從3-三氟甲磺醯基頭孢烯製備3-不飽和烴基頭孢烯的製作方法

2023-07-30 20:51:01

專利名稱：從3-三氟甲磺醯基頭孢烯製備3-不飽和烴基頭孢烯的製作方法
專利說明 本發明涉及一種在雙(二苯亞甲基丙酮基)鈀和某種膦及金屬囟化物存在下，通過提供的3-三氟甲磺醯氧基3-頭孢烯中間產物與1-鏈烯基三丁基錫烷反應製備3-烴基3-頭孢烯衍生物。所製備的3-不飽和烴基-3-頭孢烯是有效的廣譜抗菌劑。
在屬於本發明受讓人的另外兩個美國專利，4，591，641(5/86)和4，520，022(5/85)中，Hoshi等人披露了帶有3-((z)-1-丙烯基)和7-苯基甘氨醯基醯胺基團的烯基取代頭孢黴菌素，其結構式如A
其中3-丙烯基基團具有(Z)構型。這些已獲專利的化合物的製備是先通過3-囟甲基頭孢黴菌素或囟代烴(如囟代甲基)與三芳基膦反應生成-正膦基中間產物，然後中間產物分別用烴基氫羰基試劑或3-氫羰基頭孢菌素處理在頭孢黴菌素核的3位形成一取代烯基。用美國專利3，769，277(10/73)，3，994，884(11/76)和4，107，431(8/78)中披露的合成路線製備了上述化合物。
美國專利3，769，277(10/73)中Long等人公開了通過3-甲醯基(即一種3-氫羰基)頭孢黴菌素與化學式為R3P＝CR3R4正膦反應製備的△3-4-羧基頭孢菌素，其化學式為
美國專利3，994，884(11/76)中Weir等人公開了先用相應地3-囟甲基頭孢菌素化合物與膦反應以得到鏻中間產物，將中間體轉化成相應的亞正膦基中間體，最後通過該中間體與甲醛偶合的辦法製備帶有3-烯基基團的-△3-4-羧基頭孢菌素。
美國專利4，107，431(8/78)中(GB1342241)，Clark等人公開了通過3-亞正膦基頭孢菌素與化學式為R3COR4的羰基化合物反應或通過3-甲醯基頭孢菌素與化學式為R3P＝CR3R4正膦反應製備△3-烯基或取代的烯基-4-羧基頭孢菌素。
美國專利3，830，700(8/74)中，O′callaghan等人披露某些3-芳基烯基頭孢菌素作為發色劑檢查β-內醯胺酶的活性是很有用的。在這一獲準的專利中，此類有用的化合物的製備是利用3-亞正膦基頭孢菌素與-氫羰基芳基(芳基醛)化合物或與3-氫羰基頭孢菌素與化學式如(R)P＝CHAr的正膦反應。
美國專利3，983，113(9/76)，4，049，806(9/77)和4，139，618(2/79)中，Beeby披露了3-(雜環巰基)丙烯基頭孢菌素，其結構式為
在此，該化合物的製備是通過起始物3-甲醯基頭孢菌素與合適的乙烯基格氏試劑反應得到3-(1-羥基丙烯炔-乙基)頭孢黴菌素的α-和β-羥基異構體的混合物，然後在少量強酸存在下，用巰基取代的相應於SRI取代基的雜環處理該中間體。美國專利4，112，087(9/78)中，Beeby披露了如上結構式的化合物，只是OR代替了「S-R1」。
美國專利4，065，620(12/77)中Webber披露了用3-甲醯基頭孢菌素化合物在通常Witting反應條件下與式如R1R2R3P＝CH-Y的正膦化合物反應製備3-(取代的)乙烯基頭孢菌素。
在歐洲專利公開0，030，630(6/81)中Takaya等人披露了通過3-甲醯基頭孢菌素化合物與合適的正膦反應製備7-醯氨基-3-乙烯基頭孢菌素酸衍生物。
在美國專利4，147，863(4/79)中，Miyadera等人披露了在頭孢烯核3位帶有(1-炔基-1-氫-5-四唑基)乙烯基基團的頭孢菌素衍生物。該專利披露了通過熟知的3-甲醯基頭孢菌素與Wittig試劑(正膦)製備3-蟻┗〈鬧屑洳鎩 美國專利4，255，423(3/81)中Beattie等人披露了通過亞正膦基化合物(Phosphoranylidene)與帶有羰基基團的化合物反應製備在頭孢菌素核3位上帶有取代的或未取代乙烯基的頭孢菌素化合物。更具體地說，結構式為
的亞正膦基化合物可與式如R2-CO-R3的羰基化合物反應以在頭孢烯核的3位上得到-CH＝CR2R3取代基。
在本發明及按此製備的化合物所涉及的技術上，已知帶有CiS(Z)立體異構構型的化合物優於trans(E)立體異構化合物，因為前者化合物具有更高的抗菌活性。(見美國專利4，520，022，Col，16，23-29行)。
到目前為止，在關於3-(1-丙烯基)-3-頭孢烯製備的文獻中已知和報導的方法生產出來的是CiS(Z)-和trans(E)的混合物，該混合物需要耗費較高的分離以得到所希望的，具有更高抗菌活性的CiS(Z)-異構體。因此，基於初始料計算，希望的Cis(Z)-異構體總收率是相當低的。
SCott，Crisp和Stille，在J.Amer.Chem.Soc.，106，4630(1984)述及了有機錫化合物與由Zn Cl2加成而促進的親電試劑的鈀催化偶合反應。
Scott和Stille，在J.Amer.Chem.Soc.，108，3033(1986)中述及了幾種乙烯基三氟甲磺醯酯化合物與有機錫烷，如乙烯基三丁基錫烷，之間鈀催化偶合反應，以生成帶有乙烯基基團的產物，該基團鍵合在被三氟甲磺醯基排空的碳原子上。
