含有負載活性成分的離子交換樹脂和假塑性膠凝增稠劑的口服藥物製劑的製作方法

2023-08-11 17:01:51

專利名稱：含有負載活性成分的離子交換樹脂和假塑性膠凝增稠劑的口服藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及口服給藥的藥物製劑，含有一種或多種與離子交換劑結合的活性物質。為改進物理穩定性和認可性，特別是在動物中，還含有假塑性(strukturviskoser)膠凝增稠劑。
長期以來人們已經懂得為了更容易施用例如具有明顯固有味道的活性物質可以將活性藥學物質與離子交換樹脂結合(CH 383 552)。還了解將活性藥學物質與離子交換樹脂結合從而達到活性物質在更長時間內的均勻釋放(DE 30 28 082)。另外還知道將活性驅蟲物質與離子交換樹脂結合能夠影響活性物質的味道(DE 30 28 082)。通過與離子交換樹脂結合，還可以掩蔽喹諾酮抗生素的苦味，以便施用給動物(EP-A-295 495)。
上述內容描述了與離子交換樹脂結合的苦味喹諾酮羧酸衍生物的製劑，和其製備方法。所述的離子交換樹脂包括弱酸性陽離子型，其基質為凝膠樣或大孔。適合離子交換劑的基本單體是可聚合單體，其通過適當側鏈可以被官能化的方式生成陽離子交換樹脂。已知的離子交換劑是在Lewatit、Amberlite、Purolite或Dowex的商品名下。相應製劑已經公開在獸醫中作為豬的飼料藥物。
離子交換劑的常見不適宜表面紋理經常導致液體混懸液中顆粒沉積後沉積物的嚴重結塊。
我們的專利申請WO 03/007995公開了此類離子交換劑通過研磨使至少90％的顆粒小於50μm的穩定化方法。可能由於不規則表面的修圓，形成的沉積物很容易被重新攪拌。然而，這樣的研磨處理非常費時並使此類製劑的製備成本明顯增加。
人們還知道通過使用一定量的膠凝劑(例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基丙基纖維素)使沉積不再發生可以固化藥物製劑。然而，此類半固體製劑在其自身重量的作用力下不再流動。此類製劑難以實現液體藥物形式。
此外，還知道離子交換樹脂的液體、含水混懸液可以利用假塑性膠凝劑(例如聚丙烯酸、黃原膠、黃芪膠、羧甲基纖維素鈉、皂土)進行穩定化。例如，US 6 146 622和US 2 002 035 154描述了陽離子交換劑的含水混懸液，其用聚丙烯酸(Carbopol 974P)或黃原膠穩定化。US 5 612 026描述了一種飲用混合物，其含有陰離子交換劑和黃原膠。Balkus等(Langmuir，12，6277-6281(1996))公開了用黃原膠穩定含釓鋰蒙脫石混懸液。用假塑性聚合物穩定含水離子交換混懸液對抗沉積作用的其他描述可以參見JP 05 279 245、JP 05 279 246、Sprockel等的Drug Dev.Ind.Pharm.15，1275-1287(1989)、EP 139 881、JP 01 071 823、JP 01 071 822和JP 63 230 636。在此類靜止混懸液的狀態具有高粘度，由此防止懸浮的離子交換劑顆粒沉積。在作用力的影響下，體系液化且因此可容易地泵壓或噴霧。
現在令人驚奇地發現，具有活性物質負載的已經用假塑性聚合物增稠的離子交換劑的混懸液具有特別良好的口感並且在口服給藥後非常好的接受和耐受。此外，此類混懸液對於固體組分的沉積呈穩定且具有口服給藥組合物所希望的流動性質。在吸收到胃內後活性藥學物質快速與離子交換劑分離。由此與未結合的活性物質相比其藥代動力學性能改變很小。
所以本發明提供·一種含有一種或多種與離子交換劑結合的活性物質的藥物製劑，其特徵在於負荷的離子交換劑分散在含有至少一種假塑性膠凝劑的載體介質中。
·含有負荷活性物質的離子交換劑和至少一種假塑性膠凝劑的藥物製劑的應用，特別是在獸醫學中。
