製備3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷及其衍生物的方法

2023-07-13 05:36:16

專利名稱：製備3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷及其衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及製備AZT及其衍生物的方法。
已知化合物AZT(3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷)及其衍生物可用於治療病毒和細菌感染，尤其是可用於治療AIDS(參見，例如，美國專利4，724，232，4，828，838，4，847，244，4，874，609，4，874，751，4，818，750，5，093，114和5，145，840)。以往，AZT是用一種昂貴的原料，即胸苷來生產(參見Horwitz，J.P.，等人，J.Org.Chem.，1964，29，2076;Maillard，M.Farag，A.，Frappier，F.，Florent，J.C.，Grierson，D.S.，Monneret，C.，Tetrahedron Lett.，1989，30，1955;美國專利5，041，543和DE3，705，794).
另一種製備AZT的已知的方法，其特點是使一個疊氮基取代的碳水化合物前體和一個活化的胸腺嘧啶鹼偶聯(參見Chu，C.K.，Beach，J.W.，Ullas，G.V.，Kosugi，Y.，Tetrahedron Lett.，1988，29，5349;Chu，C.K.，WO 9001492 Al，Feb.1990;Fleet，G.W.J.，Son，J.C.，Derome，A.E.，Tetrahedron，1988，44，625;Wengel，J.，Pedersen，E.B.，Synthesis，1991，451;Hager，M.W.，Liotta，D.C.，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，5117;Jung，M.E.，Gardiner，J.M.，J.Org.Chem.，1991，56，2614;和Sugimura，H.，Osumi，K.，Yamazaki，T.，Yamaya，T.，Tetrahedron Lett.，1991，32，1813).
第三種方法採用D-木糖(參見，美國專利4，916，218，日本專利63255295，歐洲專利295090，和美國專利4，921，950)或D-呋喃葡萄糖(參見，Hrebabecky，H.，Holy，A.，Carbohydr.Res.，1991，216，179)作原料，用2′-α-羥基(以羧酸酯形式)引導鹼基配對以生成所需的β-異頭物。儘管該反應的配糖立體選擇性較高，其糖部分過長的選擇性保護和去保護仍是一個有待解決的問題，另外，這些方法所用的試劑亦很昂貴。
本發明人發現了一種新的，經濟而高效的方法來生產AZT及其衍生物，和關鍵的中間體。本方法涉及新的中間體化合物，並可適用於生產其它可藥用的核苷。
本發明採用了關鍵的中間步驟。這樣的中間步驟之一，可被描述為嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物的還原方法，該方法包含使具有3′α-磺醯基的2′-滷素-5′-保護的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物，與氫化三-C1-C12烷基錫還原劑和催化量的自由基引發劑，在醚、酯或酮溶劑中在一定的條件下接觸，以產生脫滷素的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物(在此被稱作「還原步驟」)。