從改進生產帶有所希望的CiS(Z)立體異構構型的3-乙烯基頭孢烯衍生物的方法的角度，曾設想採用立體定向合成的方法，用帶有合適基團的頭孢烯與Cis(Z)-丙烯基三丁基錫烷鈀催化偶合反應在頭孢烯核的3位上建立Z-丙烯基側鏈。
對用易得到的3-羥基頭孢烯及其衍生物開始，包括三氟甲磺醯酯(Triflate)和甲磺酸酯和氯基以及二苯基磷酸酯衍生物，與上述的有機金屬試劑偶合進行了研究，發現當按Scott和Stitte報告的條件進行時，上述偶合反應是不滿意的。二苯基甲基7-(苯基乙醯氨基)-3-三氟甲磺醯氧基-3-頭孢烯-4-羧酸酯與錫烷間的偶合反應在文獻給出的條件下也是不滿意的。在THF體系用(Pd Pψ3)-Li Cl極大地導致了上述頭孢烯的3-氯代衍生物生成，並易於異構化為A2-頭孢烯，而只給出微量的所希望的頭孢烯。用Zn Cl2代替Li Cl不生成△2-頭孢烯副產物。然而，轉化到所要的產物是如此之慢，當在THF回流時，起始物三氟甲磺醯酯(Triflate)發生強烈分解。結果，所要的產物，二苯基甲基7-(苯基乙醯氨基)-3-(Z-1-丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯-4-羧酸酯的產率非常低。
已發現3-三氟甲磺醯氧基頭孢烯可以滿意的產率與某些不飽和烴基錫烷(不飽和烴基三烷基錫烷)發生偶合反應在頭孢烯核的3位上生成碳-碳鍵，並且在1-烯烴基和1-多烯烴基衍生物情況下，具有基本完全的立體定向性，(即＞99%的立體定向性)。這一合成可通過室溫下，有一種比較極性的非質子傳遞溶劑，Pd0或PdⅡ化合物，某些金屬囟化物及膦化合物存在下進行的偶合反應完成。
本發明是一種生成3-烴基-3-頭孢烯衍生物的方法，其結構式為
其中R1代表烴基基團，選自未取代的和取代的1-烯烴基，共軛的和不共軛的1-多烯基，1-炔基以及碳環和雜環的芳基;Q代表選自H基團;一種醯基R-CO-基團，這裡R是含有1～20個碳原子的有機基團，R選自(a)取代的和未取代的碳環和雜環的芳基，(b)取代和未取代的，直鏈和支鏈，烴基，(c)取代和未取代的碳環和雜環的芳烷基，(d)未取代的和取代的碳環和雜環的環烷基，(e)未取代和取代的鏈烯基，(f)僑〈暮腿〈幕廢┨約埃╣)未取代的和取代的炔烴基;一種未取代和取代的三烷烴基甲矽烷氧基羰基和三芳基甲矽烷氧基羰基;和三烷基甲矽烷基以及三芳基甲矽烷基基團，在此當有取代時，烷基，環烷基，鏈烯基，環烯基和炔烴基可帶有1～3個取代基，它們選自囟基，羥基，烷氧基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，肟基，和氰基基團，而芳基基團可以是由1～3個烷基，羥基，囟基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，和氰基基團取代的，以及醫藥上可以接受的酸加成物，鹼性鹽和酯類，該方法包括下列步驟(a)，在一比較極性的非質子傳遞溶劑中提供一種3-三氟甲磺醯氧基-3頭孢烯起始化合物; (b)在約1～10mole%鈀化合物，約3～30mole%的膦化合物及0～7mole等摩爾量的金屬囟化物存在下，上述步驟(a)中的起始物在能有效誘導化學反應性的條件下與至少等摩爾量的烴基三烷基錫烷接觸;和 (c)從步驟(b)反應混合物中回收3-烷基-3-頭孢烯產物。
用本發明的方法我們得到了幾種新型化合物，用以前熟知的和報導的方法我們沒能成功地獲得這些化合物。
另一方面，這一發明有新型3起始物3-三氟甲磺醯氧基-3-頭孢烯，結構式為
其中Tf代表三氟甲磺醯氧基CF3S(O)2-;和 Q代表選自H;某種醯基基團，R-CO-，這裡的R是一有1～20個碳原子的有機基團，選自(a)取代的和未取代的碳環和雜環芳基，(b)非取代和取代的直鏈和支鏈烷基，(c)未取代和取代的碳環和雜環芳烴基，(d)非取代和取代的碳環和雜環的環烷基，(e)未取代和取代的烯烴基，(f)未取代和取代的環烯烴基，以及(g)未取代和取代的炔烴基;一種未取代和取代的三烷基加矽烷氧羰基和三芳基甲矽烷氯羰基;三烷基甲矽烷基，三芳基甲矽烷基基團，在此當有取代時，烷基，環烷烴基，鏈烯基，環鏈烯基和炔烴基基團可以是被1～3個選自囟基，羥基，烷氧基，氨基，一和二烷氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，肟基，氰基的基團取代的基團，而芳基可以是被1～3個選自烷基，羥基，烷氧基，囟基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，氰基的基團取代的基團，以及醫藥上可接受的酸性添加物，鹼性鹽和酯。
作為舉例但不限於此，上述式Ⅰ和Ⅱ中的可以是非取代的和取代的烴基如苯甲醯基(ψCO);苯乙醯基，(ψCH2CO)，t-丁氧基羰基(t-ButOCO);一個由式

代表的基團，其中G是2或3噻吩基或非取代和取代的苯基，G′是羥基，甲醯氯基，乙醯氧基，羧基，磺基，或氨基和取代氨基;一個由式