可以使用的假塑性膠凝劑的實例包括微晶纖維素、纖維素醚(甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、黃原膠、黃芪膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、澱粉和澱粉衍生物，如羧甲基澱粉鈉、明膠、高分散性二氧化矽(例如Aerosil)、聚丙烯酸、硬脂酸鋁或皂土。還可以將所述的膠凝劑相互結合。
發現在非含水載體液體的增稠中優選使用高分散二氧化矽。對於含水載體液體的增稠，優選使用微晶纖維素、纖維素醚、黃原膠、聚丙烯酸和皂土或上述膠凝劑的混合物。本文中特別優選使用微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、聚丙烯酸和皂土。
所述的離子交換樹脂可以具有例如凝膠樣或大孔基質。適合離子交換劑的基本單體包括可聚合單體，其通過適當官能化的方式可以轉化為離子交換樹脂。適當單體的實例(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙稀腈和苯乙烯衍生物。其他用於製備基本聚合物的共聚單體包括聚乙烯化合物，例如二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或亞甲基二丙烯醯胺。得到離子交換劑的縮合樹脂也適宜，例如具有適當官能團的酚-甲醛樹脂。
可使用的離子交換劑是已知的。各種離子交換劑種類及其製備的進一步詳情可以參見，例如，Ullmann的Encyclopedia of IndustrialChemistry(Release2001，第6版)。優選的大孔樹脂可以具有不同的孔體積。適當離子交換樹脂的交聯度應當優選至多為20％並特別優選至多為12％。合成樹脂常常具有1-300μm，優選10-200μm的粒度。常規市售離子交換樹脂的實例為Lewatit、Amberlite、Purolite和Dowex。
為了結合鹼性或陽離子活性物質，可以使用酸性離子交換劑。
作為強酸性離子交的劑優選基於聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸的那些。可提及的實例包括·Amberlite IRP 69Na形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常規粒度10-25％＞75μm，最大1％＞150μm，K交換容量110-135mg/g相當於2.75-3.38eq/kg·Purolite C 100 H MRH形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常規粒度最大1％＞150μm，交換容量至少3.2eq/kg·Purolite C 100 MRNa形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸，相當於Amberllie IRP 69·Lewatit Catalyst K1481H形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常規粒度最少97％＜30μm，交換容量5.0eq/kg·Lewasorb SW 12Na形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸，相當於Lewatit K1481。
作為弱酸性陽離子交換劑，尤其可以使用基於甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物的那些。實例包括·Amberlite IRP 64H形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物；常規粒度15-30％＞75μm，最大1％＞150μm，交換容量最小10eq/kg
