪唑基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯依照實施例30方法製備得到。
1H-NMR(DMSO)1.07(t，3H)，2.33(s，3H)，3.71(s，3H)，3.99(q，2H)，4.65(s，2H)，5.52(s，2H)，6.27(s，1H)，6.52(s，1H)，7.29(m，5H)，7.88(s，1H)，8.95(br s，1H)本發明產物的藥理研究下面，對按照本發明的上式I的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物的抗SARS-Cov活性進行了體外評價。以非洲綠猴腎細胞(Vero-E6)作為病毒宿主細胞，測試樣品抵抗病毒感染細胞的作用，檢測指標為細胞變性反應(CPE)以及感染細胞保護率，病毒株採用BJ-01。
實驗方法將樣品溶於培養液或DMSO，配成適宜的初始濃度，5倍稀釋，3個稀釋度。將Vero-E6細胞接種於96孔培養板，置37℃，5％CO培養，SARS病毒感染細胞後，分別加入不同稀釋濃度的樣品，設病毒對照、細胞對照和樣品對照。每日鏡下觀察結果，記錄CPE，並用中性紅染色測定OD值，參照對照進行樣品抗SARS病毒活性作用的計算和評價。
本發明的部分化合物的測定結果如下




被感染細胞保護率通過比較病毒對照、細胞對照和樣品對照的OD值，計算樣品對病毒感染細胞的保護活性，保護率＞EC20初步被認為樣品對被病毒感染的細胞具有一定的保護作用，有抗病毒活性。
*樣品細胞毒性如果樣品的細胞毒性與細胞對照比大於50(＞CC50)時，不給CPE評價和保護率計算。
權利要求
1.新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特徵在於式I所示的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物包括其消旋體或旋光異構體或其藥學上可接受的鹽和/或水合物在製備用於治療和/或預防SARS冠狀病毒感染藥物中的應用， 其中，R1為C1～C8烷基，C3-C8環烷基；R2為C1～C8烷基，C3-C8環烷基；X表示H，滷素；Z為CH2SR5，CH2NR6R7；R3、R4獨立地選自H，氨基，C1-C10烷基，C3～C8環烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它們可以被1～3個R8任選取代；或R3、R4和N一起形成胍基，或4～10元單環或多環飽和環或5～10元雜芳環，其中所述飽和環和雜芳環任選包括1～4個選自氮、氧和硫的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述飽和環任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述飽和環和雜芳環可被1～3個R8任選取代；R5為未取代或被1～3個R8任選取代的苯基；或R5為具有1～4個選自氮、氧、硫的雜原子的4～10元單環或多環飽和環或5～10元雜芳環，其中所述的飽和環和雜芳環可被1～3個R8任選取代；R6、R7獨立地選自H，氨基，C1-C10烷基，C3～C8環烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它們可以被1～3個R8任選取代；或R6、R7和N一起形成4～10元單環或多環飽和環或5～10元雜芳環，其中所述飽和環和雜芳環任選包括1～4個選自氮、氧和硫的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述飽和環任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述飽和環和雜芳環可被1～3個R8任選取代；R8表示C1-C6烷基，C3～C8環烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羥基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，巰基，C1-C6烷基硫基，C2-C6烯基硫基，苯基，苄基，游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基，滷素，三氟甲基，C1-C6烷基醯基，硝基，氰基，氨基，C1-C6烷基醯胺基，或被單或二(C1-C6烷基)取代的氨基。
2.根據權利要求1所述的新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特徵在於其中Z優選為CH2SR5。
3.根據權利要求2所述的新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特徵在於其中R5為未取代的或被1～3個選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和滷素基團取代的苯基。
4.根據權利要求1所述的新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特徵在於其中R6、R7和N一起為5元或6元單環或多環飽和環，其中所述飽和環任選包括1～3個選自氮、氧和硫的雜原子。
5.根據權利要求1所述的新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特徵在於其中R3和R4獨立地選自C1-C8烷基，C3-C8環烷基。
6.根據權利要求1或5所述的新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特徵在於其中R3、R4和N一起為1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羧酸-1-哌啶基，1-哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，4-嗎啉基。
7.根據權利要求1所述的新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特徵在於其中X為H，溴原子。
8.根據權利要求1所述的新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特徵在於下列式I衍生物包括其消旋體或旋光異構體或其藥學上可接受的鹽和/或水合物在製備治療和/或預防SARS病毒感染的藥物中的應用，特別優選的上式I的5-羥基-3-羧酸酯吲哚類衍生物包括1-甲基-4-(1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(N-甲基-N-正丁基氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(N-甲基-N-正辛基氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(N-甲基-N-環丙基氨基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(3，4-二氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(3-甲氧基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(2-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；4-(1-吡咯烷基)甲基-1-環丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(1-吡咯烷基)甲基-1-環丙基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-環丙基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；1-乙基-4-(二乙氨基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(4-嗎啉基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(二乙氨基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-乙基-4-(二甲氨基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(4-嗎啉基)甲基-1-異丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(二甲氨基)甲基-1-環丙基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(二甲氨基)甲基-2-(1-哌啶基)甲基-1-環丙基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(二甲氨基)甲基-2-(4-嗎啉基)甲基-1-環丙基-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；4-(N-甲基-N-環丙基氨基)甲基-1-環丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸鹽；4-(N-甲基-N-異丁基氨基)甲基-1-環丙基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(4-羧酸-1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-甲基-4-(2-甲基-1H-1-咪唑基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
9.一種藥用組合物，其特徵在於包含權利要求1～8中任何一項的化合物以及其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學上可接受的賦型劑，在製備用於治療和/或預防SARS冠狀病毒感染的藥物中的應用。
全文摘要
本發明是一種新的5－羥基吲哚－3－羧酸酯類衍生物，涉及式I的5－羥基吲哚－3－羧酸酯類衍生物包括其藥學上可接受的鹽和以該化合物為活性成分的藥物組合物，在製備用於治療和/或預防SARS冠狀病毒感染藥物中的應用。其中，R
文檔編號C07D209/00GK1660807SQ20051000545
公開日2005年8月31日 申請日期2005年1月1日 優先權日2004年1月7日
發明者宮平, 吳春福, 裴鋼, 左建平, 郭海燕, 王鈍, 趙燕芳 申請人:瀋陽藥科大學