一種水溶性丙磺舒鹽的製備方法
2023-08-11 16:17:06 1
專利名稱：一種水溶性丙磺舒鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種以水為溶劑製備水溶性丙磺舒鹽的方法，屬於化學合成製備領域。
背景技術：
丙磺舒，又名羧苯磺胺，分子式為C13H19NO4S，為白色結晶性粉末，在丙酮中溶解， 在乙醇或氯仿中略溶，在水中幾乎不溶，主要在痛風發作間期和慢性期使用以控制高尿酸血症，適用於血尿酸增高、腎功能尚好、每天尿酸排出不多的病人，也用於噻嗪類利尿劑所致或有發生痛風危險的高尿酸血症的治療，一般不作為癌症治療所致高尿酸血症的輔助治療。丙磺舒不溶於水，不能製成液體製劑，應用受到限制，因此，其水溶性鈉鹽或鉀鹽在液體製劑中應用比較廣泛。
丙磺舒鈉，又名對-(二丙氨基磺醯基)苯甲酸鈉，英文名4_[ (Dipropylamino) sulfonyl]benzoic sodium,分子式C12H18N04SNa,分子量307. 35,白色結晶，為丙磺舒與鹼反應產生的鹽，易溶於水，無臭，味微苦。
水溶性丙磺舒即為丙磺舒鈉或鉀鹽，比較常用的為鈉鹽。丙磺舒鈉可作為抗生素治療的輔助用藥，是新型高效青黴素類、頭孢類抗生素特效增效藥。專用於青黴素類、頭孢類抗生素藥物增效劑使用，按I份丙磺舒鈉3. 5份青黴素、頭孢菌素類比例配製成溶液，可增強其療效8-10倍。由於丙磺舒不溶於水難吸收，所以多以水溶性丙磺舒鈉鹽作為藥物生產並銷售。
目前國內外工業化生產普遍採用的方法是以丙磺舒和無機鹼為原料在無水乙醇體系內回流，反應完成後降溫結晶，離心乾燥得到產品，產品收率以丙磺舒計為83%。母液乙醇含水量較大，無法直接套用，經精餾處理後可以回用或者直接作為廢液處理。
由於水溶性丙磺舒在乙醇中容易發黃，所以該方法生產出的水溶性丙磺舒質量差，同時存在收率偏低、原料回收困難、成本高等一系列問題，尤其是離心和溶劑回收處理過程中乙醇損失量太大，環境汙染嚴重，且回收無水乙醇成本高，不符合國內外發展綠色化學的要求。
專利200510042738. 5公開了一種注射用複方β -內醯胺類鈉鹽/丙磺舒鈉的製備方法，首先按質量份數將1-10份的丙磺舒溶於1-100份的水中，然後加入含鈉離子的鹼性溶液調節PH至6 -11反應成鹽；再經微孔濾膜過濾後於滅菌，並無菌乾燥或經微孔濾膜過濾後加入10-100份的無水乙醇或無水丙酮析出固體，經無菌乾燥後，即得丙磺舒鈉。該專利製備丙磺舒鈉的方法存在以下缺點脫水量大、耗能高；使用有機溶劑成本大幅增高；無水有機溶劑使用一次後無法直接套用，經精餾無水處理後可以回用或者直接作為廢液處理；析出固體量少，收率低，原料回收難；最大的問題是無論無水乙醇還是無水丙酮對無機鹼的溶解度有限，直接導致所得產品的殘鹼量不易控制，極大地影響產品質量。
專利200410011287. 4公開了一種丙磺舒鈉、鉀的製備和與β -內醯胺類抗生素組成複方針劑及其用途，該專利中丙磺舒鈉或鉀的製備方法為將O. 9-102氫氧化鈉溶於11. 5-1308純化水中，全部溶解後加入6. 5-663丙磺舒，加熱至60 士 10 V，使丙磺舒全部反應；調PH至7. 5-10，在60 士 10 V條件下經0.45um的濾膜過濾除菌，再經
O.22um的濾膜進行精過濾除熱原，在無菌條件下乾燥，即得符合人藥針劑標準的丙磺舒鈉原料，為白色或類白色結晶性粉末。該專利製備丙磺舒鹽的方法存在以下缺點反應液直接蒸乾，未經精製，所得產品的殘鹼量不易控制，極大地影響產品質量；脫水量大、耗能高。
發明內容
為了解決現有技術中存在的不足，本發明提供了一種水溶性丙磺舒鹽的製備方法，該方法是一種綠色、環保、簡便的工業化生產方法。本發明將丙磺舒和鹼在水中進行反應，利用丙磺舒溶於水的性能，使反應高效完成，避免了使用乙醇所帶來的有機溶劑汙染、後處理問題，簡化了工藝，然後打破常規，通過控制反應條件，使水溶性的丙磺舒鹽從水中直接結晶析出，減少了產品蒸餾提取的步驟，簡化了操作，提高了產品純度和收率，是一種高效、低能、綠色、環保的工業生產方法。本發明技術方案如下
一種水溶性丙磺舒鹽的製備方法，其特徵是將丙磺舒與鹼性物質在水中反應生成丙磺舒鹽，控制反應液的溫度和PH使丙磺舒鹽從反應液中析出，然後過濾、乾燥，得丙磺舒鹽。上述方法中，從反應液中析出丙磺舒鹽時，控制反應液溫度為-10 30°C，pH為
6-14，優選控制反應液pH為8-14。上述方法中，丙磺舒、鹼性物質和水的摩爾比為I :0. 9-2 :50-100。上述方法中，丙磺舒與鹼的反應溫度為10-100°C。上述方法中，所述鹼性物質為氫氧化鈉、工業液鹼、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀。鹼性物質可能對產物的產率產生影響，優選的，鹼性物質為氫氧化鈉、工業液鹼或氫氧化鉀。上述方法中，析出丙磺舒鹽後的濾液可替代水作為反應介質循環使用，大大降低了後處理難度和成本。上述方法中，可以通過控制加入的與丙磺舒反應的鹼性物質的量來控制反應液的pH。本發明具有以下優點
