醋酸阿比特龍多晶型物和藥用組合物的製作方法

2023-07-11 18:26:41

專利名稱：醋酸阿比特龍多晶型物和藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化合物的多晶型物，更具體地說，涉及醋酸阿比特龍的多晶型物， 另外，本發明還涉及該多晶型物的製備方法及其藥物組合物。
背景技術：
醋酸阿比特龍，Abirateroneacetate，化學名(3 β )-17-(3-吡啶)雄甾 _5， 16-二烯-3-基醋酸酯，化學結構醋酸阿比特龍是一種口服的17 α -羥化酶/C17，20_裂解酶抑制劑，通過抑制雄激素合成中的關鍵酶_CYP450cl7而降低雄激素水平，且對睪丸和身體其他部位的雄激素都有抑制作用。深圳萬樂製藥有限公司在中國專利申請CN200910189173. 1(申請號，以下簡稱專利申請173. 1號)中公開了醋酸阿比特龍的四種多晶型物及其多晶物的製備方法，該專利公開了醋酸阿比特龍的四種晶型1、醋酸阿比特龍酯的結晶多晶型物A，其特徵在於它顯示的特徵X射線衍射粉末衍射圖形具有約為以度表示的2 θ以下位置的特徵峰5. 860，12. 060，15. 120,15. 920, 18. 400，18. 940，19. 700，21. 700，22. 460，23. 500，25. 380，27.580。2、醋酸阿比特龍酯的結晶多晶型物B，其特徵在於它顯示的特徵X射線衍射粉末衍射圖形具有約為以度表示的2 θ以下位置的特徵峰5.940,9. 640，12. 140,14. 880, 15. 120，16. 000，17. 640，18. 460，21. 840，22. 500，23. 100，29. 600。3、醋酸阿比特龍酯的結晶多晶型物C，其特徵在於它顯示的特徵X射線衍射粉末衍射圖形具有約為以度表示的2 θ以下位置的特徵峰5.960,9. 580，12. 140,12. 680,
14.920，15. 940，17. 280，18. 360，19. 000，19. 860，21. 820，22. 040，22. 400，23. 160，23.460， 23.760，25.420，26.900，27. 520，29. 460，30. 000。4、醋酸阿比特龍酯的結晶多晶型物D，其特徵在於它顯示的特徵X射線衍射粉末衍射圖形具有約為以度表示的2 θ以下位置的特徵峰:5. 860，12. 040，14. 800，15. 100，
15.920，17. 580，18. 400，19. 100，19. 740，21. 680，22. 380，23. 500，29. 500，36. 780。其製備方法分別是形式A 將醋酸阿比特龍溶解於醋酸乙酯與石油醚的混合溶劑，乙醇與正乙烷的混合溶劑或乙醇與水的混合溶劑中的任意一種，過濾，濾液室溫放置析晶。形式B 將醋酸阿比特龍加熱溶解於醋酸乙酯或丙酮中，趁熱過濾，濾液室溫放置析晶。
4形式C 將醋酸阿比特龍加熱溶解於異丙醇中，趁熱過濾，濾液室溫放置析晶。形式D 將醋酸阿比特龍加熱溶解於乙腈中，趁熱過濾，濾液室溫放置析晶。所述多晶型物A，B, C，D的製備方法中析晶後過濾，並真空乾燥或烘箱乾燥除去溶劑和水分。173. 1號專利申請中提供的多晶型物C為片狀結晶，多晶型物A，B，D為針狀結晶。 這種形式的結晶體的流動性不好，需經碾壓後才能用於固體劑型的藥物製劑，而碾壓對晶型會構成破壞威脅，不利於晶型的穩定及製成製劑後的儲存。對於藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學穩定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸汽壓和密度。這些性質可以直接影響原料藥和製劑的處理或生產，並且會影響製劑的穩定性、溶解度和生物利用度。因此，藥物的多晶型對於藥物製劑的質量、安全性和有效性具有重要的意義。對於醋酸阿比特龍而言，本領域存在著這樣的需求適於工業化規模生產、理化性能優異的新多晶型。