·Purolite C 115 K MR鉀形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物；常規粒度最大1％＞150μm·Purolite C 115 H MRH形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，類似Purolite C 115 K MR的。
·Lewatit CNP 105H形式的大孔甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，交換容量最小1.4eq/l。
為了結合酸性和陰離子活性物質，可以使用陰離子交換劑。
作為陰離子交換劑，優選使用具有胺-和/或銨-側基的聚苯乙烯樹脂。舉例如下·Purolite A 430 MR聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化銨，交換容量3.7-4.8eq/kg·Lewatit MR 500聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化銨，交換容量1.1eq/l·Lewatit MR 62 WS聚(苯乙烯-二乙烯基苯)二甲基胺，交換容量1.7eq/l·Duolite AP 143/1093聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化銨，交換容量3.7-4.8eq/kg可以使用具有鹼性官能且能夠與陽離子交換劑結合的活性藥學物質。這特別適合於具有不良味道的藥物的情況或當給藥時產生不良味感的情況。可以提及的此類活性物質的實例包括喹諾酮類抗生素及有關抗生素，例如下列文獻具體公開的US 4 670 444(BayerAG)、US4 472 405(Riker Labs)、US 4 730 000(Abbott)、US 4 861779(Pfizer)、US 4 382 892(Daiichi)、US 4 704 459(Toyama)；具體實例包括下列苯諾沙星(benofloxacin)，賓氟沙星(binfloxacin)，西諾沙星(cinoxacin)，環丙沙星，達諾沙星(danofloxacin)，雙氟哌酸，依諾沙星(enoxacin)，依羅沙星(enrofloxacin)，氟羅沙星，依貝沙星(ibafloxacin)，左氟沙星，洛美沙星，馬波沙星(marbofloxacin)，莫西沙星(moxifloxacin)，諾氟沙星(norfloxacin)，氧氟沙星，奧比沙星(orbifloxacin)，培氟沙星，吡哌酸，替馬氟沙星，託舒沙星，薩拉沙星(sarafloxacin)，西洛沙星。
一組優選的氟代喹諾酮是式(I)或(II)化合物的那些
其中X表示氫，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NH2，Y表示下面結構的基團 或 其中R4代表任選羥基-或甲氧基-取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基，環丙基，具有1-3個碳原子的醯基，R5表示氫，甲基，苯基，噻酚基或吡啶基，R6表示氫或C1-4烷基，R7表示氫或C1-4烷基，R8表示氫或C1-4烷基，和R1表示具有1-3個碳原子的烷基，環丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基或甲基氨基，
R2表示氫或任選甲氧基-或2-甲氧基-取代的具有1-6個碳原子的烷基以及環己基，苄基，2-氧代丙基，苯醯基，乙氧基羰基甲基，新戊醯氧基甲基，R3表示氫，甲基或乙基和A表示氮，＝CH-，＝C(滷素)-，＝C(OCH3)-，＝C(CH3)-或＝C(CN)，B表示氧，任選甲基-或苯基-取代的＝NH或＝CH2，Z表示＝CH-或＝N-，及其可藥用鹽和水合物。
