2－[2－(－n－異丁基－n－甲氨基)－苄基－亞磺醯基]－苯並咪唑合成方法

2023-08-11 15:44:11

專利名稱：2－[2－(－n－異丁基－n－甲氨基)－苄基－亞磺醯基]－苯並咪唑合成方法
技術領域：
本發明涉及藥品的製備技術，特別提供了一種質子泵抑制劑2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的合成方法。
2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑化合物是日本化學製藥公司研製開發的新一代質子泵抑制劑，它具有抑制胃酸分泌，保護胃黏膜細胞壁，促進一般胃酸所致潰瘍癒合和消炎鎮痛類藥物引起的潰瘍癒合等多種功效。該化合物的合成方法已有一些文獻報導，方法差別不大，都是圍繞下述合成工藝路線和該路線的改進，即日本專利昭64-7157所報導的方法
在該合成方法中，所使用的原料ν較昂貴，另外其工藝複雜，其中有一步反應中，使用LiAlH4還原兩個基團，使副產物較多，增加了分離的難度，由此對以後產品質量和收率都帶來一定影響，從而增加了最終產品的成本。
本發明的目的在於提供一種2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的新的合成方法，其採用經濟易得的原料，且工藝更加簡單，從而大幅度地降低2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的最終成本。
本發明提供了一種2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的合成方法，其特徵在於採用鄰硝基滷化苄做起始原料，先與巰基苯並咪唑縮合；再硝基還原成氨基；氨基與異丁醯氯反應得醯胺類化合物；醯胺類化合物經由LiAlH4還原得胺一步中，只是還原醯胺羰基而不必還原酯羰基，不似現有技術中需要還原兩個基團，使得LiAlH4還原反應變得簡單易於實現。
此外，由於醯胺類化合物經LiAlH4還原產物帶有一個氨基氫為鹼性，而苯並咪唑環上N的氫為酸性氫，在用硫酸二甲酯甲基化時，要控制pH6～7，溫度20～40℃為宜，以使咪唑環N上的氫不會被甲基取代，而只有苯環上的氨基被甲基化，另外，在用間氯過氧苯甲酸氧化時，溫度為5～-40℃為宜。
以下為本發明所提供2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的具體工藝路線。(1)2-[2-(-硝基-)-硫代苄基-]-苯並咪唑的製備
(2)2-[2-(-氨基-硫代苄基-)-]-苯並咪唑的製備
(3)2-[2-(-N-異丁醯基-)-氨基-硫代苄基]-苯並咪唑的製備
(4)2-[2-(-N-異丁基-)-氨基-硫代苄基-]-苯並咪唑的製備
(5)2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)-硫代苄基]-苯並咪唑的製備
(6)2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的製備
下面通過實施例詳述本發明。
附