該還原步驟之後任選為另一關鍵的中間步驟，這一步驟可被描述為一個用於置換嘧啶基2′-脫氧核糖苷化合物的3′α-磺醯基的一步方法，該方法包括使具有3′α-磺醯基的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物與鹼、鋰鹽和疊氮化物鹽在一定的條件下接觸，生成5′-保護的具有3′α-疊氮基的嘧啶基2′，3′-二脫氧核糖核苷化合物(在此被稱作「置換步驟」)。
置換步驟之後任選的步驟，為去除5′-保護基團以產生AZT或其活化的衍生物。
採用本發明的中間體和方法通過反應可生產AZT和其它有用的核苷，其產率高，而不希望得到的付產物則相對較少。
用5-甲基尿嘧啶核苷代替胸苷作原料，降低了成本。
本發明的進一步的優點和各種其它特點在考慮到以下的描述和權利要求書後會變得很清楚。
除非另外指出，所有所述的百分數均為重量百分數，以總的組合物重量計。
本文所涉及的所有以往發表的文獻資料，在此全部引入本文作為參考。
本文採用的一個關鍵的中間體為2′-滷素-5′-保護的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物。優選的該類化合物為下式化合物 其中R1為氫或OH-保護基團，R2為C1-C12烷基(優選C1-C6烷基)或C6-C30芳基，B為嘧啶鹼;及X為Cl，Br或I。
除非另外指出，本文所採用的術語「烷基」或其衍生物形式是指含1到12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，術語「芳基」或其衍生物形式是指含6到30個碳原子的芳基，術語「醯基」指含1到12個碳原子的醯基，及術語「滷素」指Cl，Br和I。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、戊基、己基等等。芳基的實例包括苯基、萘基、蒽基、聯苯基等等。醯基的實例包括乙醯基、苯甲醯基等等。
所述嘧啶鹼(「B基團」)一般為在2-位含有酮基的核鹼(nucleobase)基，尤其是胸腺嘧啶、尿嘧啶或胞嘧啶基團。優選B基團包括 「羥基-保護基團」或「OH-保護基團」意為保護羥基的基團，它可被引進或去除，並且實際上對所需的反應無影響。優選OH-保護基團為羧酸酯基團、碳酸酯基團、甲矽烷基團、醛縮醇和酮縮醇基團及醚基團。此類OH-保護基團的實例包括RC(O)-、ROC(O)-、R3Si-、ROCH2和R-，其中R為烷基或芳基。優選OH-保護基團為酯基(即，RC(O)-)。苯甲醯基(PhC(O);本文有時縮寫為「Bz」)是極優選的。
式Ⅱ化合物是優選的。Ⅱ式為 此化合物通過下頁給出的反應路線中的反應加以製備。
式Ⅱ化合物(即，反應路線1中的化合物5)可通過幾種路線來生產。反應路線1列出了各種這樣的途徑。在所列出的路線中有下列的反應順序1.反應A、D、和G;
2.反應F和G;
3.反應A、B、E和G;
4.反應C、E和G。
其它常用的反應，及在這裡所討論的各種改良，可被用來生產化合物5。
用來生產2′-滷素-5′-保護的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷中間體的優選方法可被描述為包含以下步驟的方法(a)使2′α，3′α，5′-三羥基嘧啶基核糖核苷與C1-C12烷基或C6-C30芳基磺醯氯和一種鹼在一定條件下接觸，以形成三(烷基磺醯基)或三(芳基磺醯基)化合物;
(b)使步驟(a)中形成的化合物與一種鹼在一定條件下接觸，形成2，2′-脫水化合物;
(c)使步驟(b)中形成的化合物與金屬羧酸鹽接觸，產生5′-羧酸酯化合物;
(d)使步驟(c)中形成的化合物與氫滷酸接觸，以產生2′-滷素-3′-磺醯基-5′-羧酸二酯化合物。
這一系列反應可用反應路線表示為
在步驟(a)中，有用的烷基和芳基磺醯基滷化物包括甲磺醯氯、苯磺醯氯，等等。甲磺醯氯(CH3SO2Cl)是極優選的。
步驟(a)中應用的鹼通常為有機胺。優選化合物包括吡啶、N-甲基嗎啉，等等。
用於步驟(b)中的鹼性試劑通常為強鹼。優選的化合物為一種或更多的無機鹼，例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀，和碳酸鈉和碳酸鉀。氫氧化鈉，即NaOH，是極優選的。