式(I)和(II)的化合物還可以以其外消旋體或對映異構體形式存在。
式(I)的優選化合物是那些其中A表示＝CH-或＝C-CN，R1表示任選滷素取代的C1-C3烷基或環丙基，R2表示氫或C1-4-烷基，Y表示下面結構的基團 或 其中R4表示任選羥基取代的直鏈或支鏈C1-C3-烷基，含有1-4個碳原子的氧雜烷基，R5表示氫，甲基或苯基，R6、R7、R8彼此獨立地表示氫或甲基，及其可藥用水合物和鹽。
特別優選的化合物是式(I)的化合物其中A表示＝CH-或＝C-CN，
R1表示環丙基，R2表示氫，甲基或乙基，Y表示下面結構的基團 或 其中R4表示甲基，任選羥基取代的乙基，R5表示氫或甲基，R6、R7、R8彼此獨立地表示氫或甲基，及其可藥用鹽和水合物。
適當的鹽包括可藥用的鹼性鹽和酸加成鹽。
可藥用的鹽例如是鹽酸、硫酸、乙酸、羥基乙酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、撲酸、穀氨酸或天門冬氨酸的鹽。本發明的化合物還可以與酸性或鹼性離子交換劑結合。作為可藥用的鹼性鹽可以提及鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽；鋅鹽，銀鹽和胍鎓鹽。
所謂水合物是氟喹諾酮本身的水合物和其鹽的水合物。
特別優選的氟喹諾酮包括WO 97/31001所述的化合物，尤其是下式的8-氰基-1-環丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮雜二環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(帕多沙星)
此外，特別優選使用乙諾沙星(enrofloxacin)1-環丙基-7-(4-乙基-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹諾啉-羧酸 此外，具有適當鹼性官能團的其他活性物質也適宜，具體參加下來文獻US 3 356 713，US 3 714 159，US 3 682 930，US 3 177 252；氨苄西林，阿莫西林，頭孢唑啉，頭孢噻乙胺唑，頭孢去甲噻圬，頭孢氨噻，氨噻唑頭孢菌素，頭孢曲松，頭孢他定，頭孢磺吡苄，頭孢氨苄，頭孢氯，頭孢羥氨苄，頭孢泊圬丙酯，頭孢他美，頭孢克圬，ceftibuten，氯拉卡扎，亞胺培南，鏈黴素，新黴素，卡那黴素，大觀黴素，四環素，土黴素，多西黴素，米諾環素，紅黴素，甲紅黴素，羅紅黴素，阿齊黴素，螺旋黴素，磺胺嘧啶，磺胺甲惡唑，磺胺甲氧吡嗪，磺胺鄰二甲嘧啶，甲氧苄啶，四氧苄嘧啶，甲硝唑，尼莫唑，替硝唑，林可黴素，克林黴素，萬古黴素，替考拉寧，異煙肼，吡嗪醯胺，乙胺丁醇，利福平，克黴唑，益康唑，異康唑，奧昔康唑，聯苯苄唑，噻康唑，芬替康唑，咪康唑，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，特比萘芬，納呋替芬，阿莫羅芬，氟胞嘧啶，兩性黴素B，制黴菌素，氯喹，甲氟喹，奎寧，伯氯喹，氯氟菲醇，氯胍，乙胺嘧啶，硫胂密胺，硝呋噻氧，戊雙脒，金剛烷胺，醋酸金剛烷，無環鳥苷，丙氧鳥苷，阿糖腺苷，地達諾新，扎西他賓，噻酚嘧啶，甲苯咪唑，阿苯達唑，噻唑咪唑，乙胺嗪，撲蟯靈，羥氯喹，氨溴索，洛哌丁胺，酮替酚，甲氧氯普胺，氟吡汀。
也可以使酸性和陰離子活性物質與陰離子交換劑結合。可以提及的具體實例包括下列
