一種超微粉中藥組合物及其製備方法
2023-07-13 16:26:26
專利名稱:一種超微粉中藥組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物，尤其是一種以中藥超微粉為原料的中藥組合物，屬中藥領域。同時還涉及該中藥組合物的製備方法。
背景技術：
一、西黃製劑選題依據《中華人民共和國衛生部部頒標準》中藥成方製劑第9冊收載的中成藥品種—西黃丸，由牛黃、麝香、乳香(制)、沒藥(制)四味藥組成(其中的沒藥(制)即為制沒藥、乳香(制)即為制乳香)，類似的製劑還有西黃膠囊(收載於《中華人民共和國衛生部部頒標準》中藥成方製劑第17冊)、加味西黃丸(收載於《中華人民共和國衛生部部頒標準》中藥成方製劑第3冊)，主要是改變了藥物配比，加味西黃丸還增加了蟾酥(制)，但其功效均以解毒散結，消腫止痛為主。用於毒瘀互結，癰疽瘡瘍，陰疽腫痛，癰疽疔毒，瘰癧，流注，癌腫等症，已廣泛應用於臨床，有著較為理想的效果。但還存在如下不足1、牛黃、麝香為動物類藥材，乳香、沒藥為樹脂類藥材，藥物中有效成分不明確，以藥粉入藥合理，但本品由於樹脂類藥材粉碎粒度較大，丸劑不易崩解，造成生物利用度不高，藥材浪費。
2、藥物技術含量低，藥材服用量大，且方中藥材價格較貴，給本品的普及應用帶來困難。
綜上，如果利用超微振動磨將西黃複方藥物超微粉碎混合，就可極大提高留粉藥物表面積，提高生物利用度，節省藥材，降低成本，解決市售西黃類製劑存在的不足。
二、超微粉碎研究進展1超微粉碎原理及意義超微粉碎技術是使物料微細及超細化的機械加工方法，是提供超微粉體的重要手段之一。近20年來，該項技術獲得迅速發展，國外已廣泛應用於冶金、陶瓷、紡織及航空航天等工業領域，國內無機物的納米技術(如磁帶用磁粉)獲得了較快的發展。中藥行業引入微粉概念始於20世紀90年代末，雖然起步較晚，但由於粉碎是中藥生產及應用中的基本加工技術，因此超微粉碎也愈來愈引起人們的關注，超微粉碎技術已顯露出特有的優勢和廣闊的應用前景。
在中藥材的粉碎過程中，藥材受到強烈的正向擠壓力和切向剪切力的作用，運用高速、高能量進行粉碎，細胞被擠壓、剪切，細胞壁被撕裂、斷開，細胞被破碎成碎片或被壓破，所得到的粉末粒徑一般達300目以上、中心粒徑達15～35μm，細胞破壁率達95％以上，「破壁」的藥粉其所含化學成分直接暴露出來，與傳統的中藥藥粉(化學成分存在於完整的細胞壁內)相比，產生了「質」的變化，初步的藥理實驗已證實細胞級超細微粉能明顯提高藥效，在中藥現代化方面有廣泛應用。其原理目前初步認為細胞破壁後的超微粉末可以全成分保留其中的各種成分，這些成分之間形成油/水型或水/油型固態乳化物，細胞級超細微粉易被小腸吸著、停留時間長，利於吸收，同時直接暴露的化學成分及乳化態的全成分易於透膜吸收，大大提高了其生物利用度。
中藥超微粉碎給中藥劑型改革和中藥現代化帶來了一場革命，提高了細胞破壁率、比表面積、有效成分溶出度、生物利用度，能增強藥理作用、減少用藥量、節省藥材和保護藥材資源，同時還可改善氣味、口感，提高藥品質量，相對目前常規粉碎、水煎煮或有機溶劑提取等方法具有無可比擬的優勢。尤其對於樹脂類藥材、動物藥及貴重藥材如血竭、水蛭、麝香、牛黃等，由於這些藥材中成分不明確，不宜提取，大多經常規粉碎後入丸散應用，而引入超微粉碎技術後，將對傳統的製劑工藝帶來產生的影響，使原有物料處於一種超微細粉末的「新的狀態」，充分發揮超微細粉獨特的理化性質，中藥的有效成分不但不會丟失或減少，而且還會被人體充分吸收利用，中醫藥的特色將得到更大的發揮。
2中藥超微粉碎存在的問題儘管中藥超微粉碎研究已成熱潮，但有一些具有實際應用意義的問題或難題，至今沒有得有效的解決，這些問題或難題包括(1)在藥材粉碎過程中，隨著顆粒粒徑的減小，所需進一步粉碎的能量不斷增大，當顆粒粒徑達到一定程度後，粉碎效率明顯降低(2)既便在粉碎完成後，由於粒徑的減小仍然容易導致表面能增加，使顆粒處於不穩定狀態；流動性差，易聚集形成假大顆粒；可溼性增加，易吸潮；吸附性增加，易吸附空氣中的雜質。(3)由於以上問題的存在，導致中藥微粉在製劑過程中出現粉體流動性差、分劑量不準確、易吸潮、片劑不易成型等技術問題，嚴重影響了中藥微粉的實際應用，成為中藥超微粉碎技術或中藥超微粉與中藥製劑相銜接的瓶頸。