圖1 2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-硫代苄基-]-苯並咪唑的液相色譜。
圖中峰號保留時間峰面積 峰高 峰面積百分量 峰高百分量14.583 24870 2.6137V0.0864 0.186426.190 23970611.7322T 0.8323 0.836837.783 28535924 1387.7517 99.0813 98.9768附圖2 2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)-硫代苄基]-苯並咪唑核磁共振氫譜。
測量條件為溶劑CDCl3溫度300k(27℃)頻率300兆赫附圖3 2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的核磁共振氫譜。
測量條件為溶劑CDCl3溫度300k(27℃)頻率300兆赫附圖4 2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的液相色譜。
圖中峰號 保留時間 峰面積峰高峰面積百分量 峰高百分量1 4.153 86030 7.2042 0.5439 1.48842 10.957 15732171 476.811799.456198.5116實施例1. 2-[2-(-硝基-)-硫代苄基]-苯並咪唑的製備將17.2克鄰硝基氯代苄溶解於172ml無水乙醇中，在攪拌下加入15g 2-巰基苯並咪唑，在30℃以下攪拌1小時，濾出折出的沉澱，用200ml氯仿和40gK2CO3的400ml水溶液的混合物加入濾出的固體中，攪拌分層，分出氯仿層以備下步反應用。
2. 2-[2-(-氨基-硫代苄基)-]-苯並咪唑的製備將上述分出的氯仿液加1N HCl 300ml，還原鐵粉15克，室溫，劇烈攪拌5小時後，再使溫度升至50℃，攪拌1小時，濾出鐵粉，靜止分層，分出水層，在水層中加入K2CO3使pH＝9後再加入氯仿溶解萃取，取氯仿層加無水Na2SO4乾燥，在減壓下蒸出氧仿，剩餘物供下步反應用。
3. 2-[2-(-異丁醯基-氨基-)-硫代苄基-]-苯並咪唑的製備將上述的剩餘物中加入500ml苯和40g K2CO3，在劇烈攪拌下，於25℃時滴加異丁醯氯11g，然後回流反應3小對，降至室溫後，加入200ml水攪拌1小時，分出水層，苯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸出苯得黃色粘狀液體。
4. 2-[-(-N-異丁基-氨基-)-硫代苄基-]-苯並咪唑的製備將上述粘稠液體加200ml乙醚溶解，將5克LiAlH4溶解於另外200ml乙醚中，然後在0℃，冰浴冷卻下，向LiAlH4的乙醚液中滴加反應物的乙醚溶解液，控制滴加速度使溫度不超過20℃，滴加完畢後回流反應1小時，然後冰鹽浴冷卻使內溫降至0℃以下，小心加入飽和Na2SO4以分解過量的LiAlH4，加完後濾出沉澱，得乙醚溶液，在蒸出乙醚後得粘稠液體，停止蒸餾轉入下步反應。
5. 2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基-)-硫代苄基-]-苯並咪唑將上述粘液加入200ml水和20g CaCO3和200ml氯仿，在劇烈攪拌下加入硫酸二甲酯30g，於25℃時攪拌10小時，反應停止後濾出不溶物，分掉水層，氯仿層用10％的鹽酸溶液100ml萃取，棄掉氯仿層，水層用K2CO3中和至pH＝9，然後用氯仿萃取水層，棄去水層，氯仿層用無水Na2CO3乾燥後減壓蒸出氯仿，得粘稠液，加少量乙醚進行結晶化處理，將析出的結晶減壓抽乾，研磨至粉狀，乾燥，測熔點，mp＝131℃～131.5℃，稱重11g，附其中採用新方法後，得到的產物的核磁共振譜與文獻一致。
6. 2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基-)-苄基-亞磺醯基-]-苯並咪唑取上述製得的白色粉末7.5克溶於100ml氯仿中，冷至5℃以下，然後加入5g間氯過氧苯甲酸(含量80％)攪拌30min後，將飽和NaHCO3加入反應液中，分層，氯仿層用飽和NaHCO3，10％ Na2S2O3，飽和食鹽水依次清洗無水Na2SO4乾燥，減壓蒸掉溶媒加入100ml乙腈後，過濾再用二氯甲烷和乙腈(1∶1)重結晶，可得5.5g精製品，mp＝126～126.5℃，附用新方法後，得到的2-[2-(N-異丁基-N-甲氨苯-)-硫代苄基]苯並咪唑的核磁共振譜與文獻一致。
權利要求
1.一種2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的合成方法，其特徵在於採用鄰硝基滷化苄做起始原料，先與巰基苯並咪唑縮合；再將硝基還原成氨基；將氨基與異丁醯氯反應得醯胺類化合物；醯胺類化合物經由LiAlH4還原得胺；用硫酸二甲酯甲基化；經由間氯過氧苯甲酸氧化得最終產品。
2.按權利要求1所述2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的合成方法，其特徵在於在用硫酸二甲酯甲基化時，要控制pH6～7，溫度20～30℃。
3.按權利要求1，2所述2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-苄基-亞磺醯基]-苯並咪唑的合成方法，其特徵在於在用間氯過氧苯甲酸氧化時，溫度在5～-40℃。
全文摘要
一種2－[2－(－N－異丁基－N－甲氨基)－苄基－亞磺醯基]－苯並咪唑的合成方法,其特徵在於:採用鄰硝基滷化苄做起始原料,先與巰基苯並咪唑縮合;再將硝基還原成氨基;將氨基與異丁醯氯反應得醯胺類化合物;醯胺類化合物經由LiAlH
文檔編號C07D235/28GK1199047SQ98113760
公開日1998年11月18日 申請日期1998年2月12日 優先權日1998年2月12日
發明者谷亨達, 張炳輝, 趙康寧 申請人:瀋陽東宇企業集團有限公司研究院