阿坎酸，醋氯芬酸，阿西美辛，乙醯半胱氨酸，乙醯水楊酸，阿維A，阿達帕林，阿侖特酸(alendronic acid)，前列地爾，泛影酸，4-氨基水楊酸，阿莫西林，氨苄青黴素，抗壞血酸，阿託他汀(atorvastatin)，氨曲南，巴氯芬，貝那普利，青黴素G，苯扎貝特，生物素，布美他尼，candestan，carnrenoate鉀，卡託普利，卡比多巴，羧甲半胱氨酸，頭孢克洛，頭孢羥氨苄，頭孢氨苄，頭孢孟多，頭孢唑啉，頭孢坦酯，頭孢克圬，頭孢噻圬，頭孢替安，頭孢西丁，頭孢泊圬，頭孢布坦，頭孢曲松，頭孢呋辛，賽利他汀(cerivastatin)，cetririzine，鵝去氧膽酸，苯丁酸氮芥，cidofovir，西拉他汀(cilastatin)，西拉普利(cilazapril)，棒酸，氯甲雙芬酸，達肝素Na，雙氯芬酸，雙氯西林，氯氮翁二鉀，前列腺素E2，依那普利，eprosartan，依他尼酸，羥乙磷酸，聯苯乙酸，fexofenadin，fluvloxacillin，氟滅酸，氟比洛芬，氟伐他汀，葉酸，磷雌酚，磷黴素，富馬酸，速尿，加巴噴丁，吉非貝齊，肝素，透明質酸，氫化可的松半琥酯，ibandronic acid，布洛芬，伊洛前列，咪噠普利，亞氨培南，吲哚美辛，碘酞酸(iotalaminic acid)，碘託酸，isoxaglic acid，酮洛芬，左卡巴司汀，左旋多巴，左甲狀腺素Na，硫辛酸，賴諾普利，洛多醯胺，氯那唑酸，氯碳頭孢，甲滅酸，美羅匹寧，5-氨基水楊酸，巰乙磺酸鈉，安乃近，nateglinide，雙丁萘磺酸Na，胺碘苯丙酸Na，匹可硫酸Na，煙酸，偶氮水楊酸，乳清酸，苯唑西林，氨羥二磷酸，維生素15，青黴胺，哌道普利，苯巴比妥，青黴素V，哌拉西林，吡咯他尼，帕伐他汀(pravastatin)，丙磺舒，丙谷胺，丙匹西林，喹那普利，瑞格列奈，瑞維肝素Na，利塞膦酸，水楊酸，斯哌普利(spirapril)，柳氮磺胺吡啶，他巴克坦，替米沙坦，硫加賓，噻洛芬酸，替魯膦酸，亭扎肝素Na，群多普利，氨甲環酸，維A酸，色氨酸，熊去氧膽酸，丙戊酸，氨己烯酸，zanamivir和zoledronic acid。還可以提及上述喹諾酮羧酸類化合物和結構上有關的抗生素。
上述鎮痛藥flupirtin具有下面的結構式
Flupirtin還可以以其可藥用鹽的形式，優選與酸的鹽使用，例如鹽酸鹽或馬來酸鹽。
離子交換樹脂在水或極性有機溶劑負載有活性物質，所述有機溶劑例如是如醇，如丙二醇或乙醇中，甘油，酮，例如丙酮或其混合物。特別優選水和醇/水混合物。室溫或升溫下在介質中攪拌離子交換劑和活性物質直至活性物質完全結合。離子交換劑對活性物質的負載以及藥物的配製也可以在一個步驟中進行。
當負載有活性物質的離子交換劑分散在與水和/或極性溶劑不混溶的親脂性載體介質中時，須首先與含水載體介質分離並乾燥。隨後負載的離子交換劑可以混和到載體介質中。作為親脂性載體介質，可以例如使用脂肪油、石蠟油或矽油。在此優選使用脂肪油，例如中鏈甘油三酯，芝麻油，花生油或豆油。
本發明的藥物製劑一般適合於人體和動物給藥。它們優選適用於與家畜、養殖牲畜、動物園動物、實驗室動物、試驗動物和寵物有關的動物管理和動物養殖中。
家畜和養殖牲畜包括哺乳動物，例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、棕鹿、馴鹿，毛皮動物，例如貂、灰鼠、浣熊，和鳥類，如雞、鵝、火雞、鴨子、鴿子和家庭和動物園中飼養的鳥類。
實驗室和試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗和貓。
寵物包括兔子、倉鼠、豚鼠、小鼠、馬、爬蟲、適當的鳥類、狗和貓。
還可以提及魚，包括所有年齡水平的農用魚、養殖魚、水族館魚和觀賞魚，它們生活在淡水和海上中。農用魚和養殖魚包括，例如，鯉魚、鰻魚、鮭魚、白鮭、大馬哈魚、歐鯿屬淡水魚、斜齒鯿、紅眼魚、chub、鰨魚、歐鰈、大比目魚、日本黃尾(Seriolaquinqueradiata)、日本鰻魚(Anguilla Japonica)、紅海鯿(Redseabream)(Pagurus Major)、尖嘴鱸(Dicentrarchus labrax)、灰胭脂魚(Mugilus cephalus)、pompano、gilthread seabream(Sparusauratus)、Tilapia屬，麗魚科魚，例如plagioscion、斑點叉尾鮰。本發明的組合物適用於處理魚苗，例如體長2-4cm的鯉魚，和鰻魚飼養。