在其他工業領域，也存在以上類似的問題，如磁粉或墨粉的生產，解決方法就是加水粉碎，使生成的細粉迅速分散到水中，減弱其聚集作用，待粉碎完成後，再將水排除、烘乾，即得到細緻均勻的磁粉或墨粉。但這一方法並不能直接移植至中藥領域，因為前者都是礦物質，性質相對穩定，既不溶於水中，受熱又不會破壞，也不存在製劑的過程；而中藥則不同，所含成分複雜、性質各不相同，如果也加液粉碎，那麼粉碎後的固液分離過程(無論是過濾還是加熱濃縮)必將對液體中的成分造成破壞。因此，在中藥領域，加液(一般指水)超微粉碎的方法，一直被認為是不可行的。
所以，現在並沒有一種真正意義上的超微粉中藥，也沒有真正工業可行的超微粉碎方法
發明內容
本發明的目的在於提供一種新的超微粉碎方法，尤其是應用於中藥材的超微粉碎方法，可以得到中心粒徑小於20μm的超微粉。
本發明目的是這樣實現的結合已有的研究結果，本發明所要解決的技術問題是運用超微技術，設計一套新的工藝過程，使老藥方產生新效果，以達到提高技術含量、減少服用量、節省藥材、方便患者服用的目的。
此時，本發明的原料藥為牛黃超微粉 10～20份 麝香超微粉 10～80份制乳香超微粉 400～600份 制沒藥超微粉 400～600份另根據需要，原料藥中還可以有制蟾酥超微粉1～5份，因此最終優選後的原料藥為
處方1
牛黃超微粉 15份 麝香超微粉 15份制乳香超微粉 550份 制沒藥超微粉 550份
處方2
牛黃超微粉 15份 麝香超微粉 75份制乳香超微粉 500份 制沒藥超微粉 500份
處方3
牛黃超微粉 15份 麝香超微粉 75份制乳香超微粉 500份 制沒藥超微粉 500份制蟾酥超微粉 2.4份以上超微粉的中心粒徑都小於20μm。
需要再次指出的是，根據國家食品藥品監督管理局頒發的《關於中成藥處方中使用天然麝香、人工麝香有關事宜的通知》，要求對於國家藥品標準處方中含有麝香，但該品種或該品種的生產企業未列入第3號公告的，將處方中的麝香以人工麝香等量投料使用，依據此規定將處方中麝香以人工麝香投料，因此本品處方中涉及的麝香也可以是人工麝香。另外，處方中的牛黃也可以是人工牛黃。
接下來發明人的思路是超微粉碎是細胞級的粉碎過程，化學成分間直接接觸，易發生化學反應，因而要根據各藥味的藥性特點來分組粉碎；然後根據需要將超微粉加入適宜的輔料，製成所需劑型。
依據以上思路，發明人進行了分析研究，最終制定了如下技術方案a.取乾燥淨藥材，常規粉碎過20～100目篩，加0.01～5倍量適宜的固體分散介質，用振動磨超微粉碎10～60分鐘，即得。
b.取乾燥淨藥材，常規粉碎過20～100目篩，加0.2～5倍量適宜的液體分散介質，用振動磨超微粉碎10～60分鐘，即得。
在上述方案中，所涉及到的分散介質按粉碎後混合物狀態，可分成兩大類，具體為固體分散劑可以選自但不限於如下的一種或幾種的組合聚乙二醇、微粉矽膠、微晶纖維素、環糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、澱粉、羧甲澱粉鈉、丙烯酸樹脂。
液體分散劑可以選自但不限於如下的一種或幾種的組合大豆油、麻油、花生油、菜子油、玉米油、芝麻油、紅花油、油酸乙酯、椰子油酯類、向日葵油單甘油酯、蜂蠟、聚乙二醇類、甘油、丙二醇、山梨醇、磷脂、膽固醇、吐溫、司盤、帕洛沙姆。
最後，該超微組合物可以製成如下劑型中的任一種丸劑、散劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、口服凝膠劑、固體/半固體的透皮製劑和口服乳劑等製劑中的應用，尤其在製備中藥軟膠囊、硬膠囊囊液中的應用。
以上粉碎過程是達到本發明目的的關鍵所在，通過超微化粉碎，提高了藥材的利用率，提高藥效的同時也減小了藥材用量，方便了患者。
