二氫吡啶酮類衍生物及其用途的製作方法

2023-08-12 10:58:56 1

專利名稱：二氫吡啶酮類衍生物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類具有抗菌作用的化合物，具體涉及一類二氫吡啶酮類衍生物、其鹽及藥用前體，這類化合物具有抑制細菌生長或殺死細菌的作用，可用於治療和預防各種由細菌感染所致的疾病。
背景技術：
細菌對現有抗菌類藥物產生耐藥性在全世界範圍內已成為非常嚴重和緊迫的問題，其中在臨床實踐中以耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌菌株的大量增加尤為嚴重。此外，耐藥性的肺炎球菌、結核桿菌和腸球菌的菌株在臨床上也不斷增加。這些耐藥性菌株同時對幾種不同類型的藥失去敏感性，使得對細菌感染性疾病的治療的難度大為增加。因此，尋找新型高效的抗菌化合物已成為一項緊迫的臨床需求，對上述情況的分析見於Cohen M.L.，Trends Microbiology，1994；2，422-425。
美國專利4,698,352公開了一系列二氫吡啶酮類衍生物，並經體外試驗證明它們具有不同程度的抗菌作用。Bassini，C.等人也發表了一系列二氫吡啶酮類化合物的合成方法及其抗菌作用(Bassini C.Et al，IL Farmaco，1993；48，159-189)。但這些二氫吡啶酮類衍生物的抗菌效果尚不令人滿意，針對於此，本發明提供一類新型化合物以滿足臨床用藥的要求，本發明中公開了一類新的二氫吡啶酮類衍生物，該類衍生物在上述文獻中未見報導，具有很強的抗菌作用。

發明內容
本發明目的是提供一類新型化合物，其可以通過多種途徑給藥，具有較強的抑菌、殺菌作用，並能夠對抗臨床耐藥性菌株。
為達到上述目的，本發明採用的技術方案是一種二氫吡啶酮類衍生物，它是含有如下化學結構通式的化合物或它的鹽， 其中，R為二個芳香雜環基連接而成的基團。
上述技術方案中，所述化學結構通式中的R為二個互相連接的五元芳香雜環。
其中至少含有一個噻唑基團或一個噻吩基團，所述的噻唑基團或噻吩基團上可以有其它取代基團，如滷素、烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、含氧烷基等。
上述技術方案中，所述五元芳香雜環中可以同時含有一個噻唑基團或被取代的噻唑基團，以及一個噻吩基團或被取代的噻吩基團；所述噻唑基團和噻吩基團可以在任何位置上互相連接。
除本發明直接描述的化合物外，這些化合物的藥用型鹽類也在本發明的保護範圍中。本發明所涉及化合物的藥用型鹽類包括與無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼所形成的各種鹽。
酸性鹽的例子有醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦碘酸鹽、環戊基丙酸鹽、雙葡糖酸鹽、十二烷磺酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、亞磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、萘磺酸鹽、尼古丁酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、異丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽等；鹼性鹽的例子則有鹼金屬(如鈉、鉀)鹽、鹼性二價金屬(如鎂、鈣、銅、錳、鋅、鐵)鹽、氨鹽和含1-4個碳原子的烷基胺鹽。
本發明的二氫吡啶酮類衍生物的用途是，可用於製成藥用製劑，所述藥用製劑中含有(1)有效抗菌作用量的如前技術方案中所述的二氫吡啶酮類衍生物、它的鹽或藥用前體，(2)藥用載體和藥用輔助材料。
本發明的上述二氫吡啶酮類衍生物、其鹽或藥用前體具有抑制細菌生長和滅死細菌的作用，其中的細菌包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性的所有細菌。
給予人或動物有效劑量的上述化合物，可用於治療和預防由細菌感染造成的各種疾病。
本發明涉及的化合物可經由藥用型的載體對人或動物給藥，這些藥用型載體包括離子交換樹脂、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩衝物(如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀等)、部分飽和植物油的甘油脂、水和鹽的混合物或電解質(如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉等)、鋅鹽、膠態矽膠、三聚矽酸鎂、聚乙烯吡咯酮、纖維素類、聚乙烯甘油醇、羧酸甲基纖維素鈉、聚醯化物、醋類及羊毛脂等。