本發明的製劑適用於寵物，例如倉鼠、兔子、豚鼠、貓和狗。它們特別適合給予貓。
給藥可以是預防性或治療性的。
本發明的製劑優選經口服給藥。
適合動物的藥物製劑是那些，例如，其中一部分作用是改進消耗時的口味或者目的在於延遲活性物質給藥後的釋放。
為了製備混懸液，負荷有活性物質的樹脂非常均勻地分散在液體載體介質中，其中任選地藉助於其他輔劑，例如溼潤劑。混懸液用假塑性膠凝劑增稠。還可以含有其他輔劑，例如溼潤劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑和矯味劑或芳香劑。
本發明的製劑含有的負荷有活性物質的離子交換劑的一般含量為1-50重量％，優選5-30重量％，特別是5-25重量％，基於該製劑的總重量。
可以提及的載體液體包括水，水和水可混溶性有機溶劑(例如醇，如乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇)的混合物和親脂性載體液體(例如脂肪油、石蠟油或矽油)。在本發明的製劑中載體液體是以達到所需稠度的量存在，通常為10-98重量％，優選20-90重量％，基於該製劑的總重量計。
溼潤劑(分散劑)包括·陰離子表面活性劑，包括乳化劑，如十二烷基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，一/二烷基聚二醇醚正磷酸酯一乙醇胺鹽，木質素磺酸鹽或二辛基磺基琥珀酸鹽·陽離子表面活性劑，包括乳化劑，例如鯨蠟基三甲基氯化銨·兩性表面活性劑，包括乳化劑，如N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂
·非離子表面活性劑，包括乳化劑，例如聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化脫水山梨糖醇脂肪酸酯，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，甘油一-和二甘油酯，聚氧化乙烯脂肪酸酯，聚氧化乙烯脂肪醇醚；烷基酚聚二醇醚，聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物。
在本發明的製劑中溼潤劑的含量一般為該製劑總重量的0.01-10重量％，優選0.1-2重量％。
其他輔劑的實例包括·防腐劑，例如對羥基苯甲酸酯，山梨酸，苯甲酸，丙酸，甲酸及其鹽。在本發明的製劑中防腐劑的含量一般是該製劑總重量的0.05-2重量％，優選0.1-1重量％。
·著色劑，即所有批准用於人體或動物的且可以為溶解或懸浮形式的著色劑。在本發明的製劑中著色劑的含量一般是該製劑總重量的0.001-5重量％，優選0.01-2重量％。
·抗氧劑，例如亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，例如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚。在本發明的製劑中抗氧劑的含量一般是該製劑總重量的0.001-5重量％，優選0.01-2重量％。
·矯味劑或芳香劑是那些藥物中常用的那些，例如香草醛。在本發明的製劑中矯味劑或芳香劑的含量一般是該製劑總重量的0.001-5重量％，優選0.01-2重量％。
本發明的製劑可以是半固體(例如糊)或液體混懸液。利用轉動粘度計(例如Haake Rheometer RS 100)測定的流動點為0-2000Pa。在300s-1下的粘度為10-5000mPa*s。
本發明的製劑優選為液體混懸液。流動點為0-100Pa，優選5-50Pa。在300s-1下的粘度為10-1000mPa*s，優選50-500mPa*s。
本發明的製劑可以與食物分開或者一起給予。