有益效果本發明的技術方案，從實用的角度考慮，結合製劑的需要，加適宜分散介質超微粉碎製備半成品，直接製成所需製劑。因而所選分散介質不是水，而是多種藥用輔料，該方法一定程度上解決了超微粉碎應用到中藥製劑中的適應性問題，突破了常規超微粉碎效率不斷降低的技術困撓，打破了先制粉再製劑的思維模式，也摒棄了中藥不能加介質超微粉碎的傳統觀念，這一方法越過了中藥超微粉碎與中藥製劑相銜接的瓶頸，是將粉碎與製劑完美結合的最佳工藝，必將極大推動超微粉碎技術在中藥單味藥、複方尤其是複方中的應用，是超微粉碎技術在中藥藥劑中應用的新趨勢，達到節約藥材、簡化製劑工藝的雙贏效果。具體來說，本專利方法除具有提高粉碎粒度，提高生物利用度，節省藥材等優勢外，還具有以下優勢1.充分考慮藥材性質藥材植物類藥材、礦物類藥材，雖韌性強如靈芝孢子，但一般超微粉碎即可達到粉碎效果，而樹脂類藥材，常規工藝粉碎過程中極易「返粗」或受熱變軟、蛋白變性等問題，粉碎物中有明顯的片狀物，為鋼棒之間擠壓所致；且放置過程中極容易重新聚合。而根據藥材性質，加適宜的基質進行超微粉碎，具有以下優點a.完全避免了粉碎過程中復聚現象，藥物粉碎過程中迅速被分散，避免黏連、復聚；b.極大的提高了藥材的粒度，其中加固體分散介質所得混合物90％粒子粒徑在20μm以內，其中心粒徑在12μm以內；加液體分散介質，以溼法粉碎粒度更細，所得混合物90％粒子粒徑在10μm以內，其中心粒徑在4μm以內較常規超微粉碎粒度大大提高；c.採用加分散介質粉碎法，粉碎時間比原來縮短，粉碎效率比原來大大提高；d.更重要的是，採用此法操作，可避免超微粉碎物在放置過程中的聚合，解決該類成分存儲中穩定性差的問題。
2.充分考慮製劑的需要 將粉碎與製劑結合起來，從製劑的角度出發，考慮製劑的穩定性、生物利用度的提高等因素，選擇合適的分散介質，例如若製備成膠囊劑，常選擇加入5～10％的微粉矽膠進行粉碎，所得混合物穩定性好、流動性強，可直接用於充填膠囊；若擬製備軟膠囊，可選擇加入植物油或PEG400，另加適宜的助懸劑、穩定劑等藥劑學常用輔料，一併粉碎，所得流體或半流體直接用於充填軟膠囊。
3.沒有後續工藝，解決工藝生產中存在問題由於該工藝為粉碎後直接製成製劑，因此不存在液體、固體難於分離等問題；又因粉碎中加入了分散介質，使超微粉體的流動性大大改善，吸溼性降低，使製劑更容易成型、穩定，避免了超微粉體固有的缺陷。
4.輔料本身的優點對改善超微粉碎的作用①微粉矽膠的應用又名白炭黑，其無臭、無味，不溶於水；與絕大多數藥物不發生反應，有良好的流動性和附著力；促崩解，作潤滑劑，能增加溶出，固體分散，因其質輕、體積大，流動性好，用作分散介質，能顯著改善超微粉的流動性，避免分子間團聚，保證製劑的重量差異，其在超微粉碎過程中應用意義重大。
②聚乙二醇400的應用作為美國藥典推薦用軟膠囊輔料，引入到超微粉碎中，進一步高度分散，能大大提高生物利用度，效果更突出，這一點在藥理試驗中有報導；在藥物粉碎過程中直接加入聚乙二醇400，可使其及時、充分地與藥物成分相結合，其結合效果是傳統「先粉碎後混合」方法所不能比擬的。
③環糊精的應用分散介質中加入適量羥丙環糊精或β-環糊精，可對待粉碎藥材如麝香、冰片或藥材中揮髮油類成分有直接包和作用，且包封率及包和效率高，可有效保護揮發性或升華性強的成分，提高此類成分在製劑中的穩定性。
5、方便製劑，提高製劑穩定性採用加入適宜分散介質超微粉碎的方法，所得超微混合物根據臨床需要可直接製成製劑，且所得混合物高度均勻乳化，粒度小，穩定性好，無分層現象，可用該方法解決留粉藥材製備軟膠囊易分層、沉澱等長期困擾的難題，同樣也能提高如膠囊劑、散劑等其他製劑超微粉體的穩定性，且製備工藝簡便易行，是將粉碎與製劑完美結合的最佳工藝，必將在今後的超微製劑生產中被推廣。
6、單味藥材、中藥複方均可本專利所提出方法，不僅適用於中藥材的加工，還可以用於含動物藥、樹脂藥、貴重藥留粉的中藥複方的進一步開發利用，如本發明原製劑西黃製劑，其每年銷售額的40％以上用於購買中藥材，若採用加分散介質超微粉碎，在保證療效的基礎上，減量應用，可節省約50％的藥材，其直接經濟收益非常可觀，所以該技術具有非常廣闊的市場前景。
為進一步說明本發明所取得的有益效果，發明人從粉碎效果、超微混合物穩定性和藥理試驗三方面進行說明一、粉碎效果對西黃丸(處方組成為牛黃、麝香、醋制乳香、醋制沒藥，其中醋制乳香、醋制沒藥均為樹脂類藥材，)為代表，分別進行常規超微粉碎和加1倍量PEG-丙二醇(9∶1)超微粉碎，分別粉碎30分鐘，採用WJ9200雷射粒度儀分別測定粒度，結果見表1。