I、本發明完全在水相中進行，不使用其他有機溶劑，減少了溶劑回收程序，大大降低了反應成本，符合國家倡導的綠色化工政策。2、本發明用水做溶劑代替無水乙醇，簡化了生產工藝，產品收率高、品色好。3、本發明基本無「三廢」產生，大大降低了生產成本及環境汙染，符合清潔生產的要求。4、本發明水相套用，當無法繼續套用時，水相中殘留的丙磺舒鹽可以酸化成原料丙磺舒繼續使用，不產生原料的浪費。5、反應產品採用析晶的形式得到，而不用蒸乾溶劑的形式，避免了其他反應產物的殘留，顯著提高了產品質量和收率。
具體實施例方式下列實施例是對本發明實質內容的進一步說明，並不構成對本發明的限制。
本發明丙磺舒鹽的生產方法包括以下步驟①將鹼性物質加入10-100°c的丙磺舒和純水的體系中，保持溫度10-100°c，調節pH至 6-14，攪拌反應l-6h反應完成。
②降溫至-10 30°C並繼續攪拌lh，抽濾(離心)即得產品，抽濾(離心)母液可直接套用，濾餅乾燥、粉碎即得產品。
其中，步驟①中丙磺舒、鹼性物質和水的摩爾比優選I :0. 9-2 :50-100 ;步驟①中的鹼性物質為固體氫氧化鈉、工業液鹼、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀等，優選固體氫氧化鈉、工業液鹼或氫氧化鉀；步驟①中優選調節PH值至 8-14。
下面例舉幾個本發明具體實施例。
實施例I將180mL純水加入到500mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，體系溫度控制在 100°C，滴加液鹼(32%)15g，調節體系pH至14，攪拌6小時反應完成。降溫至_10°C並繼續攪拌lh，抽濾，濾餅乾燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為90%，經高效液相色譜分析， 含量大於99. 5%,雜質含量小於O. 1%,比色合格。
實施例2將150mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，體系降溫至10°C， 分批加入碳酸鈉12. 7g，控制滴加速度，保證反應體系溫度在10-20°C，調節體系pH至14，繼續保持20°C攪拌6小時反應完成。降溫至10°C並繼續攪拌lh，抽濾，濾餅乾燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為85%，經高效液相色譜分析，含量大於99. 5%，雜質含量小於O. 1%， 比色合格。
實施例3將120mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調節體系溫度至 75°C，分批加入甲醇鈉(32%)6. 5g，調節體系pH至14，繼續保持75°C攪拌6小時反應完成。 降溫至-10°C並繼續攪拌lh，抽濾，濾餅乾燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為88%，經高效液相色譜分析，含量大於99. 5%，雜質含量小於O. 1%，比色合格。
實施例4將90mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調節體系溫度至 400C，滴加液鹼(32%) 15g，控制滴加速度，保證反應體系溫度在40-50°C，調節體系pH至6， 繼續保持40°C攪拌I小時反應完成。降溫至-10°C並繼續攪拌lh，抽濾，濾餅乾燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為75%，經高效液相色譜分析，含量大於99. 5%，雜質含量小於O.1%，比色合格。
實施例5將120mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調節體系溫度至 100°C，滴加液鹼(32%)17. 5g，調節體系pH至14，繼續保持100°C攪拌2小時反應完成。降溫至-10°C並繼續攪拌lh，抽濾，濾餅乾燥得到水溶性丙磺舒29. Sg，收率以丙磺舒計為91%， 經高效液相色譜分析，含量大於99. 5%，雜質含量小於O. 1%，比色合格。
實施例6將120mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調節體系溫度至IOCTC，滴加液鹼(32%) 12. 5g，保證反應體系溫度在IOiTC，調節體系pH至8，繼續保持100°C攪拌2小時反應完成。降溫至30°C並繼續攪拌lh，抽濾，濾餅乾燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為89%，經高效液相色譜分析，含量大於99. 5%，雜質含量小於O. 1%，比色合格。實施例7