食物包括植物來源的食物成分，如乾草、甜菜、穀類、穀類副產物，動物來源的食物成分，例如肉、脂肪、奶製品、骨粉、魚產品，和其他食物成分例如維生素、蛋白質、胺基酸，如DL-甲硫氨酸，鹽如碳酸鈣和氯化鈉。食物還包括補充劑，配製劑和混合的食品。這些含有組合物形式的食物組分，其能夠保證平衡食物中的能量和蛋白質補給並提供維生素、礦物鹽和微量元素。
製備實施例實施例1將0.18kg對羥基苯甲酸甲酯和0.02kg對羥基苯甲酸丙酯溶於75.0kg的熱水中。將0.3kg黃原膠(Xantural 180，CP Kelco)和0.3kg皂土(Veegum，Vanderibildt)混和到該溶液中同時劇烈攪拌，並且將該混合物在70℃下攪拌1小時。所得溶膠冷卻後，將6.0kg普拉沙星(pradofloxacin)、18.0kg弱酸性離子交換劑(Amberlite IRP 64)和1.0kg香草醛分散在其中。整個批次用轉子-定子均化。得到粘性混懸液。
實施例2如同實施例1，但用0.2kg焦糖芳香霜(Sahne-Karamel-Aroma)代替1.0kg的香草醛。
實施例3將0.2kg山梨酸和0.02kg抗壞血酸溶於74.98kg熱水中。將0.3kg黃原膠(Xantural 180，CP Kelco)和0.3kg皂土(Veegum，Vanderibildt)混和到該溶液中同時劇烈攪拌，並且將該混合物在70℃下攪拌1小時。所得溶膠冷卻後，將6.0kg普拉沙星、18.0kg弱酸性離子交換劑(Amberlite IRP 64)和0.2kg焦糖芳香霜分散在其中。整個批次用轉子-定子均化。得到粘性混懸液。
實施例4如同實施例1，但用0.1kg香草代替1.0kg的香草醛。
實施例5將0.2kg山梨酸溶於30.0kg丙二醇中。將0.7kg黃原膠(Xantural180，CP Kelco)混和到該溶液中同時劇烈攪拌。在第二容器中，將2.5kg普拉沙星、0.02kg抗壞血酸和0.2kg香草芳香劑溶於61.58kg水中。將10.0kg弱酸性陽離子交換劑(Amberlite IRP 64)分散在該溶液中。利用高速攪拌器，將黃原膠/丙二醇分散體混和到該混懸液中。整個批次用轉子-定子均化。得到粘性混懸液。
實施例6將0.2kg山梨酸溶於30.0kg甘油中。將0.5kg黃原膠(Xantural180，CP Kelco)混和到該溶液中同時劇烈攪拌。在第二容器中，將6.0kg普拉沙星溶於48.3kg水中。使10.0kg弱酸性陽離子交換劑(Amberlite IRP 64)和5.0kg肉芳香劑分散在該溶液中。利用高速攪拌器，將黃原膠/甘油分散體混和到該混懸液中。整個批次用轉子-定子均化。得到粘性混懸液。
實施例7將5.00kg依羅沙星和20.00kg Purolite C 100 H MR懸浮在80.00kg的純水中且在室溫下攪拌該混合物至少8小時。沉積後，取出上清液。殘餘物用過濾乾燥器在75℃下乾燥。與此平行地，將0.384kg山梨酸溶於146.496kg熱水中。在第二容器中使0.96kg聚丙烯酸(Carbopol 974P，BFGoodrich)分散在19.20kg甘油中。使24.00kg乾燥的負荷離子交換劑懸浮在其中。
實施例8將5.00kg依羅沙星和20.00kg Purolite C 115 HMR懸浮在75.00kg的純水中。隨後將0.25kg苯甲酸和0.5kg皂土(Veegum，Vanderbildt)在劇烈攪拌下混和且將該混合物在70℃下加熱1小時得到液體混懸液。
實施例9將0.2kg山梨酸溶於30.0kg丙二醇。使2.25kg微晶纖維素和羧甲基纖維素Na的混合物(Avicel CL 611，FMC)混和在該溶液中且劇烈攪拌。在第二容器中，將6.0kg普拉沙星、0.02kg抗壞血酸和0.2kg香草芳香劑溶於54.35kg水中。將18.0kg弱酸性陽離子交換劑(Amberlite IRP 64)分散在該溶液中。利用高速攪拌器，將膠凝劑/丙二醇分散體混和到該混懸液中。然後，整個批次用轉子-定子均化。得到粘性混懸液。