由表1可看出，常規超微粉碎的西黃丸最大粒徑約為200μm(為復聚的碎片，約佔4～6％，可過篩檢查)，中心粒徑在24μm左右；加液體分散介質後，最大粒徑在21μm左右，中心粒徑在4μm左右；因此，加分散介質後，極大的提高了藥材的粒度，效果顯著。
二、製劑穩定性試驗目的 比較常規超微粉碎和加介質超微粉碎所得半成品的穩定性試驗藥物①西黃丸常規超微粉製備軟膠囊內容物取淨西黃丸藥材，預粉碎後，超微粉碎，所得微粉加1.5倍量PEG400-丙二醇(9∶1)作基質，作軟膠囊內容物，供穩定性試驗用；②西黃丸加分散介質直接粉碎製備軟膠囊內容物取淨西黃丸藥材，預粉碎後，加1.5倍量PEG400-丙二醇(9∶1)作基質，超微粉碎，所得混合物作軟膠囊內容物，作穩定性試驗用。
試驗方法離心實驗 分別取5g樣品置離心管中，以3000rpm離心20min，觀察有無分層現象，研究結果見表2。
耐寒耐熱實驗 分別取適量樣品置低溫2-5℃，30d；及高溫50-53℃，24h，觀察樣品的色澤、稠度、均勻性有無變化，研究結果見表2。
室溫留樣觀察法 分別取樣品適量，各裝三隻具塞試管，採用室溫留樣觀察法測定樣品3個月後，外觀性狀是否穩定，研究結果見表2。
由試驗結果可知，以新思路超微粉碎所得混合物，穩定性好，無分層現象，可初步確定以該方法解決留粉藥材製備軟膠囊易分層、沉澱等長期困擾的難題。
三、藥理試驗驗證本發明藥物製劑具有清熱解毒，和營消腫的功能，用於癰疽疔毒，瘰癧，流注，癌腫等疾病的治療。發明人還根據其功能主治，從食道癌、肝癌、胃癌三大腫瘤及相關藥效學著手對本品藥效學進行了研究。
受試藥物超微西黃製劑，給藥劑量按相當生藥量折算，設計給藥劑量相當普通西黃丸劑量的1/3(超微粉1組)、1/2(超微粉2組)、2/3(超微粉3組)。
西黃丸九寨溝天然藥業有限公司，批號030305。
受試動物Wistar大鼠，雌雄兼用，150～210g；昆明種小鼠，雌雄各半，18～22g；均由山東醫科大學實驗動物中心提供。
主要儀器3F-3型高速微量離心機，華興機輪公司生產；雙目倒置讀數顯微鏡，長春第一光學儀器廠生產；TF光熱測痛儀，中國醫學科學院藥物研究所生產；電子天平，AEL-200型，日本SHIMADZU公司產品。
試驗1抗腫瘤作用試驗研究試驗方法取接種7d的肝癌(HepA)小鼠腹水，用滅菌生理鹽水按1∶4稀釋，每隻鼠腹腔接種0.2ml(約25×106個細胞/ml)，接種後第2天隨機分組，每天灌胃給藥一次，共計9d。然後記錄各組小鼠存活時間，並計算生命延長率。
生命延長率(％)＝給藥組平均存活天數/對照組平均存活天數×100％。
取接種7-10d的小鼠肉瘤(S180)瘤塊，按1∶4加入滅菌生理鹽水勻漿成細胞懸液，分別於每隻鼠右腋下接種0.2ml(約25～28×106癌細胞/ml)。接種後第2天隨機分組，每天給藥，共計9d，第10d處死小鼠、剝離瘤塊稱重，並計算瘤重抑制率。
抑瘤率＝1-給藥組平均瘤重/對照組平均瘤重×100％。結果見表3。
表3結果表明，西黃丸與本品超微粉1、2、3均能不同程度延長腹水型肝癌小鼠的生存期，可抑制小鼠S180實體瘤的生長，與對照組相比有顯著性差別。其抗腫瘤作用本品超微粉2與西黃丸相當。
表4結果表明，西黃丸與本品超微粉1、2、3可使腹腔巨噬細胞吞噬指數增加，吞噬能力提高。本品超微粉2與西黃丸作用相當。
綜上所述，本品製劑能抑制小鼠肉瘤(S180)和肝癌(HepA)的生長。荷瘤小鼠灌胃給藥，抑瘤率均大於30％，生命延長率均大於130％，療效較好。實驗還表明該藥能明顯提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬百分率及吞噬指數，增加巨噬細胞吞噬功能。
試驗2改善微循環試驗研究1.對大鼠血液流變性的作用取Wistar大鼠，造模，對急性血瘀模型大鼠的治療作用結果見表5。
表5結果表明，西黃丸與本品超微粉1、2、3能顯著降低模型大鼠的纖維蛋白原含量、血沉和血小板黏附率。給藥前後血液相對黏度的改變表明其主要通過降低血漿粘度來降低全血粘度，從而顯著改善大鼠血液循環。本品超微粉2與西黃丸作用相當。