步驟(c)通常採用羧酸的鹼金屬鹽作為金屬羧酸鹽。苯甲酸鈉和苯甲酸鉀為優選試劑。
用於步驟(d)的氫滷酸通常選自HCl、HBr和HI，優選使用HBr。氫滷酸可就地產生和利用。
本發明的還原步驟可通過使用2′-滷素-5′-保護的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷中間體作為原料來完成。用於還原步驟的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷起始化合物具有3′α-磺醯基。3′α-磺醯基的實例包括C1-C12烷基磺醯基、C6-C30芳基磺醯基，等等。還原步驟的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷起始化合物優選為胸苷衍生物。還原步驟需要使用自由基引發劑，例如，偶氮二異丁腈(AIBN)、過氧化二乙醯、過乙酸叔丁酯、過氧化二叔丁基、過氧化苯甲醯，或任何其它本領域已知的適宜化合物以引發自由基形成作用。對於本發明來說重要的是在還原步驟中所用的溶劑為醚，酯或酮。已經發現使用這樣的溶劑可以避免脫水雜質的大量形成。這樣的脫水雜質的一個實例具有如下的化學式。
我們發現當3′-磺醯基在α-位時，使用某些溶劑，如二甲基甲醯胺(DMF)則導致脫水雜質的大量形成。脫水雜質問題並未出現於先有技術方法如美國專利4，921，950所述方法中，因為所述3′-磺醯基是在β-位。可始終提供低含量脫水雜質的溶劑在本發明範圍內。這樣的溶劑是醚類、酯類和酮類，其使用導致低含量的脫水雜質例如小於0.5%的脫水雜質形成，優選小於0.05%。
用於還原步驟的適宜的醚溶劑含有2到10個碳原子，這樣的醚類可有大於1個氧原子(例如，2或3個)。這類醚的實例包括C1-C6二烷基醚類，優選C1-C4二烷基醚類，如二丁醚、乙醚、甲基叔丁基醚，等等。適宜醚的其它實例包括C4-C6環醚，如四氫呋喃(THF)、二噁烷，等等。
用於還原步驟的適宜酯溶劑為烷基酯類，並含2到10個碳原子，優選2到6個碳原子。實例包括乙酸甲酯、乙酸乙酯(本文有時縮寫為「EtOAc」)、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸異丁酯、乙酸仲丁酯、甲酸乙酯，等等。
用於還原步驟的適宜的酮溶劑為含3到10個碳原子，優選3到6個碳原子的二烷基酮類。實例包括丙酮、丁酮、戊酮、甲基異丁基酮，等等。
還原步驟還要求有氫化三C1-C12烷基錫還原劑(優選氫化C1-C4烷基錫還原劑)。最優選氫化三丁基錫(Bu3SnH)。優選的5′-保護基團為羧酸酯類，尤其是苯甲醯基。最優選的2′-滷素基團為溴。用於還原步驟的反應條件並不是特別關鍵的，並可有較大的變化。例如，溫度可為約40℃到約155℃(優選約50℃到約125℃)，時間為約0.25至約5小時一般是合適的。
還原劑的量應該足夠以使反應進行完全。通常為每摩爾嘧啶基2′-脫氧核糖核苷中加入約1到約5摩爾的還原劑是足夠的。同樣地，自由基引發劑的量應該足量以使反應在合適的速度下進行，通常每摩爾嘧啶基2′-脫氧核糖核苷加入約0.005至約0.25摩爾，優選約0.01至約0.1摩爾的自由基引發劑是足夠的。
本發明優選的還原步驟可被描述為以下方法它包含將下式化合物
與氫化三丁基錫和催化量的偶氮二異丁腈，在乙酸乙酯中，在一定條件下接觸，產生下式化合物。
通過本發明的還原步驟得到脫滷素的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物後，可將其用作為本發明的置換步驟的原料。其中3′-磺醯基具有α構型的該置換步驟是易於做到的，並且與先有技術方法相比可提供較高的產率。本發明的置換反應為一步方法，它避免了多次分離的需要，因而還提高了產率。另外，5′-羥基的保護對於置換過程是任選的。考慮到本發明的還原步驟，用於置換步驟的原料優選為胸苷衍生物。該置換步驟需要鋰鹽做催化劑和疊氮化物鹽做置換基團。