將120mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調節體系溫度至100°C,分批加入氫氧化鈉3. 6g,控制滴加速度,保證反應體系溫度在100°C,調節體系pH至8，繼續保持IOCTC攪拌2小時反應完成。降溫至18°C並繼續攪拌lh，抽濾，濾餅乾燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為86%，經高效液相色譜分析，含量大於99. 5%，雜質含量小於 O.1%，比色合格。實施例8
將120mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調節體系溫度至IOO0C，分批加入固體氫氧化鈉4. 8g，保證反應體系溫度在100°C，調節體系pH至14，繼續保持IOCTC攪拌2小時反應完成。降溫至-10°c並繼續攪拌lh，抽濾，濾餅乾燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為92%，經高效液相色譜分析，含量大於99. 5%，雜質含量小於O. 1%，比色合格。實施例9
將I. 2m3純水加入到2m3水溶性丙磺舒反應釜中，開啟攪拌，加入丙磺舒285kg，調節體系溫度至100°C，滴加液鹼(32%) 150kg，保證反應體系溫度在100°C，調節體系pH至14，繼續保持IOCTC攪拌2小時反應完成。降溫至-10°C並繼續攪拌lh，抽濾，濾餅乾燥得到水溶性丙磺舒，母液回收套用多次，收率以丙磺舒計為95%，經高效液相色譜分析，含量大於99. 5%，雜質含量小於O. 1%，比色合格。實施例10
將I. 2m3純水加入到2m3水溶性丙磺舒反應釜中，開啟攪拌，加入丙磺舒285kg，調節體系溫度至100°c,分批加入氫氧化鈉80kg,保證反應體系溫度在100°C,調節體系pH至14,繼續保持IOCTC攪拌5小時反應完成。降溫至13°C並繼續攪拌lh，抽濾，濾餅乾燥得到水溶性丙磺舒，母液回收套用多次，收率以丙磺舒計為95. 3%，經高效液相色譜分析，含量大於99. 5%，雜質含量小於O. 1%，比色合格。實施例11
按照實施例10的方法製備丙磺舒鹽，不同的是，所用的鹼為氫氧化鉀，所得丙磺舒鹽的收率和純度與實施例10近似。實施例12
按照實施例2的方法製備丙磺舒鹽，不同的是，所用的鹼為碳酸鉀，所得丙磺舒鹽的收率和純度與實施例2近似。從上述實施例可以看出，本發明水相可循環套用，降低了成本，無水相蒸發過程，大大降低了能耗，基本無廢物排出，實現了清潔化生產，產品直接從反應液中析出，比直接蒸乾水相得產品雜質更少，更便於應用。
權利要求
1.一種水溶性丙磺舒鹽的製備方法，其特徵是將丙磺舒與鹼性物質在水中反應生成丙磺舒鹽，控制反應液的溫度和pH使丙磺舒鹽從反應液中析出，然後過濾、乾燥，得丙磺舒鹽。
2.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵是從反應液中析出丙磺舒鹽時，控制反應液溫度為-10 30°C，pH為6-14。
3.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵是從反應液中析出丙磺舒鹽時，控制反應液 pH 為 8-14。
4.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵是丙磺舒、鹼性物質和水的摩爾比為I:O.9-2 :50-100。
5.根據權利要求I或4所述的製備方法，其特徵是所述鹼性物質為氫氧化鈉、工業液鹼、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵是所述鹼性物質為氫氧化鈉、工業液鹼或氫氧化鉀。
7.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵是丙磺舒與鹼的反應溫度為10-10(TC。
8.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵是析出丙磺舒鹽後的濾液替代水作為反應介質循環使用。
9.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵是通過鹼性物質的量來控制反應液的pH。
全文摘要
本發明公開了一種水溶性丙磺舒鹽的製備方法，將丙磺舒與鹼性物質在水中反應生成丙磺舒鹽，控制反應液的溫度和pH使丙磺舒鹽從反應液中析出，然後過濾、乾燥，得丙磺舒鹽。本發明完全在水相中進行，不使用其他有機溶劑，基本無「三廢」產生，減少了溶劑回收程序，本發明大大降低了生產成本及環境汙染，符合清潔生產的要求，反應產品採用析晶的形式得到，而不用蒸乾溶劑的形式，避免了其他反應產物的殘留，顯著提高了產品質量和收率。
文檔編號C07C311/16GK102976979SQ201210521950
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月7日 優先權日2012年12月7日
發明者嶽濤, 遲金龍, 胡波, 王雲超, 趙景瑞, 紀曉紅, 魏鳳 申請人:山東省化工研究院