2.對大鼠腸細膜微循環的作用取健康大鼠60隻，禁食不禁水12h後，用20％烏拉坦(0.4ml/100g)腹腔注射麻醉，背位固定，於一側壁切開長約3～4cm的切口，拉出十二指腸插管結紮後復位準備給藥，再拉出一段空腸，平鋪於特製的有機玻璃灌流水池內，用大頭針將腸管固定，腸繫膜平鋪於充以30℃的15ml洛氏營養液灌流池，用雙目倒置顯微鏡放大80倍進行觀察測量(顯微鏡頭內裝有測微尺)。試驗分為6組，每組10隻。試驗結果見表6。
表6結果表明，西黃丸與本品超微粉1、2、3組均可顯著增加大鼠腸細膜毛細血管管徑和毛細血管流速，本品超微粉2與西黃丸作用相當。
綜上所述，本品製劑可降低高粘高凝大鼠血液粘度，減少血小板的數量，也可能降低其粘附率，通過此作用可達到活血化瘀的目的。另本品製劑還可使腸繫膜血管擴張，血細胞流速加快，毛細血管開放數增加，說明可改善腸繫膜微循環。
試驗3增強免疫力試驗研究1.對S37肉瘤小鼠免疫器官重量的影響取小鼠50隻，每組10隻，於接種S37瘤株後次日開始給藥，每日1次，連續給藥10天，並於停藥後次日將小鼠脫頸致死，取出脾臟、胸腺，用濾紙吸乾水分，扭力天平稱重，並計算脾指數和胸腺指數。結果見表7。
表7結果表明，西黃丸與本品超微粉1、2、3組均可顯著提高S37肉瘤小鼠的脾指數和胸腺指數，促進其免疫功能。本品超微粉2與西黃丸作用相當。
2.對荷S37肉瘤小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響取接種S37肉瘤後50隻小鼠，隨機分為五組，給藥方法同上，連續給藥10天，於第10天早給藥後，每鼠腹腔注射5％雞紅細胞混懸液0.4ml，10小時後脫頸處死，稱重，消毒後腹腔注射2.5mlHank’s液(pH7.0～7.2)，輕揉腹部，在腹腔壁上剪一小口，吸取腹腔液2ml置於試管中，混勻後，吸少許滴於載玻片上，將玻片放在鋪有溼紗布的搪瓷盤中，放入培養箱37℃孵育30分鐘，用生理鹽水衝洗去附在玻片表面的細胞，吸乾，甲醇固定5分鐘，用瑞氏染液染色10分鐘，然後用水衝洗去浮色，晾乾，顯微鏡下觀察，計算巨噬細胞吞噬百分率和吞噬指數，結果見表8。
表8結果表明，西黃丸與本品超微粉1、2、3組均可顯著地提高吞噬百分率和吞噬指數。本品超微粉2與西黃丸作用相當。
綜上所述，本品製劑可增強小鼠特異和非特異性的細胞及體液免疫功能。
試驗4鎮痛、消炎等試驗的研究對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響試驗研究小鼠50隻，隨機分為5組，每組10隻；每日給藥1次，連續3天；末次給藥後30min，小鼠左耳塗以二甲苯0.05ml/只致炎，右耳作對照；15min後脫頸臼處死，沿耳廓基線剪下雙耳，用6mm角膜環鑽在左右耳相同位置衝下耳片，在電子分析天平上稱重(精確到0.1mg)，左耳重量減去右耳重量之差值(單位mg)即為腫脹度，計算各組平均腫脹度並求出腫脹抑制率(％)，結果見表9。
表9結果表明，西黃丸與本品超微粉1、2、3均能降低二甲苯致炎小鼠耳廓腫脹率，說明其具有一定的抗炎作用。本品超微粉2與西黃丸作用相當。
2.對光熱致痛法所致小鼠痛閾值的影響選用在TF光熱測痛儀上預測痛閾值在3～10s範圍的雌性小鼠52隻，體重22～26g，隨機分為5組，每組10～11隻，在TF光熱測痛儀上測定給藥後30、60、120min各組小鼠的痛閾值，結果見表10。
表10結果表明，西黃丸與本品超微粉1、2、3組小鼠給藥後不同時間測定的痛閾值均較給藥前或對照組有一定的延長趨勢，藥後痛閾值與對照組相比有顯著性差異。本品超微粉2與西黃丸作用相當。
綜上所述，本品製劑能降低二甲苯致炎小鼠耳廓腫脹率，說明其具有一定的抗炎作用；並能明顯提高小鼠光熱致痛的痛閾值，說明其具有良好的鎮痛作用。
試驗5小鼠急性毒性試驗一日內給小鼠灌胃本品製劑85g/kg，相當於臨床70kg人每公斤體重日用量的145倍以上，連續觀察七天，小鼠一般狀況良好，無一死亡，說明本品低毒、安全。