本發明涉及的化合物可通過不同途徑對人或動物給藥，具體的給藥途徑包括口服、非胃腸道給藥、口腔吸入、透過皮膚給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、舌下給藥、面頰給藥、陰道給藥及通過植入性容器給藥；非胃腸道給藥又包括在皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、關節內、滑膜腔內、胸骨內、鞘內、肝內、損傷部位內和顱內注射或浸滲。
本發明涉及的化合物可製成不同的劑型用於人或動物給藥，具體的劑型有水溶液注射液、油狀混懸液注射劑、口服膠囊劑、口服片劑、口服水溶液、口服混懸液、直腸栓劑、滴眼液、眼膏、皮膚用軟膏、皮膚用霜劑、皮膚用噴霧劑、口腔噴霧劑、口腔氣霧劑、鼻腔噴霧劑和鼻腔氣霧劑等，同時還包括這些不同劑型的緩釋劑和控制釋放速度和劑量的製劑。
本發明涉及的化合物製成的藥用製劑，可用於治療或預防各種由細菌感染引起的疾病，包括(但不限於)腦膜炎、中耳炎、眼結膜炎、鼻炎、口腔炎症、肺炎、肺結核病、胃炎、腸炎、膽囊炎、心肌炎、心臟瓣膜炎、關節炎、氣管炎、支氣管炎、陰道炎、胰臟炎症、皮膚炎症、肛門炎症和陰部炎症等。當用於人體進行治療或預防疾病時，所用的劑量受到多種因素的影響，這些因素包括年齡、體重、健康狀況、性別、種族、飲食習慣、給藥時間、排尿頻率及是否同時使用其它藥物，等等。
上述技術方案中涉及的化合可以經由化學合成方法製備，實施例一中給出了一種化學合成路線，當然，也可以通過其它合成路線和方法來製備。對於化合物的抗菌活性，可以通過測定其最低抑菌濃度來加以評估和比較，在實施例四中給出了部分化合物的最低抑菌濃度的實驗值。
由於上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點1、本發明給出了一類新的二氫吡啶酮衍生物，在實施例四中，提供了其中部分化合物的最低抑菌濃度實驗值，從實施例四中可以看到，本發明的化合物有較強的抑菌作用。
2、本發明引入了二個互相連接的五元芳香雜環，因而增強了抗菌作用，可以破壞細菌的生長和繁殖。同時對臨床耐藥性菌株，如耐青黴素菌株、耐甲氧西林、耐萬古黴素等現有抗菌藥物的菌株均有較好的對抗作用。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步描述實施例一1-(4-羥基-苯基)-4-氧-6-(5-噻唑基-2-噻吩基-2)-1，4-二氫-吡啶-3-甲酸及其製備本實施例給出了本發明的一種典型的化合物，並提供了一種製備方法。
將5-噻唑基-2-噻吩基-2-甲醛(8.78g，45mmol)溶解於200ml無水四氫呋喃並冷卻至0℃，慢慢滴加80％氫化鈉(2.73g，9.1mmol)，再加入三苯基乙醯乙炔化磷(17.56g，45mmol)，在室溫下攪拌反應1小時，滴加5ml乙醇至反應液中去除過量的氫化鈉後，用二氯甲烷稀釋並用水洗2-3遍，分離有機相併蒸乾，然後經矽膠柱用乙醚洗脫並蒸乾後得到8.3g油狀物。
取上述油狀物(8.2g)在150ml甲苯中與N，N-二甲基醛醯胺二甲基半糖醛(5.37g，45mmol)回流反應2小時，然後加入4-氨基苯酚(4.92g，45mmol)至反應液中，再繼續回流反應3小時，反應完畢後，用冷卻的2N NaOH和水洗反應液，分離有機相後用無水硫酸鎂除水並蒸乾，得到9.3g固體。
將上述固體於180ml無水二甲基甲醯胺中在氮氣狀態下回流反應4小時。反應完畢後，蒸去溶劑並用醋酸乙酯溶解油狀物並用水洗，有機溶劑除水後蒸乾得油狀物，再用乙醚沉澱得7.1g粉狀物。
將上述粉狀物(5g)溶於50ml無水甲苯中並加溫至80℃，30ml含有2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌的無水甲苯溶液慢慢滴加至反應液中，約十分鐘左右加完。然後在此溫度下反應20分鐘，冷卻反應液至0℃，過濾得到沉澱物，並用甲苯和丙酮衝洗該沉澱物，乾燥後得到3.5g微黃色固體。
將上述固體(1g)與10ml 5％ HCl水溶液回流反應3小時，反應液用NaOH調至pH 7.5並用醋酸乙酯提取，分離後的水相溶液用HCl調至pH 4，過濾析出的沉澱物得到0.52g標題化合物。