鋰鹽的實例包括高氯酸鋰、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰，等等。優選的疊氮化物鹽為鹼金屬鹽，特別是NaN3。置換步驟還需要有鹼優選金屬碳酸鹽鹼的存在。優選和方便的作法是，將鋰鹽催化劑和鹼包含於單一的化合物，例如Li2CO3中。置換反應的條件並不特別關鍵;例如，溫度為大約100℃到大約155℃，時間為大約2小時到大約20小時一般是適合的。該置換反應在溶劑中進行，優選極性非質子傳遞性溶劑，如DMF、二甲亞碸(DMSO)、N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮等。優選DMF。
用於置換步驟的鋰鹽的量可為催化量。通常，每摩爾嘧啶基2′-脫氧核糖苷使用約0.1到約10摩爾鋰鹽(優選約1到約5摩爾)。同樣地，所用鹼的量通常為每摩爾嘧啶基2′-脫氧核糖核苷使用大約1至約5摩爾。疊氮化物鹽的量通常為每摩爾嘧啶基2′-脫氧核糖苷使用至少大約1摩爾，優選大約1到約10摩爾，更優選約1到約2摩爾。
優選的置換步驟可被描述為以下方法，它包含使下式化合物 其中R1為氫或OH-保護基團，R2為C1-C12烷基或C6-C30芳基，和B為嘧啶鹼，與一種鹼、鋰鹽和疊氮化物鹽在一定條件下接觸形成下式化合物 其中R1和B定義如前。
一個更優選的置換步驟可描述為下述方法，它包含將下式化合物
與NaN3和LiCO3在一定條件下接觸，形成下式化合物。
完成置換步驟後，可通過本領域已知的任何方法如甲醇分解作用將5′-保護基團去除，以獲得所需化合物，即AZT或其有生物活性的衍生物。常用的甲醇分解試劑包括甲醇鈉(NaOMe)，或甲醇與鹼如三烷基胺、NaOH等等的混合物。
本發明的優選方法可描述為以下方法，它包含以下步驟(a)將2′α，3′α，5′-三羥基嘧啶基核糖苷與C1-C12烷基或C6-C30芳基磺醯氯和一種鹼在一定條件下接觸，形成三(烷基磺醯基)或三(芳基磺醯基)化合物;
(b)將步驟(a)中所得化合物與一種鹼在一定條件下接觸，形成2，2′-脫水化合物;
(c)將步驟(b)中所得化合物與金屬羧酸鹽接觸，得到5′-羧酸酯化合物;
(d)將步驟(c)中所得化合物與氫滷酸接觸，產生2′-滷素-3′-磺醯基-5′-羧酸二酯化合物;
(e)將步驟(d)中所得化合物與氫化三-C1-C12烷基錫還原劑和催化量的自由基引發劑在醚、酯或酮溶劑中接觸，產生2′-脫氧-3′-磺醯基-5′-羧酸二酯化合物;
以後任選步驟(f)(f)將步驟(e)中所得的脫滷素化合物與一種鹼、鋰鹽、和疊氮化物鹽接觸，產生3′α-疊氮基化合物;
以後任選步驟(g)(g)將步驟(f)中所得化合物去保護，形成具有5′-羥基和3′α-疊氮基的化合物。
本發明的優選方法可用以下反應路線描述 用本發明方法生產的一些中間體是新的，因而，本發明亦涉及這些中間體。因此，本發明亦涉及下式化合物，
其中R為氫、C1-C12烷基或C6-C30芳基，及R2為C1-C12烷基或C6-C30芳基。
優選R基團為C6-C30芳基，尤其是苯基。優選的本發明化合物具有下式結構 以下實施例說明了本發明，但不應理解為對其的限定。
實施例12′，3′，5′-三(甲磺醯基)-5-甲基尿嘧啶核苷(2)向攪拌著的5-甲基尿嘧啶核苷(12.8g，50mmol)在吡啶(75ml)中的混合物中，於0℃，加入甲磺醯氯(17.4ml，225mmol)。將反應混和物於0℃攪拌5小時後，在攪拌下倒入冰水(500ml)中。三甲磺醯基-5-甲基尿嘧啶核苷(2)沉澱出來，繼續攪拌混和物5分鐘。固態產物可通過過濾收集，用水洗滌(3×200ml)後乾燥。產量為21.6g，89%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(s，3H)，3.24(s，3H)，3.34(s，3H)，3.36(s，3H)，4.47-4.60(m，2H)，5.33(m，1H)，5.54(m，1H)，5.97(d，J＝4.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，11.56(s，1H).