試驗6大鼠長期毒性試驗取Wistar大鼠，試驗前穩定7天，觀察一般狀況體重、進食、糞便、活動等情況均無異常，按體重隨機分為四組，空白組與超微粉高劑量組、中劑量組、低劑量組，每組30隻，每籠5隻，然後開始給藥，按1ml/100g鼠重每天定時灌胃給藥。每7天測一次體重並按體重變化調整給藥量，連續給藥45天，給藥期間注意觀察動物活動、毛色糞便、進食、體重變化等情況。每周稱量一次體重，每周定食、定水，24小時後稱剩餘量，加入量與剩餘量之差即為日食量、日飲水量。給藥21天後，禁食不禁水12h，進行血液學、血生化學檢驗，每組各取20隻動物處死進行病理解剖及病理組織學檢查。其餘大鼠做10天恢復期觀察，複測上述指標連續給藥21天，對大鼠的活動、行為、進食、飲水、毛色、糞尿等一般狀況未見顯著影響，且無一死亡，大鼠的血液學、血液生化學和重要臟器病理組織指指標均無顯著改變，給藥結束後經過10天恢復觀察，未觀察到其它的後遺和繼發的毒性生作用。提示超微粉製劑的安全、低毒。
由以上藥效學試驗結果，除證明其治療作用外，還進一步說明其只需1/2處方量，即可達到甚至超過原處方的效果，說明該藥用物質已發生了質的變化，是一種新的藥用物質。
具體實施方式以下通過具體的實施例進一步說明本發明的工藝過程，但不限制本發明實施例一處方牛黃 10g 麝香 85g制乳香 400g 制沒藥 600g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過40目篩，加0.2倍量微粉矽膠作分散劑用振動磨低溫下超微粉碎45分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，用水泛丸，置通風乾燥處陰乾，即得超微丸劑。
實施例二處方牛黃 20g 麝香 10g制乳香 600g 制沒藥 400g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過80目篩，加0.2倍量微粉矽膠作分散劑用振動磨低溫下超微粉碎20分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，裝膠囊，即得超微膠囊劑。
實施例三處方牛黃 10g 麝香 10g制乳香 550g 制沒藥 600g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過20目篩，加0.5倍量辛癸酸甘油酯作基質，用振動磨低溫下超微粉碎30分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，裝軟膠囊，即得超微軟膠囊劑。
實施例四處方牛黃 15g 麝香 15g制乳香 550g 制沒藥 550g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過20目篩，加1.5倍量PEG400-丙二醇(9∶1)混合物作基質，用振動磨常溫下超微粉碎30分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，裝軟膠囊，即得超微軟膠囊劑。
實施例五處方牛黃 15g 麝香 75g制乳香 500g 制沒藥 500g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過40目篩，加0.2倍量微粉矽膠作分散劑用振動磨低溫下超微粉碎30分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，用水泛丸，置通風乾燥處陰乾，即得超微丸劑。
實施例六處方牛黃 15g 麝香 75g制乳香 500g 制沒藥 500g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過80目篩，加0.4倍量微粉矽膠-聚乙二醇4000(2∶1)作分散劑，用振動磨低溫下超微粉碎45分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，裝膠囊，即得超微膠囊劑。