發明內容
本發明的發明人經大量的研究，令人驚奇地發現了新的醋酸阿比特龍多晶型物， 成功地解決了現有技術存在的不足，其具有理化性質優異、穩定性好、更適於工業化規模製備等優點。本發明的目的是提供新的醋酸阿比特龍多晶型物。本發明的另一個目的是提供上述新多晶型物的製備方法。本發明的第三個目的是提供含有上述新多晶型物的藥用組合物。具體地說，本發明提供了一種基本上不含其它溶劑的醋酸阿比特龍多晶型物I。本發明所提供的醋酸阿比特龍的多晶型物I，使用Cu-Ka輻射，其典型的X-射線衍射圖，以度表示的 2 θ 士0. 1，在 5. 8,12. 0,14. 7,15. 0,15. 9,17. 1,18. 3,18. 8,19. 0,19. 7、 22. 4,23. 0,23.3以及27. 5處有衍射峰，這些衍射峰的相對強度大於20，並且5. 8處衍射峰的相對強度為100 ；此外，在12. 5,21. 6,21. 8、或25. 3的任一處有衍射峰，而且其的相對強度大於或等於10。本發明所提供的醋酸阿比特龍的多晶型物I，使用Cu-Ka輻射，其典型的X-射線衍射圖，以度表示的 2 θ 士0. 1，在 5. 8,12. 0,14. 7,15. 0,15. 9,17. 1,18. 3,18. 8,19. 0,19. 7、 22. 4,23. 0,23.3以及27. 5處有衍射峰，這些衍射峰的相對強度大於20，並且5. 8處衍射峰的相對強度為100 ；此外，在12. 5,21. 6,21. 8、和25. 3處有衍射峰，它們的相對強度大於或
等於10。本發明所提供的醋酸阿比特龍的多晶型物I，使用Cu-Ka輻射，其典型的X-射線衍射圖，以度表示的 2 θ 士0. 1，在 5. 760,11. 980,12. 500,14. 740,15. 020,15. 860,17. 140、 18. 300,18. 820,19. 020,19. 700,21. 580,21. 780,22. 380,22. 980,23. 340 以及 27. 480 處有衍射峰，並且這些衍射峰的相對強度大於25 ；此外，在12. 500和25. 320處有衍射峰，這兩個衍射峰的相對強度大於或等於20，且小於或等於25。詳見

圖1。本發明醋酸阿比特龍的多晶型物I
權利要求
1.一種醋酸阿比特龍的多晶型物I，使用Cu-Ka輻射，其典型的X-射線衍射圖，以度表示的 2 θ 士0. 1，在 5. 8,12. 0,14. 7,15. 0,15. 9,17. 1,18. 3,18. 8,19. 0,19. 7,22. 4,23. 0、 23. 3以及27. 5處有衍射峰，這些衍射峰的相對強度大於20，並且5. 8處衍射峰的相對強度為 100。
2.根據權利要求1所述的多晶型物I，其中，其典型的X-射線衍射圖，以度表示的 2 θ 士0. 1，還在12. 5,21. 6,21. 8、或25. 3的任一處有衍射峰，而且其相對強度大於或等於 10。
3.根據權利要求2所述的多晶型物I，其中，其典型的X-射線衍射圖，以度表示的 2 θ 士0. 1，還在12. 5,21. 6,21. 8、和25. 3處有衍射峰，而且它們的相對強度大於或等於10。
4.根據權利要求1所述的多晶型物I，其典型的X-射線衍射圖，以度表示的2Θ士 0.1， 在 5. 760,11. 980,12. 500,14. 740,15. 020,15. 860,17. 140,18. 300,18. 820,19. 020、 19. 700,21. 580,21. 780,22. 380,22. 980,23. 340 以及 27. 480 處有衍射峰，並且這些衍射峰的相對強度大於25 ；此外，在12. 500和25. 320處有衍射峰，這兩個衍射峰的相對強度大於或等於20，且小於或等於25。
5.根據權利要求14中任一權利要求所述的多晶型物I，其DSC掃描的最大吸熱轉變約在147 °C左右。
6.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的多晶型物I，用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜，其特徵為在約 2937. 73cm"\2889. 59cm"\2855. 6Icm-1U734. 65cm_\l479. 66cm"\ 1437. 34cm_1U408. 18cm_\l372. 01cm_\l245. 41cm_\l034. 63cm"\962. 33cm"\800. 75cm"\ 713. 79cm_1處有吸收峰。
7.權利要求1至6中任一權利要求所述多晶型物I的製備方法，包括如下步驟(1)將醋酸阿比特龍加入C1-C4烷基醇溶劑中；(2)攪拌下加熱使其溶解；(3)加入水，使析出固體；(4)過濾收集固體；(5)將收集得到的固體減壓下乾燥。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其中，步驟(1)中所述C1-C4烷基醇溶劑選自甲醇、乙醇或其混合物；醋酸阿比特龍與C1-C4 烷基醇溶劑的重量體積比為1 1 30，優選地為1 4 6 ；步驟O)中攪拌溫度可為室溫至回流溫度；步驟(3)中水加入量與C1-C4烷基醇溶劑的體積比為1 1 5，優選地為1 1 2 ；並降溫至20 25°C養晶1 2小時；步驟(5)中為於50°C左右，在五氧化二磷助幹下於_0.095MPa下減壓乾燥。
9.權利要求1至6中任一權利要求所述多晶型物I的製備方法，包括如下步驟(1)將醋酸阿比特龍加入乙腈中；(2)攪拌下加熱使其溶解；(3)緩慢降溫至20 25°C養晶1 2小時；(4)過濾收集固體；(5)將收集得到的固體減壓下乾燥。
10. 一種包含權利要求1至6中任一權利要求所述醋酸阿比特龍多晶型物I的藥物組合物。
全文摘要
本發明公開了醋酸阿比特龍的多晶型物I，此外，本發明還公開了其製備方法和藥物組合物。
文檔編號A61K31/58GK102336801SQ20111033804
公開日2012年2月1日 申請日期2011年10月31日 優先權日2011年10月31日
發明者侯雯, 楊浩, 許永翔 申請人:南京卡文迪許生物工程技術有限公司, 許永翔