實施例22′，3′，5′，-三(甲磺醯基)-5-甲基尿嘧啶核苷(2)將N-甲基嗎啉(29.6ml，266mmol)加入到5-甲基尿嘧啶核苷半水合物(15.64g，58.5mmol)在丙酮(68ml)中的漿狀物中，將得到的混和物冷卻至5℃。將甲磺醯氯(20.1ml，255mmol)的丙酮(30ml)溶液於45分鐘內加入，使反應溫度升到45-50℃。再攪拌1.4小時後，通過過濾除去鹽酸N-甲基嗎啉，用丙酮(2×30ml)洗滌濾餅，然後於10-15℃，將合併的濾液和洗滌物加入水(1L)中。攪拌1.1小時後，過濾白色沉澱物，用水(2×75ml)洗滌並真空乾燥。產量為27.95g(97%)。
實施例35′-苯甲醯基-3′-甲磺醯基-2，2′-脫水-5-甲基尿嘧啶核苷(4)向攪拌著的苯甲酸鈉(10g，69.3mmol)在乙醯胺(50g)中的漿狀物中，於115℃加入三甲磺醯基-5-甲基尿嘧啶核苷(2)(10g，20.3mmol)。反應混合物於115℃攪拌65分鐘，然後傾入冰水(2L)中。混合物在0℃攪拌15分鐘。過濾白色固體，用水(2×50ml)洗滌並乾燥。產量為7.76g，90%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74(s，3H)，3.44(s，3H)，4.16-4.33(m，2H)，4.78(m，1H)，5.63(s，1H)，5.68(d，J＝5.7Hz，1H)，6.45(d，J＝5.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.47-7.89(m，5H).
實施例45′-苯甲醯基-3′-甲磺醯基-2′-溴-胸苷(5)向攪拌著的5′-苯甲醯基-3′-甲磺醯基-2，2′-脫水-5-甲基尿嘧啶核苷(4)(4.0g，9.5mmol)於乙酸乙酯(100ml)和甲醇(10ml)中的混合物中，加入乙醯溴(5ml，67.7mmol)。反應混合物回流1小時，然後冷卻。將反應混合物轉移到分液漏鬥中。加入乙酸乙酯(150ml)。用飽和碳酸氫鈉(100ml)洗滌溶液，再用鹽水(100ml)洗滌。分離出有機層，用MgSO4乾燥。除去溶劑則得到固態產物5。產量為4.86g，100%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，3.37(s，3H)，4.50-4.55(m，2H)，4.60-4.64(m，2H)，5.09(t，J＝6.0Hz，1H)，5.47(m，1H)，6.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.50-8.04(m，5H)，11.56(s，1H).
實施例5-115′-苯甲醯基-3′-甲磺醯基胸苷(6)(還原步驟)通法向裝有冷凝器、氮氣入口管和溫度計的50ml圓底燒瓶中加入5′-苯甲醯基-3′-甲磺醯基-2′-溴-胸苷(5)(3.0g，5.96mmol)和30ml指定溶劑(參見下表)。然後加入Bu3SnH(3.0ml，11.15mmol;1.9當量)。將反應混合物加熱至回流或至表中的指定溫度，得到一透明均相溶液。然後稍加冷卻反應混和物，加入300mgAIBN。將反應混合物加熱至回流或至表中指定的溫度達45分鐘，此時通過HPLC指示反應完全(或達表中指定的時間)。然後將混和物冷卻至25℃並濃縮產生殘餘物。用矽膠柱色譜法(Kiesgel60，230-400目矽膠，2.5×23cm柱，3/1 EtoAc/己烷作洗脫劑)或通過二氯甲烷研製純化該殘餘物，以獲得5′-苯甲醯基-3′-甲磺醯基胸苷(6)。這些結果都已歸納在表中。
表5′-苯甲醯基-3′-甲磺醯基-2′-溴-胸苷(5)還原為5′-苯甲醯基-3′-甲磺醯基胸苷(6)實施例溶劑溫度時間雜質產率(℃) (%)a(%)5 THF 67℃ 45分鐘 0.05 94b67℃ 2.0h 0.05 76c6 EtOAc 78℃ 45分鐘 0.05 87c78℃2.0h0.05d7 丙酮 56℃ 2.0h 0.20 84b8(比較例) EtOH 76℃ 45分鐘 6.70 79b2.5h 7.20 48c9(比較例) 甲苯 80-90℃ 45分鐘 1.20 91b2.0h12.6d6.0h 21.6 100c,e10(比較例) DMAC 80-90℃ 45分鐘 6.90 56b11(比較例) DMF 80-90℃ 45分鐘 17.3 83b125-130℃2.5h24.2da)雜質(%)表示反應混合物中雜質的HPLC面積%。雜質鑑定為5′-苯甲醯基-2，3′-脫水胸苷。