的基團，其中G如上面給出的含義，Y是H，甲基或乙基;一個由式G-(Z)m-CH2-代表的基團，其中G據有上述含義，m是0(Zero)或1，Z是氧或硫;一個由式


代表的基團，其中G，Z且有上述給出的含義;以及

其中P是熟知的任何一個在帶有氨基，羥基和羧基的頭孢黴菌素化學中常規使用的保護基，如苯甲基，二苯基甲基及其類似基團。
起始物3-三氟甲磺醯氧基-3-頭孢烯(亦稱作3-triflyloxy-3-cephem，其中縮寫「trifly」或「triflate」代表三氟甲磺醯基)很容易從已知的三羥基頭孢烯開始製得。起始物3-三氟甲磺醯氧基-3-頭孢烯可能在頭孢烯核的3位上帶有各種取代基這點對於工藝熟習的人來說是熟知的。因此，4位上的羧基可以是它的酯或鹽衍生物的形式。3-頭孢烯核的7位上可帶有未取代或取代的氨基，其中取代基可選自任何已知的和文獻中報導的取代基。作為例子但不限於此，4-羧基可以是二苯基甲基羧基酯，7位上的取代基可以是苯基乙醯氨基或t-丁氧基碳醯氨基基團。
本發明中使用的非質子傳遞溶劑可以是比較極性的。這樣，溶劑可選自1-甲基-2-吡咯烷酮，四氫呋喃(THF)，腈類如乙腈，二甲基亞碸(DMSO)，二甲基甲醯胺(DMF)，醚類如甘醇二甲醚，二氧六環，六甲基磷醯胺(HMPA)，丙酮，硝基甲烷，硝基苯。更可取地，該溶劑可選自1-甲基-2-吡咯烷酮，THF，乙腈，DMSO和DMF。更為可取地，溶劑可選自N-甲基吡咯烷酮，THF和乙腈。最為可取地是1-甲基-2-吡咯烷酮。
用詞「hydrocarby」表示的頭孢烯核上由烴基三烷基錫烷衍生而成的3-烴基取代基是指未取代和取代的烯烴基，非共軛和共軛多烯烴基，炔烴基，和芳基三烷基錫烷，如1-烯烴基，1-二烯烴基，1-炔烴基和芳基三丁基錫烷。雖然1-烯烴基，1-二烯烴基，1-炔烴基和芳基基團可以作為上述基團，但可取的是C2-C4的1-烯烴基，和1-炔烴基基團，其中包括如，-C(CH3)＝CH2，H2C＝CH-，CH3CH＝CH-，(CH3)2C＝CH-，CH3-C≡C-和H2C＝C(OC2H5)-基團鍵合在-Sn(C4H9)(或-Sn Bu3)基團上。1-多烯烴基的代表是CH3-CH＝C＝CH-和H2＝CH-CH＝CH-基團。至於以詞「hydrocarbyl」表示的雜環芳基和雜環芳烷基的「烴基」基團是指2-3-或4-吡啶基和吡啶基甲基，2-四咪唑基(2-tetraimidazolyl)和咪唑基甲基以及噻唑基和噻唑基甲基，2-或3-呋喃基和呋喃基甲基，2-吡啶基和吡咯基甲基，2-噻吩基和噻吩基甲基及其鹽。更為可取的，本發明的方法對製備1-烯烴基和1-炔烴基頭孢烯衍生物是很有用的。最為可取的，本發明的方法對製備3-(Z-1-丙烯基)-，即3-(Z-CH＝CHCH3)-，3-頭孢烯，3-(丙二烯)-3-頭孢烯和-3-(1-丙炔基)-3-頭孢烯衍生物特別有用。
膦試劑可選自膦類化合物如三苯基膦，三-(3-氟苯基)-膦，三-(3-氯苯基)-膦，三-(3-甲氧基苯基)-膦，二苯基甲基膦，二甲基苯基膦，三丁基膦，三-(2-噻吩基)-膦，以及三-(2-呋喃基)-膦。亞磷酸酯類化合物如三甲基，三乙基，三苯基，和三-異丙基亞磷酸酯可以代替上述膦類化合物。還有，螯合膦類化合物比如，雙-二苯基膦乙烷和雙-二苯基膦丙烷可以代替上述膦化合物。可取的膦是三-(2-呋喃基)-膦。
雖然任何鈀化合物可用於本發明的方法中，但更為可取的Pd化合物選自Pd0化合物如雙(二-苯亞甲基丙酮基)鈀[Pd(dba)]和PdⅡ化合物如Pd(OAC)2，和Pd Cl2，在本發明的方法中，第一個提到的Pd試劑[Pd(dba)2]是特別優越的。
在本發明的方法中與Pd化合物結合使用的金屬囟化物選自Zn Cl2，Zn Br2，Li Cl，Li Ⅰ，Mg Cl2，Mg Br2，Hg Cl2和B，Al，及Cd的囟化物(Cl和Br)。更為可取地，金屬囟化物選自Zn Cl2，和Zn Br2，最為可取的是Zn Cl2。
根據本發明的方法的代表是下面的方程;
參照上述方程式，實施本發明方法的一般的實驗程序如下 Triflate Ⅲ(107)mg，0.169m mol，在乾燥1-甲基-2-吡咯烷酮中(3ml)，用合適的錫烷(0.20m mol，在1ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中)處理，然後加入Zn Cl2(52mg，0.38m mol)，Pd(dba)2(2.45mg，0.0042m mol)和三-(2-呋喃基)膦(2.0mg，0.0085m mol)。暗色溶液在氬氣氛中，25℃～50℃溫度下攪拌25小時。產物用Si O2色譜(flash chromatography)分離，並用元素分析，1H-NMR和質譜方法鑑定。
終產物亦可用在頭孢菌素和盤尼西林工藝中慣用的技術從偶合反應混合物中回收，如用前面總實驗步驟中述及的程序。
下表中列舉說明了幾種有代表性的烴基三丁基錫烷，按本發明的方法通過與前面述及的TriflateⅢ反應生成的產物，反應時間和產物產率(%)。