該化合物為微黃色固體，熔點＞250℃。MS(ESI)m/z 396。1H NMR(400Hz，DMSOd6)δ8.64(s，1H)，7.84(d，J＝3.8Hz，1H)，7.45(d，J＝3.1Hz，1H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1H)，7.18(d，J＝3.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.05(m，2H)，6.87(m，2H)。
實施例二1-(4-羥基-苯基)-4-氧-6-(2-噻吩基-2-噻唑基-5)-1，4-二氫-吡啶-3-甲酸及其製備按實施例一所述的製備方法，用2-噻吩基-2-噻唑基-5-甲醛作為起始物，製備得到0.6g標題化合物。
該化合物為微黃色固體，熔點＞250℃。MS(ESI)m/z 396。1H NMR(400Hz，DMSOd6)δ8.72(s，1H)，8.38(s，1H)，7.47(s，1H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，7.13(m，2H)，6.90(d，J＝3.9Hz，1H)，6.81(m，2H)，6.53(dd，1H)。
實施例三1-(4-羥基-苯基)-4-氧-6-(5-噻唑基-5-噻吩基-2)-1，4-二氫-吡啶-3-甲酸及其製備按實施例一所述的製備方法，用5-噻唑基-5-噻吩基-2-甲醛作為起始物，製備得到0.50g標題化合物。
該化合物為微黃色固體，熔點＞250℃。MS(ESI)m/z 396。1H NMR(400Hz，DMSOd6)δ8.74(s，1H)，8.62(s，1H)，8.08(d，J＝4Hz，1H)，7.73(d，J＝4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.33(s，1H)，7.04(m，2H)，6.83(m，2H)。
實施例四本實施例對本發明中涉及的部分化合物的抑菌作用進行驗證。
為評價和比較測試化合物的抗菌活性，針對不同細菌菌株的最低抑制濃度(MIC)，採用培養液的二倍稀釋法測定。在Difco培養液中，37℃下培養20小時後，觀察並記錄細菌生長情況，從而測得最低抑菌濃度(μg/ml)。
測試化合物對不同菌株的MIC值由下表所示(單位μg/ml)，根據表中實驗值可知，該幾種化合物具有較強的抑菌作用。菌株 金黃色葡萄球菌0.006 0.015 0.03ATCC29213肺炎球菌ATCC49619 0.015 0.015 0.1大腸桿菌ATCC25922 0.003 0.006 0.15腸道球菌ATCC29212 0.150.3 1.2淋球菌ATCC492260.003 0.003 0.03枯草桿菌ATCC6633 0.003 0.006 0.06綠膿桿菌ATCC27853 0.6 1.8 3.權利要求
1.一種二氫吡啶酮類衍生物，其特徵在於它是含有如下化學結構通式的化合物或它的鹽， 其中，R為二個芳香雜環基連接而成的基團。
2.如權利要求1所述的二氫吡啶酮類衍生物，其特徵在於所述化學結構通式中的R為二個互相連接的五元芳香雜環。
3.如權利要求2所述的二氫吡啶酮類衍生物，其特徵在於所述五元芳香雜環中至少含有一個噻唑基團或被取代的噻唑基團。
4.如權利要求2所述的二氫吡啶酮類衍生物，其特徵在於所述五元芳香雜環中至少含有一個噻吩基團或被取代的噻吩基團。
5.如權利要求2所述的二氫吡啶酮類衍生物，其特徵在於所述五元芳香雜環中同時含有一個噻唑基團或被取代的噻唑基團，以及一個噻吩基團或被取代的噻吩基團。
6.如權利要求5所述的二氫吡啶酮類衍生物，其特徵在於所述噻唑基團和噻吩基團可以在任何位置上互相連接。
7.一種二氫吡啶酮類衍生物的用途，其特徵在於可用於製成藥用製劑，所述藥用製劑中含有(1)有效抗菌作用量的如權利要求1所述的二氫吡啶酮類衍生物、它的鹽或藥用前體，(2)藥用載體和藥用輔助材料。
8.如權利要求7所述二氫吡啶酮類衍生物的用途，其特徵在於所述藥用製劑可用於抑制細菌生長或殺死細菌，所述細菌包括革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌。
9.如權利要求7所述的二氫吡啶酮類衍生物的用途，其特徵在於所述藥用製劑可用於治療人或動物因細菌感染而致的疾病。
全文摘要
本發明公開了一類二氫吡啶酮類衍生物，其中含有二個芳香雜環基連接而成的基團，其化學結構由權利要求1中的結構式及其不同的取代基團表示。這類化合物具有抑制細菌生長或殺死細菌的作用，可用於治療和預防由各種細菌感染所致的疾病。
文檔編號C07D213/00GK1465567SQ02137829
公開日2004年1月7日 申請日期2002年6月21日 優先權日2002年6月21日
發明者陳依軍, 石雷 申請人:陳依軍, 石雷