b)通過矽膠柱色譜分離法分離出的重量產率(%)。
c)通過二氯甲烷研製分離出的重量產率(%)。此分離方法不能將雜質從所需產物(6)中清除。此優選的分離方法僅適用於反應(還原步驟)為純淨(很少或沒有雜質形成)的情況。
d)產物(6)未被分離。
e)高產率亦由於溴化三丁基錫汙染。
以下為表中所列出的結果的補充資料實施例＃5採用THF(四氫呋喃)導致雜質小於0.05%(通過HPLC)，既使回流(67℃)2小時後亦是如此。產物(6)用矽膠柱色譜法分離，其產率為94%。通過二氯甲烷研製分離，其產率為76%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57(s，3H)，2.55(m，2H)，3.32(s，3H)，4.45(s，1H)，4.48-4.60(m，2H)，5.47(m，1H)，6.22(t，J＝6.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.52-8.02(m，5H)，11.40(s，1H).
實施例＃6採用乙酸乙酯導致雜質小於0.05%(通過HPLC)，既使回流(78℃)2.5小時後亦是如此。產物(6)通過二氯甲烷研製方法分離，產率為87%。
實施例＃7採用丙酮回流(56℃)2小時後導致雜質的HPLC面積為0.20%。產物(6)通過矽膠柱色譜法分離，產率為84%。
實施例＃8(比較例)採用乙醇，回流(76℃)45分鐘，導致雜質的HPLC面積為6.7%。在2.5小時雜質含量增高至7.2%。產物(6)用矽膠柱色譜法分離，產率為79%。用二氯甲烷研製方法分離，以48%產率得到產物(6)，該產物(6)含7.0%(HPLC面積)雜質。
實施例＃9(比較例)在還原反應中用甲苯作溶劑，在80-90℃反應45分鐘，導致雜質的HPLC面積為1.2%。產物通過柱色譜法分離，所得產率為91%。在用甲苯的另一試驗中，反應混合物含有雜質的HPLC面積，在80-90℃反應2小時時為12.6%，再經4小時後為21.6%。產物通過二氯甲烷研製方法以基本上定量的產率分離，但該產物含26.3%(HPLC面積)的雜質。1H-NMR表明產物還被溴化三丁基錫汙染。
實施例＃10(比較例)採用二甲基乙醯胺(DMAC)在80-90℃反應45分鐘導致雜質的HPLC面積為6.9%。產物用矽膠柱色譜法分離，產率為56%。
實施例＃11(比較例)採用DMF(二甲基甲醯胺)在80-90℃反應45分鐘導致雜質的HPLC面積為17.3%。產物用矽膠柱色譜法分離，產率為83%。在採用DMF的另一實驗中，在125-130℃反應2.5小時時，檢測雜質的HPLC面積為24.2%。
實施例125′-苯甲醯基-3′α-疊氮基-3′-脫氧胸苷(7)(置換步驟)向攪拌著的5′-苯甲醯基-3′-甲磺醯基胸苷(6)(0.5g，1.18mmol)的DMF(3ml)溶液中，加入碳酸鋰(0.2g，2.7mmol)。將反應混合物置於預熱的125℃油浴中，攪拌100分鐘。然後加入疊氮化鈉(0.2g，3.1mmol)，並於125℃將反應物攪拌5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水(5ml)中。通過加入乙酸調節pH至約6。過濾收集生成的沉澱並乾燥，得到5′-苯甲醯基-3′α-疊氮基-3′-脫氧胸苷(7)。產量為0.37g(82%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(s，3H)，2.32-2.55(m，2H)，4.18(m，1H)，4.32(m，1H)，4.50-4.67(m，2H)，6.15(t，J＝6.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.41-8.01(m，5H)，9.54(s，1H).