此處，用以說明一種3-(去甲基desmetyl)-3-頭孢烯製備的例5超出了本發明所述及和要求的範圍，只是用以說明本發明方法的應用性。
如例中所指出的，從所得到的結果看，根據本發明的方法，步驟(b)中反應時間和溫度並不苛刻，可以從約20°～65℃和約1小時～75小時，根據具體的反應劑和催化體系的選擇和反應性最好在約25～50℃和1～72小時。
表1
(a)98%Z-錫烷給出97%Z產物。
(b)THF作溶劑，用5當量的錫氫化物。
下面例1～4，和6～14隻是說明實施本發明方法的幾個有代表性的實際程序，而不能被解釋為對本發明範圍的限制。例A和B示出了一種代表性起始原料的製備。所有的成分和百分數皆以重量計，溫度用攝氏度(Celsius)，除非另作說明。
例A 二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸酯 在120ml四氫呋喃和30ml水的含有3.38g(0.006mole)二苯基甲基7-氨基-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸酯P-甲苯磺酸鹽[1]和1.87g(0.018mole)亞硫酸氫鈉的溶液中逐滴加入10ml含有1.41g(0.009mole)苯基乙醯基氯的四氫呋喃溶液，待加完後，在室溫下攪拌反應混合物2小時。四氫呋喃用減壓法從反應混合物中除去，水相濃縮物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用5%的碳酸鈉洗兩次和用鹽水洗兩次。最後，有機溶劑減壓除去後留下固態泡沫狀殘渣。用100g矽膠進行色譜分離。製得1.85g(61.6%)二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。核磁共振譜與所希望的結構一致。
[1]E.Scartazzini，andH.Bickel，Helv.Chim，Acta，1974，57，1919。
例B 二苯基甲基7-[(苯乙醯氨基)-3-三氟甲磺醯氧基]-3-頭孢烯-4-羧酸酯 往63ml含有二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二氯甲烷中加入0.546ml(0.00313mole)N，N-二異丙基乙基胺，混合物在氮氣氛下，於-20℃攪拌10分鐘，然後向混合物中加入0.633ml(0.00376mol)三氟甲磺酸酐，在-20℃下繼續攪拌20分鐘。反應混合用二氯甲烷稀釋到400ml。往有機溶液中加入100ml 0.25N的鹽酸。分離兩相，依次用水，稀碳酸氫鈉，0.25N的HCl，和水洗滌二氯甲烷相。有機層用硫酸鎂乾燥。硫酸鹽過濾除掉，溶劑減壓除去，得到1.37g(69.2%)二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-(三氟甲磺醯氧基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯。核磁共振譜與所希望的結構一致。對於C29H23N2O7S2F3分析計算為 C，55.06;H，3.66;N，4.43;S，10.14; 樣品為C，55.28;H，3.66;N，3.94;S，10.68; 例1 二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-(Z-1-丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯 在4ml四氫呋喃中含有0.226g(0.00358mole)二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-(三氟甲磺醯氧基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，0.130g(0.00039mol)Z-1-丙烯基三正丁基錫烷，0.0033g(0.000014mol)三(2-呋喃基)膦和0.0041g(0.000007mole)雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)的溶液，在氬氣氛下減壓脫氣30秒，然後立即將1ml四氫呋喃中含0.097g(0.00072mole)ZnCl2的溶液加入，反應混合物室溫下攪拌16小時。然後混合物用乙酸乙酯稀釋，並用稀NH4Cl溶液洗。有機溶劑減壓除去並換成乙腈。乙腈溶液用n－戊烷洗三次後再減壓下除去溶劑。剩餘物矽膠色譜分離後得0.123g(65％)二苯基甲基7－(苯乙醯氨基)－3－(Z－1－丙烯基)－3－頭孢烯－4－羧酸酯。核磁共振譜結果與所希望的結構一致。
