含有控制粒徑二氧化鈦的硬明膠膠囊及其生產方法
2023-07-07 05:43:51 1
專利名稱：含有控制粒徑二氧化鈦的硬明膠膠囊及其生產方法
背景技術：
本發明涉及一種硬明膠膠囊及其生產的方法。
通過使用明膠作為膠囊的基礎材料可製備硬明膠膠囊，並形成一對圓柱狀囊體，在一端重疊以使所述囊體彼此密封。膠囊已經被廣泛地用於包封藥物或者食物。
然而，硬明膠膠囊含有重量比13至15％量的水。在較低的溼度條件下儲存這種膠囊時，或者如果其被填充了高吸溼性材料，通過水的蒸發或者水轉移至膠囊內的材料，可使這種水喪失。結果是，包括這種膠囊的明膠膜變得易碎，並且這種膠囊易於破裂。
為了解決這些問題，已經進行了各種嘗試。例如，在日本未決專利公開號507217/97中曾提出了一種明膠膠囊，其中將PVA聚合物層壓至硬明膠殼，該明膠殼具有較低的水輸送量。
此外，當對光具有敏感性的藥物被填充至膠囊內時，將具有良好遮光特性的二氧化鈦，通過分散至膠囊膜內，加入硬膠囊以用作膠囊試劑，以至於該膠囊膜被賦予了遮光作用，由此可以保護被填充在膠囊內的藥物避免外界的光線。因此，這種類型的硬膠囊已經廣泛地被用於藥用。
然而，當將具有較大粒徑的二氧化鈦粒子引入厚度大約為100μm的膠囊膜時，對該膠囊膜應用機械力，則在二氧化鈦粒子內則造成應力。在膠囊膜中產生顯微裂紋，以至於膠囊易於破裂。
在日本未決專利公開號80930/91中披露了明膠膜組合物，其中將聚乙二醇加入明膠。這種明膠膜組合物包括分子量為200至20,000的聚乙二醇。另外，在Kolloidnij，Journal/Tom XXXVII，1975，YDK668.317678-19，pp.9-15，及其英文摘要中，披露了一種含有聚乙二醇的明膠膜。
含有二氧化鈦的明膠膠囊也是已知的，如英國倫敦的製藥出版社(1986年)出版的第52頁「硬膠囊」中說明的。在這個出版物中，已經描述了二氧化鈦的用途，但是沒有對二氧化鈦進行簡明的解釋。另外，美國專利，專利號3,992,215，披露了一種用於不透明空明膠膠囊的藥物混懸液，其包括a)二氧化鈦；b)甘油；c)月桂基硫酸鈉；d)流動的二甲基聚矽氧烷；e)枸櫞酸鈉；和f)水。
發明概述本發明目的是提供硬明膠膠囊，當用於膠囊的明膠膜具有減少了的水含量，並且具有遮光特性時，該硬明膠膠囊破裂的次數少於常規膠囊。
本發明目的是通過在用作膠囊基礎材料的明膠膜中加入控制粒徑的二氧化鈦，以及在必要時進一步加入聚乙二醇來實現的。
本發明涉及一種硬明膠膠囊，其含有控制粒徑的二氧化鈦和，如果必要時，藥學可接受的聚乙二醇，將這兩種物質加入膠囊膜。
本發明的硬明膠膠囊含有明膠和二氧化鈦，其中所述的二氧化鈦具有小於10μm的次級粒徑和0.5μm或以下的中數直徑，並被分散於該明膠中。
本發明還涉及一種用於生產硬明膠膠囊的方法，其包括如下步驟製備明膠溶液；將二氧化鈦分散於該明膠溶液中，以便於二氧化鈦的次級粒徑變得小於10μm及其中數直徑變成0.5μm或以下；以及將該分散液成型以製備膠囊。
優選實施方式用作本發明硬明膠膠囊主要成份的明膠沒有特別的限定，只要它已經被常規地用作藥物、食物等的材料。這種明膠可包括通過用酸或者鹼等處理動物骨或者皮而得到的純化明膠。