實施例七處方牛黃 15g 麝香 75g制乳香 500g 制沒藥 500g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過20目篩，加0.5倍量辛癸酸甘油酯-吐溫80(9∶1)作基質，用振動磨常溫下超微粉碎30分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，裝軟膠囊，即得超微軟膠囊劑。
實施例八處方牛黃 15g 麝香 75g制乳香 500g 制沒藥 500g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過20目篩，加1.5倍量PEG400-丙二醇(9∶1)混合物作基質，用振動磨低溫下超微粉碎30分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，裝軟膠囊，即得超微軟膠囊劑。
實施例九處方牛黃 15g 麝香 75g制乳香 500g 制沒藥 500g制蟾酥 2.4g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過40目篩，加0.2倍量微粉矽膠作分散劑用振動磨低溫下超微粉碎30分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，用水泛丸，置通風乾燥處陰乾，即得超微丸劑。
實施例十處方牛黃 15g 麝香 75g制乳香 500g 制沒藥 500g制蟾酥 2.4g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過80目篩，加0.4倍量微粉矽膠-聚乙二醇4000(2∶1)作分散劑，用振動磨低溫下超微粉碎45分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，裝膠囊，即得超微膠囊劑。
實施例十一處方牛黃 15g 麝香 75g制乳香 500g 制沒藥 500g制蟾酥 2.4g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過20目篩，加0.5倍量辛癸酸甘油酯-吐溫80(9∶1)作基質，用振動磨低溫下超微粉碎30分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，裝軟膠囊，即得超微軟膠囊劑。
實施例十二處方牛黃 15g 麝香 75g
制乳香 500g 制沒藥 500g制蟾酥 2.4g製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過20目篩，加1.5倍量PEG400-丙二醇(9∶1)混合物作基質，用振動磨低溫下超微粉碎30分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物，裝軟膠囊，即得超微軟膠囊劑。
實施例十三處方牛黃 15g 麝香 75g制乳香 500g 制沒藥 500g制蟾酥 2.4g製法製法取上述藥材，乾燥、潔淨，混合，常規粉碎過40目篩，加0.2倍量微粉矽膠作分散劑用振動磨低溫下超微粉碎30分鐘，製得中心粒徑小於10μm的超微混合物；另按聚丙烯酸鈉∶明膠∶高嶺土∶甘油＝4∶3∶6∶20比例取聚丙烯酸鈉、明膠、高嶺土、甘油，將明膠加適量水溶脹，於60℃水浴中加熱溶解後，緩慢加入聚丙烯酸鈉、高嶺土、甘油進行攪拌，分散至均勻，恆溫45℃，加入上述所得超微混合物，攪拌1小時，然後均勻塗布於無紡布上，厚度約為1.5mm，面積4cm×5cm，並覆蓋聚乙烯塑料膜，即得超微貼敷劑。
附表表1 不同超微粉碎方法粉碎粒度檢查表
表2 穩定性研究結果表
表3 對移植性小鼠腫瘤S180和HepA的抑制作用(x±s，n＝10)
注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01表4 對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響(x±s，n＝10)
注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01
表5對急性血瘀模型大鼠血液黏度影響的研究(x±s)