例2 二苯基甲基7－(苯乙醯氨基)－3－(1－丙烯基)－3－頭孢烯－4－羧酸酯 在30ml幹N，N－ 二甲基甲醯胺中含有1.03g(0.00162mole)二苯基甲基7－(苯乙基)-3-(三氟甲磺醯氧基)－3－頭孢烯－4－羧酸酯，0.533g(0.00162mole)(1－丙炔基)－三正丁基錫烷，0.665g(0.00488mole)ZnCl2,0.030g(0.00013mole)三(2－呋喃基)膦，和0.00727g(0.000032mole)乙酸鈀(Ⅱ)的混合物65℃下加熱2小時，並在氮氣氛下室溫保持19小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，有機溶液水洗五次。乙酸乙酯減壓除去，剩餘物溶於乙腈中。有機相用正－戊烷洗兩次，乙腈減壓除去。剩餘物用反相色譜純化後得到0.281g(30％)二苯基甲基7－(苯乙醯氨基)－3－(1－丙炔基－3－頭孢基－3－頭孢烯－4－羧酸酯。核磁共振譜結果與所希望的結構一致。
按C31H26N2O4S分析計算為 C,71.24 H,5.02; N,5.36; S,6.14; 樣品C,71.23; H,5.02; N,5.30; S,6.11; 例3 二苯基甲基7－(苯乙醯氮基)－3－(2－甲基－1－丙烯基)－3－頭孢烯－4－羧酸酯 在4ml乾燥1－甲基－2－吡咯烷酮中含有0.105g(0.000166mole)二苯基甲基7－(苯乙醯氨基)－3－(三氟甲磺醯氧基)－3－頭孢烯－4－羧酸酯，0.070g(0.0002mole)(2-甲基－1－丙烯基)三正丁基錫烷，0.052g(0.00038mole)ZnCl2和0.0039g(0.000016mole)三(2－呋喃基)膦的混合物被脫氣30秒，然後馬上加入0.0049g(0.000008mole)雙(二亞苄基丙酮)鈀。反應混合物室溫下攪拌9小時；反應混合物用乙酸乙酯稀釋；有機相用稀NH4Cl洗。乙酸乙酯減壓下除去並換成乙腈。有機溶液用正戊烷洗，乙腈減壓降去。剩餘物矽膠色譜分離得到0.0603g(66%)二苯基甲基7－(苯乙醯氨基)－3－(2－甲基－1－丙烯基)－3－頭孢基4－羧酸酯。核磁共振譜和質譜與所希望的結構一致。
按C32H30N2O4S式計算得， C,71.35; H,5.61; N,5.20; S,5.95; 樣品結果 C,70.97; H,5.67; N,5.07; S,5.42; 例4 二苯基甲基7－(苯乙醯氨基)－3－(P－甲氧基苯基)－3－頭孢烯－4－羧酸酯 在4ml乾燥1-甲基-2-吡咯烷酮中含有0.1029g(0.000163mole)的二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-(三氟甲磺醯氧基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，0.0775g(0.000195mole)的(P-甲氧基苯基)三正丁基錫烷，0.044g(0.00032mole)Zn Cl2和0.00378g(0.000016mole)的三(2-呋喃基)-膦的混合物在氬氣氛下脫氣30秒鐘。然後馬上加入0.0047g(0.000008mole)的雙(二亞苄基丙酮鈀(0)。反應混合物50℃下攪拌5.5小時，和在室溫下攪拌16小時。然後反應混合物用乙酸乙酯稀釋，有機溶液用稀NH4Cl洗滌。乙酸乙酯減壓除去並換成乙腈。有機相用正戊烷洗，乙腈減壓除去。剩餘物用矽膠色譜分離後得到0.0548g(57%)二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-(P-甲氧基苯基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯。核磁共振譜結果與所希望的結構一致。
按C35H30N2O5S式計算得 C，71.16;H，5.12;N，4.74; 樣品C，70.95;H，5.18;N，4.70; 例5(比較) 二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-(去甲基desmethyl)-3-頭孢烯-4-羧酸酯 在氬氣氛中往3ml乾燥四氫呋喃中含有0.100g(0.000158mole)二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-(三氟甲磺醯氧基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，0.065g(0.00047mole)Zn Cl2，0.00293g(0.000012mole)三(2-呋喃基)-膦和0.0007g(0.000003mole)乙酸鈀(Ⅱ)的混合物中分批加入0.216g(0.00074mole)三正丁基-錫化氫。反應混合物65℃下攪拌2小時。然後反應混合物用二氯甲烷稀釋;有機溶液用正戊烷洗;減壓下除去溶劑。剩餘物矽膠色譜分離後得到0.053g(68.5%)二苯基甲基-7-(苯乙醯氨基)-3-(去甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯。核磁共振譜與所希望的結構一致。