本發明中所用的二氧化鈦沒有特別的限定，只要它已經被常規地用作藥物、食物等的材料，並且要求這種材料具有小於10μm的次級粒徑以及0.5μm或以下的中數直徑，其狀態為二氧化鈦粒子被分散至用於形成硬明膠膠囊的溶液。如果次級粒徑為10μm或以上或者中數直徑超出0.5μm，就無法獲得用於膠囊的足夠強度。在本發明中，二氧化鈦的次級粒徑優選地為0.1至9μm，更優選地為0.1至7μm，最優選地為1至5μm。此外，二氧化鈦的中數直徑優選地為0.1至0.5μm，更優選地為0.1至0.45μm，最優選地為0.1至0.4μm。在這裡，本發明說明書中所述的術語「次級粒徑」(secondary particle size)是指次級粒子的平均粒徑，該次級粒子是指初級粒子聚集其中的粒子，術語「中數直徑」(median diameter)是指當使用例如一種市場上可得到的粒徑分析儀來測定粒徑時，在相對粒子數量為50％(按體積計)的粒徑直徑。
這種二氧化鈦可採用日本藥典中所述的和被描述為食品添加劑的那些。
在本發明的硬明膠膠囊中，二氧化鈦的量優選地為10重量％或以下，更優選地為7.5重量％或以下，以明膠的量為基數。如果二氧化鈦的配方量超過10％重量，用該配方製備的明膠膠囊就變得易碎和易裂。二氧化鈦的量優選地為0.1至10％重量，更優選地為0.5至7.5％重量，最優選地為3至7.5％重量，以明膠的量為基數。
在本發明的硬明膠膠囊中，進一步優選地將聚乙二醇加入該膠囊組合物。對這種聚乙二醇沒有特別地限定，只要其曾常規地被用作藥物、食物等的材料。
本發明中可用的聚乙二醇包括日本藥典或者日本醫藥用添加劑條例中所描述的那些。特別是，可以使用Macrogol 200(分子量為190至210)，Macrogol 300(分子量為285至315)，Macrogol 400(分子量為380至420)，Macrogol 600(分子量為570至630)，Macrogol1000(分子量為950至1050)，Macrogol 1500(分子量大約為1500)，Macrogol 1540(分子量為1300至1600)，Macrogol 4000(分子量為2600至3800)，Macrogol 6000(分子量為7300至9300)，Macrogol20000(分子量為20000至20500)(所有這些都可從日本油脂公司得到，商品名)等等。這裡，所述的分子量是根據下面的公式通過滴定的羥值而獲得的數值平均分子量＝(樣品量(g)×4000)/(a-b)其中，a代表空白實驗時消耗的氫氧化鈉數量，而b代表檢驗樣品時消耗的氫氧化鈉數量。
在本發明中，可以使用分子量為200至20000的聚乙二醇。其中，優選那些分子量為1000至6000的，更優選那些分子量為2000至5000的，特別優選分子量大約為4000的。
在本發明的硬明膠膠囊中，聚乙二醇的數量優選地為0至小於3％重量，更優選地為0至小於2.5％重量。例如，當使用分子量為1000至2000的聚乙二醇時，其配方的量優選地為0至小於3％重量，更優選地為0至2.8％重量，而當使用分子量為2600至6000的聚乙二醇時，其配方的量優選地為0至小於3％重量，更優選地為0至2.6％重量。
在本發明的硬明膠膠囊中，其優選地含有89.6至96.99％重量的明膠，3至7.5％重量的二氧化鈦以及0.01至2.9％重量的聚乙二醇。
接下來，將說明一種用於生產本發明硬明膠膠囊的方法。
在本發明中，將明膠加入適宜的溶劑例如純化水中，以使明膠溶脹。均勻地攪拌該混合物，如有要求可加熱，以製備明膠水溶液。
在將聚乙二醇加入該溶液之前，將其加入適宜的溶劑例如純化水中，並均勻地攪拌以製備聚乙二醇水溶液。