實施例10將6.0kg普拉沙星與18.0kg Amberlite IRP 64在72kg水中一起攪拌16小時。在懸浮顆粒沉積以後，取出上清液並將殘餘物在70℃下乾燥。這種負荷有活性物質的離子交換劑與1.0kg香草醛一起分散在72.0kg中鏈甘油三酯(Miglyol 812)中。隨後加入3.0kg高分散性二氧化矽(Aerosil 200)，該批次用轉子-定子均化。得到粘性混懸液。
實施例11將2.50kg flupirtine和7.50kg Amber11te IRP 69懸浮在40.00kg的50％(v/v)乙醇中並將該混懸液在40℃下攪拌至少12小時。把該混懸液轉移到過濾乾燥器中，過濾並在60℃下乾燥。負荷的離子交換劑和0.80kg的羧甲基纖維素Na(Blanose 7M31CF，Hercules)隨後分散在29.20kg純水中並劇烈攪拌。得到液體混懸液。
實施例12將3.0kg flupirtine馬來酸鹽與12.0kg Purolite C 115 KMR在60.0kg水中一起攪拌16小時。在過濾後殘餘物在70℃下乾燥。在第二製備容器內，將0.5kg山梨酸溶於82.24kg中鏈甘油三酯(Miglyol 812)中。用轉子-定子均勻地將0.25kg焦糖芳香劑、0.01kg紅色氧化鐵和這種負荷有活性物質的離子交換劑分散在其中。劇烈攪拌的同時，加入2.0kg高分散性二氧化矽(Aerosil 200)且該混合物用轉子-定子分散。得到液體混懸液。
實施例13將3.0kg馬來酸flupirtine馬來酸鹽、12.0kg Purolite C115KMR、0.25kg焦糖芳香劑和0.01紅色氧化鐵用轉子-定子均勻分散在在62.14kg水中。該批次隨後攪拌16小時。在第二容器中，將0.1kg山梨酸溶於20.0kg丙二醇且將2.5kg微晶纖維素和羧甲基纖維素Na(AvicelCL 611)的混合物分散在其中。向該混懸液中加入含有活性物質的混懸液並劇烈攪拌，該組合物用轉子-定子均化。得到粘性混懸液。
生物實施例可口性試驗由於其良好的口感，也可以歸因於其特有的稠度，本發明的藥物製劑特徵在於在例如貓中具有優異的可口性。下表1中概括了相應試驗對貓的結果
表1本發明實施例1-4、10對於貓(nutri-plus貓，virbac動物藥物，Bad Oldesloe)與已有美味參比製劑比較的可口性，n＝36評分1＝不可接受，2＝難以給予，3＝適度消耗，4＝易於給予，5＝非常溶於給予，實施例的組成參見上文
權利要求
1.含有一種或多種與離子交換劑結合的活性物質的藥物製劑，其特徵在於該負荷的離子交換劑分散在含有一種或多種假塑性膠凝劑的載體介質中。
2.權利要求1的藥物製劑，其特徵在於其包括聚丙烯酸、黃原膠、微晶纖維素、纖維素醚、皂土、高分散性二氧化矽或上述膠凝劑的混合物作為假塑性膠凝劑。
3.權利要求1的藥物製劑，其特徵在於該離子交換劑是酸性離子交換劑。
4.權利要求1的藥物製劑，其特徵在於該載體介質含有水。
5.權利要求1的藥物製劑，其特徵在於與離子交換劑結合的活性物質為喹諾酮抗生素。
6.權利要求1的藥物製劑，其特徵在於與離子交換劑結合的活性物質為普拉沙星。
7.權利要求1的藥物製劑，其特徵在於與離子交換劑結合的活性物質為依羅沙星。
8.權利要求1的藥物製劑，其特徵在於與離子交換劑結合的活性物質為flupirtine。
9.權利要求1的藥物製劑在口服給藥中的應用。
10.假塑性膠凝劑在改善用作可口服給予動物的藥物的液體混懸液的性質中的應用。
全文摘要
本發明涉及口服給藥的藥物製劑，該製劑含有至少一種與離子交換劑結合的活性物質。本發明製劑還含有本質為粘性的膠凝劑作為增稠劑，以提高其物理穩定性和可接受性，尤其是在動物中。
文檔編號A61K9/10GK1671361SQ03818210
公開日2005年9月21日 申請日期2003年5月19日 優先權日2002年5月31日
發明者D·默廷, M·埃丁羅, G·多布 申請人:拜耳醫藥保健股份公司