分析計算，按式C28H24N2O4S為 C，69.40;H，4.99;N，5.78;S，6.62; 樣品C，68.04;H，4.96;N，5.52;S，6.60; 例6 二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸酯 6ml乾燥1-甲基-2-吡咯烷酮中含有0.4645g(0.00073mole)二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-三氟甲磺醯氧基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，0.279g(0.00088mole)乙烯基三正丁基錫烷，0.200g(0.00146mole)Zn Cl2和0.0068g(0.000029mole)三(2-呋喃)膦的混合物在氬氣氛下脫氣30秒。然後馬上加入0.0084g(0.000014mole)雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)。反應混合物室溫下攪拌1小時。然後用乙酸乙酯稀釋反應混合物;有機溶液用稀NH4Cl洗;乙酸乙酯減壓除去並換成乙腈。有機相用正戊烷洗;乙腈減壓除去。剩餘物在乙醇/二氯甲烷中結晶出來，得0.320g(85%)二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。核磁共振譜與所要的結構一致。
分析計算，按式C30H26N2O4S計 C，70.56;H，5.13;N，5.49;S，6.28; 樣品C，70.22;H，5.13;N，5.21;S，6.41; 例7 二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-(1-乙氧基-1-乙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯 一6ml乾燥1-甲基-2-吡咯烷酮中含有0.200g(0.00031mole)二苯基甲基7-(苯基乙醯氨基)-3-三氟甲磺醯氧基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，0.115g(0.000318mole)(1-乙氧乙烯基)-三正丁基錫烷，0.090g(0.00066mole)Zn Cl2和0.00293g(0.000012mole)三(2-呋喃基)膦的混合物在氬氣氛下脫氣30秒。然後馬上加入0.0036g(0.000006mole)雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)。反應混合物室溫下攪拌19小時;然後反應混合物用乙酸乙酯稀釋;有機液用稀NH4Cl洗。乙酸乙酯減壓除去並換成乙腈。有機溶液用正戊烷洗，減壓除乙腈。剩餘物用矽膠色譜分離出0.092g(52%)二苯基甲基7-(苯乙醯氨基)-3-(1-乙氧基-1-乙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯。核磁共振譜與所要的結構相一致。
分析計算按式C32H30N2O5S C，69.29;H，5.45;N，5.05;S，5.78; 樣品C，69.24;H，5.54;N，4.89;S，5.60; 除了換成7-(2-(4-羥苯基)-2-氨基-乙醯氨基)-和7-((Z)-2-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亞氨乙醯氨基)-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸和某些酯的三氟甲磺醯酯triflate(Tf)衍生物以及換成下表中示出的烴基三甲基錫烷外，基本按前面的發明說明和實例中述及的步驟利用本發明的方法製備出另外的頭孢烯衍生物。下表中示出的起始物triflate(Tf)是下面標有「Ⅴ」和「Ⅳ(a，b)」的化合物，它們的酸部位都用本發明涉及的常規方法進行了保護。為在頭孢烯核上獲得所需要的3-烴基取代進行偶合反應後，保護基可用常規方法除去。合適的羰基保護基包括芳烴基如，苯甲基，甲氧苯甲基和二苯甲基;烷基如t-丁基;囟代烷基如2，2，2-三氯乙基及其類似基團。合適的胺和羥基保護基包括三苯甲基，和醯基如氯乙基，甲醯基，t-丁氧基烴基和苄氧駛取Ｐ脛詒碇興鏡幕街校癚」代表triflates「Ⅴ」和「Ⅵ(a，b)衍生出的頭孢烯核，R代表來自錫烷的不飽和烴基基團。

Ⅵ(a)R′＝R″＝H Ⅵ(b)R′＝CH2OCOC(CH3)3; R″＝H 表 三氟甲磺醯酯Triflats(Tf)與錫烷鈀催化偶合的其它例子

按本發明的方法製備的具有化學式Ⅰ的化合物可用作為醫藥上可以接受的酸性添加物和鹼性鹽，其中的陰離子和陽離子不會使鹽產生毒性，該鹽與標準常規藥物載體以及適於製備口服或注射藥品複合物時常規使用的賦型劑和輔藥是可配伍的。酸性添加鹽(acidadditiorsalts)可通過常規技術生成，這些技術包括通過化學式Ⅰ化合物與無機酸反應，如，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，以及與有機羧酸和磺酸，如乙酸，檸檬酸，馬來酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，抗壞血酸，甲磺酸，乙磺酸，P-甲苯磺酸及其類似酸反應。