以要求的配方量，將聚乙二醇水溶液加入上述的明膠水溶液，並均勻攪拌所得的混合物以獲得膠凍狀溶液。
然後，將二氧化鈦粉末加入適宜的分散介質例如純化水中，使用預定分散能力的攪拌器將其分散其中，以產生次級粒徑小於10μm以及中數直徑0.5μm或以下的二氧化鈦。為了得到具有如此分散粒徑的二氧化鈦分散液，分散操作可以在7000rpm轉速1分鐘至5小時的條件下實現，更優選10分鐘至5小時，進一步優選20分鐘至5小時。
以預定的配方量，將這樣得到的二氧化鈦分散液加入至上述製備的膠凍狀溶液，並且攪拌得到的混合物以形成均一的液體。然後，調節該混合物的粘度至適宜的範圍，根據常規的手段，例如使用硬明膠膠囊製造機，利用蘸膠法，完成蘸膠和乾燥以得到硬明膠膠囊。
具有本發明的組成並通過本發明的方法獲得的硬明膠膠囊，與常規的明膠膠囊相比在膠囊膜抗裂方面被顯著地改善。本發明可以提供具有高可靠性的硬明膠膠囊。
實施例通過參考實施例等可以明確地顯示出本發明的效果，但是下面的實施例無論任何都不能限制本發明的範圍。
實施例1.分散二氧化鈦(A)將1kg二氧化鈦粉末加入到3kg純化水中，使用新日本精工株式會社製造的Ultratarax，以5000rpm分散該混合物10分鐘，以得到混懸液A。
(B)將1kg二氧化鈦粉末加入到3kg純化水中，使用Capsugel AG製造的混懸液製備混合器，以7000rpm分散該混合物30分鐘，以得到混懸液B。
用島津製作所製造的SALD-2000J型雷射衍射粒徑分析儀來分析上述方法製備的混懸液。測定的平均粒徑如表1所示。
表1
從表1所示的結果可以看出，混懸液B中的二氧化鈦，其中的二氧化鈦被充分地攪拌，具有0.5μm的中數直徑，並且不含10μm或以上大小的粒子。
實施例2膠囊的抗裂實驗1(2-1)製備明膠水溶液將30kg明膠加入到70kg純化水中以溶脹明膠，然後，在攪拌下加熱該混合物至60℃以獲得均一的明膠溶液。
(2-2)製備聚乙二醇水溶液將市售的Macrogol 4000(商品名，可從日本油脂公司購得，聚乙二醇，分子量2600至3800)溶解於純化水中，均勻地攪拌以製備Macrogol 4000的水溶液，其濃度為2.5％重量，以2-1中製備的明膠量為基數。
(2-3)製備膠凍狀溶液將2-2中製備的Macrogol 4000水溶液全部加至2-1中的明膠溶液，並攪拌以形成均一的膠凍狀溶液。
(2-4)製備硬明膠膠囊將實施例1中製備的二氧化鈦混懸液A或者B加至2-3中製備的膠凍狀溶液，其數量為7.5％重量，以該膠凍狀溶液中的明膠量為基數。分別均勻地攪拌得到的混合物，並調節至適宜的粘度。將這些混合物的每個都維持在大約50℃。使用所述的溶液，用硬明膠膠囊製造機製備4號大小的硬明膠膠囊。
(2-5)硬明膠膠囊膜破裂實驗將實施例2-4中獲得的、含聚乙二醇的硬明膠膠囊保存於控制溼度箱中一周，以減少該膠囊膜中的水含量。然後，依下列步驟使用Capsugel AG製造的衝擊試驗機，檢查各個膠囊膜的抗裂性。在將每個膠囊的一對體部分和帽部分分開後，將體部分覆蓋在工具的針上，使得其封閉端變成了向上端，並且豎立於垂直方向。擺錘的頂端撞擊直徑大約為2mm的針的體部分。用n＝10測量膠囊膜中產生孔所需的能量，結果示於表2和
圖1。
表2
如表2和圖1所示，即使在較低的水含量的條件下，膠囊(其中已將二氧化鈦的粒徑控制到很細的程度)的膜強度獲得提高。此外，通過進一步地將2.5％重量、分子量大約為4000的聚乙二醇添加至膠囊膜，可以認為，該膠囊的抗裂性也得到改善。