實施例133′α-疊氮基-3′-脫氧胸苷(8)向攪拌著的5′-苯甲醯基-3′α-疊氮基-3′-脫氧胸苷(7)(0.20g，0.54mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入25%甲醇鈉的甲醇溶液(0.4ml，1.75mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後用強酸性樹脂(Dowex 50-200×8，預先用甲醇洗滌過)中和該混和物至pH為約6。濾掉樹脂並用甲醇(2×10ml)洗滌。除去溶劑，獲得AZT，真空乾燥。產量為0.10g(71%)。
1H-NMR(D2O)δ1.70(s，3H)，2.32(t，J＝6.5Hz，2H)，3.58-3.71(m，2H)，3.83(q，J＝4.7Hz，1H)，4.18(q，J＝6.4Hz，1H)，6.02(t，J＝6.5Hz，1H)，7.46(s，1H).
權利要求
1.嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物的還原方法，該方法包括將具有3′α-磺醯基的2′α-滷素-5′-保護的嘧啶基核糖核苷化合物與氫化三C1-C12烷基錫還原劑和催化量的自由基引發劑，在醚、酯或酮溶劑中在一定條件下接觸，產生脫滷素的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物。
2.權利要求1的方法，其中嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物為胸苷衍生物。
3.權利要求1的方法，其中所述溶劑為含2到10個碳原子的醚、含2到10個碳原子的酯，或含3到10個碳原子的酮。
4.權利要求1的方法，其中所述溶劑為C1-C4二烷基醚、C4-C6環醚、C2-C6烷基酯，或C3-C6二烷基酮。
5.權利要求1的方法，其中所述溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸仲丁酯、甲酸乙酯、THF、二丁醚、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、戊酮、或甲基異丁基酮、乙酸戊酯、環己酮、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷和二乙氧基甲烷。
6.權利要求1的方法，其中所述溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、和THF。
7.權利要求1的方法，其中自由基引發劑為偶氮二異丁腈、過氧化二叔丁基、過氧化苯甲醯、過乙酸叔丁酯或過氧化二乙醯。
8.權利要求1的方法，其中氫化三C1-C12烷基錫還原劑為Bu3SnH，且自由基引發劑為偶氮二異丁腈。
9.權利要求1的方法，其中5′-保護基團為羧酸酯。
10.權利要求1的方法，其中5′-保護基團為苯甲醯基。
11.權利要求1的方法，其中3′α-磺醯基為C1-C12烷基磺醯基、C6-C30芳基磺醯基。
12.權利要求1的方法，其中2′-滷素基團為Br。
13.權利要求1的方法，該方法在大約50℃至大約125℃的溫度進行約0.25至約5小時。
14.一種方法，該方法包含將下式化合物 其中R1為氫或OH-保護基團，R2為C1-C12烷基或C6-C30芳基，B為嘧啶鹼;及X為Cl，Br或I;與氫化三C1-C12烷基錫還原劑和催化量的自由基引發劑，在醚、酯或酮溶劑中在一定條件下接觸，產生下式化合物， 其中R1，R2和B定義如前。
15.一種方法，該方法包含將下式化合物 與氫化三丁基錫和催化量的偶氮二異丁腈在乙酸乙酯中在一定條件下接觸，形成下式化合物。
16.用來置換嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物的3′α-磺醯基的一步方法，該方法包含將具有3′α-磺醯基的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物與一種鹼、鋰鹽和疊氮化物鹽在一定條件下接觸，形成具有3′α-疊氮基團的5′-保護的嘧啶基2′，3′-二脫氧核糖苷化合物。