藥物上可接受的鹼性鹽亦可用常規技術生成，這些技術包括，式Ⅰ化合物與鹼金屬(Na，K)和鹼土金屬(Ba，Zn，Mg)的鹼反應，最為可取的是鹼金屬的鹼，如NaOH，碳酸氫鉀和碳酸氫鈉的稀溶液。此外，藥物上可接受的鹼性鹽可通過用與胺類反應的常規技術生成，如與三乙胺，二苯胺，N，N′-二苯基乙二胺，普魯卡茵及類似胺的反應。
藥物上可接受的酯包括本身具有活性的酯在體內經水解能產生活性抗菌素而起預給藥作用(Pro-drug)的酯。後一類合適的酯含有苯甲醯甲基，乙醯氧甲基，三甲氧乙醯甲基，乙醯氧苯甲基，3-(2-苯並(c)呋喃酮基)，5-(2，3-二氫化茚基)，甲氧甲基，苯甲醯氧基甲基，甘氨醯氧甲基的酯以及在頭孢菌素和盤尼西林工藝中已知的其它酯類。
根據本發明方法生產的化合物的藥物複合物可通過將本發明的化合物與醫藥上合格的固體或液體載體結合起來，亦可與藥物上可接受的賦型劑和輔藥結合起來，利用標準和常規的技術製備。固態複合藥包括粉狀，片狀，分散的顆粒，膠丸，扁囊劑和栓劑。固體載體至少是一種下述物質，它還能起稀釋劑，調味劑，增溶劑，潤滑劑，懸浮劑，粘合劑，片崩解劑和包膠劑的作用。惰性固態載體有碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，果膠，糊精，澱粉，明膠，纖維素材料，低熔點臘，可可奶油(cocoabutter)及其類似物。液體複合藥品包括，溶液，懸浮液和乳液。如，將本發明的化合物溶於水，水-丙烯二醇和水-聚乙烯醇體系製備這些化合物的溶液，亦又含有合適的常規的著色劑，調味劑，穩定劑和增稠劑。
更為可取地，將複合藥物製品用常規技術製成單位劑量形式，其中含有適量的活性成份，即本發明中式Ⅰ的化合物。
在複合藥物製品和單位劑量形式中的活性成份的量，也就是本發明中式Ⅰ化合物的量，可根據具體的使用情況，化合物的藥效，和所需濃度在大範圍變化和調節。一般地，活性成份的量按複合物品重量計在0.5%～約90%。
在用於治療防治溫血動物體中抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌感染時，該化合物按某一劑量給藥以得到和保持某一濃度，也就是某一數量，或是接受治療動物體中有效抗菌的血液水平(blood-level)。一般說來，這一抗菌有效劑量在每天約100mg-5000mg範圍。當然，劑量亦可根據病人的需要，細菌感染的嚴重程度和使用的具體化合物而改變。不必說，開始給藥劑量可以增加到超過上限(upperlevel)以便儘快地達到所需要的血液水平，或者初始劑量小於最佳劑量並可根據具體情況在治療過程中逐漸增加每天的劑量。
根據本發明製備的式Ⅰ化合物適宜於腸道外給藥，即注射給藥，如靜脈注射或其它腸道外給藥途徑。用於腸道外給藥的藥物複合製品一般含有藥物上可接受量的式Ⅰ化合物，該化合物以可溶性鹽形式(酸性添加鹽或鹼性鹽)溶於藥物上允許的液態載體例如，用於注射的水和緩衝液以提供-PH約3.5-7的經緩衝的合適的等滲溶液。合適的緩衝劑包括，例如，磷酸三鈉，碳酸氫鈉，檸檬酸鈉，N-甲基葡萄糖胺，L(+)-賴氨酸，和L(+)-精氨酸，但列出的只是幾種代表性的緩衝劑。通常把式Ⅰ化合物溶於載體中，其數量足以提供濃度約1mg/ml-約400mg/ml的醫藥上允許的可注射濃度的溶液。最後得到的液體藥物複合製品的給藥達到上面述及的每天在約100mg～5000mg範圍的有效抗菌劑量。
下表示出了根據本發明方法生產的幾種代表化合物的活性。
表 抗菌活性

權利要求
1、一種用於製備以下式代表的3-羥基-3-頭孢烯的衍生物的方法
其中R1代表烴基，R1選自未取代和取代的1-烯烴基，共軛和非共軛的1-多烯烴基，1-炔烴基，碳環和雜環芳基；Q代表選自H；某一醯基R-CO-，此地R是某一含有1～20個碳原子的有機基團，它選自(a)未取代和取代的，碳環和雜環的芳基，(b)未取代和取代的，直鏈和支鏈的烷基，(c)未取代和取代的，碳環和雜環的芳基烴基，(d)未取代和取代的碳環和雜環的環烴基，(e)未取代和取代的鏈烯基，(f)未取代和取代的環烯基，以及(g)未取代和取代的炔烴基；某種未取代和取代的三烷基甲矽烷氧烴基和三芳基甲矽烷氧基；和三烷基甲矽烷基和三芳基甲矽烷基基團，其中，當有取代時該烷基，環烷基，鏈烯基，環烯基和炔基基團可被1～3個下面的取代基取代，這些取代基來自囟基，羥基，烷氧基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧基羰基，肟基，和氰基基團，而芳基基團可以是被1～3個以下基團取代，這些基團是烷基，羥基，烷氧基，囟基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧基羰基，和氰基基團以及醫藥上允許的酸性添加物和鹼式鹽和酯，其步驟為
(a)提供一種3-三氟甲磺醯氧基-3-頭孢烯起始物於一相對極性的非質子性溶劑中；
(b)在約1～10mole%鈀化合物，約3～30mole%膦試劑和約0～7摩爾當量的金屬囟代物存在下，並在有效誘導化學活性的條件下，使由步驟(a)得到的起始化合物與至少等摩爾量的烴基三烷基錫烷接觸；和
(c)從步驟(b)的反應混合物中回收3-烴基-3-頭孢烯產物。
2、根據權利要求1的方法，步驟(b)中所用的膦化合物選自三苯基膦，三-(3-氟苯基)-膦，三-(4-氯苯基)-膦，三-(3-甲氧基-苯基)-膦，二苯基甲基膦，二甲基苯基膦，三丁基膦，三-(2-噻吩基)-膦和三-(2-呋喃基)-膦的化合物組。
3、根據權利要求2的方法，膦是三-(2-呋喃基)-膦。
4、根據權利要求1的方法，步驟(b)中所用的不飽和烴基錫烷選自H2C＝CH-Sn Bu3，CH3CH＝CH-Sn Bu3，(CH3)2-C＝CH-Sn Bu3，CH3-C-C≡Sn Bu3CH3O-C6H4-Sn Bu3，和H2C＝C(OC2H5)-Sn Bu3。
5、根據權利要求2的方法，步驟(b)中所用的不飽和烴基錫烷選自H2C＝CH-Sn Bu3，CH3CH＝CH-Sn Bu3，(CH3)2-C＝CH-Sn Bu3，CH3-C-C≡Sn Bu3，CH3O-、C6H4-Sn Bu3，和H2C＝C(OC2H5)-Sn Bu3。
6、根據權利要求3的方法，在步驟(b)中所用的不飽和烴基錫烷選自H2C＝CH-Sn Bu3，CH3CH＝CH-Sn Bu3，(CH3)2≡C＝CH-Sn Bu3，CH3-C-C＝Sn Bu3，CH3O-C6H4-Sn Bu3，和H2C＝C(OC2H5)-Sn Bu3。
7、根據權利要求1的方法，其中步驟(b)中所用鈀化合物選自Pd0和PdⅡ化合物。
8、根據權利要求7的方法，鈀化合物選自Pd(dba)2，Pd(OAC)2和Pd Cl2。
9、根據權利要求8的方法，鈀化合物是Pd(dba)2。
10、根據權利要求6的方法，Pd化合物是Pd(dba)2。
11、3-三氟甲磺醯氧基-3-頭孢烯的結構式為
其中;Tf代表三氟甲磺醯氧基，CF3S(O)2;Q代表選自H;醯基，R-CO-，其中R是含有1～20個碳原子的有機基團，這些基團來自(a)未取代和取代的，碳環和雜環的芳基，(b)未取代和取代的，直鏈和支鏈的烴基，(c)未取代和取代的碳環和雜環芳基烴基，(d)未取代和取代的碳環和雜環環烷基，(e)未取代和取代的鏈烯基，(f)未取代和取代的環烯基，(g)未取代和取代的炔基;未取代和取代的三烷基甲矽烷氧羰基和三芳基甲矽烷氧羰基;三烷基甲矽烷基和三芳基甲矽烷基基團，其中當有取代時，烷基，環烷基，烯基，環烯基和炔基基團可以是帶有1～3個取代基的基團，這些取代基選自烷基，羥基，烷氧基，囟基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，和氰基基團，以及醫藥上允許的酸性添加物，鹼式鹽和酯。
12、下式代表的化合物
其中，R1代表一烴基基團，該基團選自(CH3)2C＝CH-，CH3-C≡C-，和H2C＝C(OC2H5)-，Q代表選自H;醯基基團，R-CO-，這裡R是含有1～20個碳原子的有機基團，並選自(a)，未取代和取代的，碳環和雜環的芳基，(b)未取代和取代的，直鏈和支鏈的烷基，(c)未取代和取代碳環和雜環芳基烴基，(d)未取代和取代的碳環和雜環的環烷基，(e)未取代和取代的鏈烯基，(f)未取代和取代的環烯基，和(g)未取代和取代的炔基;未取代和取代的三烷基甲矽烷氧羰基和三芳基甲矽烷氧羰基;和三烷基甲矽烷基和三芳基甲矽烷基基團，其中當有取代時，烷基，環烷基，鏈烯基，環烯基，和炔基基團可以是帶有1～3個取代基的基團，這些取代基是囟基，羥基，烷氧基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，肟基，和氰基以及芳基基團可以是帶1～3個取代基的基團，取代基來自烷基，羥基，烷氧基，囟基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，和氰基基團以及醫藥上允許的酸添加物和鹼式鹽和酯。
全文摘要
本發明披露了一種在雙(二苯亞甲基丙酮基)鈀，某種膦和金屬滷化物如ZnCl2存在下，通過3-三氟甲磺醯氧基頭孢烯與某種烴基三丁基錫烷偶合製備某些3-烴基3-頭孢烯衍生物的方法，其中烴基基團來自1-鏈烯基，共軛和不共軛的1-多烯烴基，1-炔基，碳環和雜環芳基以及碳環和雜環芳甲基，就1-鏈烯基和共軛的1-多烯烴基衍生物而言完全具有立體定向性。所製備的這種3-不飽和烴基3-頭孢烯衍生物用作廣譜抗菌劑。
文檔編號C07C313/04GK1037899SQ8910337
公開日1989年12月13日 申請日期1989年5月23日 優先權日1988年5月25日
發明者史蒂芬·R·巴克爾, 威託裡歐·法林娜, 徹斯特·薩皮諾 申請人:布里斯托-米爾斯公司