實施例3膠囊的抗裂實驗2
(3-1)硬明膠膠囊的抗裂實驗將不含聚乙二醇的常規硬明膠膠囊用作參照物。將實施例2-1中得到的含有聚乙二醇的硬明膠膠囊保存於控制溼度箱內一周，以降低膠囊膜中水的含量。然後，將膠囊放倒在金屬製成的盤上，將重量為100g的重物從8cm的高度自由地落在其上，使用Capsugel AG製造的試管檢測儀來檢查是否存在破裂。用n＝50完成測定，獲得表3和圖2所示的結果。
表3
如表3和圖2所示，即使在較低水含量的條件下，膠囊(其中已加入了細微粒徑二氧化鈦)中的破裂被減少了。此外，將2.5％重量、分子量大約為4000的聚乙二醇加入上面的組合物，可以認為，也減少了該膠囊中破裂。
綜上所述，根據本發明，提供了一種硬明膠膠囊，其中該膠囊的膜強度得到了提高，而且減少了破裂的出現。
權利要求
1.一種硬明膠膠囊，其含有明膠和二氧化鈦，其中所述的二氧化鈦具有小於10μm的次級粒徑和0.5μm或以下的中數直徑，並被分散於該明膠中。
2.根據權利要求1所述的膠囊，其中二氧化鈦的量為10重量％或以下，以明膠的量為基數。
3.根據權利要求1所述的膠囊，其中二氧化鈦的量為7.5重量％或以下，以明膠的量為基數。
4.根據權利要求1所述的膠囊，其中二氧化鈦的次級粒徑為0.1至9μm及其中數直徑在0.1至0.5μm範圍內。
5.根據權利要求1所述的膠囊，其中二氧化鈦的次級粒徑為0.1至7μm及其中數直徑在0.2至0.45μm範圍內。
6.根據權利要求1所述的膠囊，其中該膠囊進一步含有3重量％或以下聚乙二醇，以明膠的量為基數。
7.根據權利要求6所述的膠囊，其中聚乙二醇的分子量為200至20,000。
8.根據權利要求6所述的膠囊，其中聚乙二醇的分子量為1,000至6,000。
9.根據權利要求6所述的膠囊，其中聚乙二醇的分子量為2,000至5,000。
10.根據權利要求6所述的膠囊，其中聚乙二醇的分子量為2,600至3,800。
11.根據權利要求6所述的膠囊，其中該膠囊含有89.6至96.99％重量的明膠，3至7.5％重量的二氧化鈦以及0.01至2.9％重量的聚乙二醇。
12.一種生產硬明膠膠囊的方法，其包括如下步驟製備明膠溶液；將二氧化鈦分散於該明膠溶液中，以便於二氧化鈦的次級粒徑變得小於10μm及其中數直徑變成0.5μm或以下；以及將該分散液成型以製備膠囊。
13.根據權利要求12所述的方法，其中二氧化鈦分散步驟是在7000rpm或以上進行20分鐘至5小時。
14.根據權利要求12所述的方法，其中二氧化鈦分散步驟是在明膠溶液與之前製備的聚乙二醇溶液混合之後進行的。
全文摘要
本發明提供了一種硬明膠膠囊，其含有明膠和二氧化鈦，其中所述的二氧化鈦具有小於10μm的次級粒徑和0.5μm或以下的中數直徑，並被分散於該明膠中。一種用於生產硬明膠膠囊的方法，包括如下步驟製備明膠溶液；將二氧化鈦分散於該明膠溶液中，以便於二氧化鈦的次級粒徑變得小於10μm及其中數直徑變成0.5μm或以下；和將該分散液成型以製備膠囊。
文檔編號A61K9/48GK1791387SQ200480013730
公開日2006年6月21日 申請日期2004年5月7日 優先權日2003年5月19日
發明者田久保貴久, 大貫博, 佐井榮作, 宮田健治, 木野仁榮 申請人:沃尼爾·朗伯有限責任公司