17.權利要求16的方法，其中嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物為胸苷衍生物。
18.權利要求16的方法，其中鹼為金屬碳酸鹽。
19.權利要求16的方法，其中鹼和鋰鹽為Li2CO3，且疊氮化物鹽為鹼金屬鹽。
20.權利要求19的方法，其中疊氮化物為NaN3。
21.權利要求16的方法，該方法在約90℃至大約155℃的溫度進行大約2至大約20小時。
22.一種一步方法，該方法包含將下式化合物 其中R1為氫或OH-保護基團，R2為C1-C12烷基或C6-C30芳基，及B為嘧啶鹼;與一種鹼、鋰鹽和疊氮化物鹽在一定條件下接觸，形成下式化合物， 其中R1和B定義如前。
23.一種一步方法，該方法包含將下式化合物 與NaN3和Li2CO3在一定條件下接觸，形成下式化合物。
24.權利要求16的方法，該方法後接著進行去除任何5′-保護基團的附加步驟，以形成具有5′-羥基和3′α-疊氮基的化合物。
25.權利要求24的方法，其中5′-保護基團是羧酸酯，且去保護步驟通過甲醇分解作用完成。
26.一種方法，該方法包含以下步驟(a)將具有3′α-磺醯基的2′-滷素-5′-保護的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物與氫化三C1-C12烷基錫還原劑和催化量的自由基引發劑在醚、酯，或酮溶劑中在一定條件下接觸，生成脫滷素的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物;隨後(b)將步驟(a)中形成的脫滷素的嘧啶基2′-脫氧核糖核苷化合物與一種鹼、鋰鹽，和疊氮化物鹽在一定條件下接觸，形成具有3′α-疊氮基的5′-保護的嘧啶基2′，3′-二脫氧核糖核苷化合物。
27.權利要求26的方法，該方法後接著進行附加步驟(c)(c)將步驟(b)中形成的5′-保護的嘧啶基2′，3′-二脫氧核糖核苷化合物去保護，形成具有5′-羥基和3′α-疊氮基的化合物。
28.一種方法，該方法包含以下步驟(a)將2′α，3′α，5′-三羥基嘧啶基核糖核苷與C1-C12烷基或C6-C30芳基磺醯氯和一種鹼在一定條件下接觸，形成三(烷基磺醯基)或三(芳基磺醯基)化合物;(b)將步驟(a)中所得化合物與一種鹼在一定條件下接觸，形成2，2′-脫水化合物;(c)將步驟(b)中所得化合物與金屬羧酸鹽接觸，得到5′-羧酸酯化合物;(d)將步驟(c)中所得化合物與氫滷酸接觸，產生2′α-滷素-3′-磺醯基-5′-羧酸二酯化合物;(e)將步驟(d)中所得化合物與氫化三C1-C12烷基錫還原劑和催化量的自由基引發劑在醚、酯或酮溶劑中接觸，產生2′-脫氧-3′-磺醯基-5′-羧酸二酯化合物。
29.權利要求28的方法，該方法後接著進行附加步驟(f)(f)將步驟(e)中形成的脫滷素的化合物與一種鹼、鋰鹽和疊氮化物鹽接觸，產生3′α-疊氮基化合物。
30.權利要求29的方法，該方法後接著進行附加步驟(g)(g)將步驟(f)中形成的化合物去保護，形成具有5′-羥基和3′α-疊氮基的化合物。
31.下式化合物 其中R為氫、C1-C12烷基或C6-C30芳基，及R2為C1-C12烷基或C6-C30芳基。
32.權利要求31的化合物，其中R為C6-C30芳基。
33.下式化合物。
全文摘要
本文公開了一種用來生產AZT(3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷)及其衍生物的方法。本方法採用了一個還原步驟，其中使2』-滷素-5』-保護的嘧啶基2』-脫氧核糖核苷化合物於醚、酯或酮溶劑中還原。本方法還採用了一個置換步驟，其中在有鋰鹽和鹼存在下，將3』α-磺醯基用疊氮基置換。
文檔編號C07D405/04GK1107847SQ9411890
公開日1995年9月6日 申請日期1994年11月15日 優先權日1993年11月15日
發明者B·C·陳, S·L·程蘭 申請人:布里斯托-邁爾斯斯奎布公司