注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
表6 對大鼠腸細膜微循環的作用(x±S，n＝10)
注各組給藥前後自身比較*P＜0.05，**P＜0.01。
表7 對S37肉瘤小鼠免疫器官重量的影響(x±S，n＝10)
注*P＜0.05，**P＜0.01與NS比較表8 對荷S37肉瘤小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響(x±S，n＝10)
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與NS比較表9 對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響(X±s)
注與對照組比較*P＜0.05表10 對光熱致痛法所致小鼠痛閾值的影響(X±s)
注與對照組比較*P＜0.05
權利要求
1.一種中藥組合物，其特徵在於該中藥組合物是由如下重量份的中藥超微粉製成的牛黃超微粉10～20份、麝香超微粉10～80份、制乳香超微粉400～600份、制沒藥超微粉400～600份。
2.如權利要求
1所述中藥組合物，其特徵在於各原料藥的優選配比為牛黃超微粉15份、麝香超微粉15份、制乳香超微粉550份、制沒藥超微粉550份。
3.如權利要求
1所述中藥組合物，其特徵在於各原料藥的優選配比為牛黃超微粉15份、麝香超微粉75份、制乳香超微粉500份、制沒藥超微粉500份。
4.如權利要求
1、2或3所述的中藥組合物，其特徵在於原料藥中還可以有制蟾酥超微粉1～5份。
5.如權利要求
4所述中藥組合物，其特徵在於各原料藥的優選配比為牛黃超微粉15份、麝香超微粉75份、制乳香超微粉500份、制沒藥超微粉500份、制蟾酥超微粉2.4份。
6.如權利要求
1至5中任一所述的中藥組合物，其特徵在於該中藥組合物可以製成如下劑型中的任一種丸劑、散劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、口服凝膠劑、固體/半固體的透皮製劑和口服乳劑。
7.如權利要求
6所述的中藥組合物的製備方法，其特徵在於可以是以下方法中的任意一種a.取乾燥淨藥材，常規粉碎過20～100目篩，加0.01～5倍量適宜的固體分散介質，用振動磨超微粉碎10～60分鐘，即得各藥材超微粉，再將這些超微粉製成所需劑型。b.取乾燥淨藥材，常規粉碎過20～100目篩，加0.2～5倍量適宜的液體分散介質，用振動磨超微粉碎10～60分鐘，即得各藥材超微粉，再將這些超微粉製成所需劑型。
8.如權利要求
7所述的製備方法，其特徵在於方法a中所用固體分散介質可以選自但不限於如下的一種或幾種的組合固體聚乙二醇、微粉矽膠、微晶纖維素、環糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、澱粉、羧甲澱粉鈉、丙烯酸樹脂。
9.如權利要求
7所述的製備方法，其特徵在於方法b中所用液體分散介質可以選自但不限於如下的一種或幾種的組合大豆油、麻油、花生油、菜子油、玉米油、芝麻油、紅花油、油酸乙酯、椰子油酯類、向日葵油單甘油酯、蜂蠟、液體聚乙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、磷脂、膽固醇、吐溫、司盤、帕洛沙姆。
10.如權利要求
1至5中任一所述中藥組合物在製備用於治療毒瘀互結，癰疽瘡瘍，陰疽腫痛，癰疽疔毒，瘰癧，流注，癌腫等症的藥物中的應用。
專利摘要
本發明公開了一種中藥組合物，尤其是一種中藥超微粉組合物，屬中藥領域。該中藥組合物是由牛黃、麝香、制乳香、制沒藥及制蟾酥等藥的超微粉製備而成，對毒瘀互結，癰疽瘡瘍，陰疽腫痛，癰疽疔毒，瘰癧，流注，癌腫等症有顯著的治療作用。本發明同時還公開了該中藥組合物的製備方法。
文檔編號A61K9/48GK1994353SQ200610200008
公開日2007年7月11日 申請日期2006年1月5日
發明者高淑英 申請人:北京凱瑞創新醫藥科技有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan