一種複方α酮酸藥物組合物及其製備方法

2023-07-31 00:35:36

專利名稱：一種複方α酮酸藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬藥物製劑領域，具體涉及一種複方a酮酸藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
複方a酮酸藥物組合物包含4種酮代胺基酸鈣、I種羥代胺基酸鈣和5種胺基酸，其分別是a-消旋酮異亮氨酸鈣，a-酮亮氨酸鈣，a-酮苯丙氨酸鈣，a -酮纈氨酸鈣，a -消旋羥蛋氨酸鈣，L-醋酸賴氨酸,L-蘇氨酸,L-色氨酸,L-組氨酸,L-酪氨酸。該製劑配合低蛋白飲食用於預防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質代謝失調引起的損害。複方a酮酸藥物組合物是營養治療藥，臨床應用於慢性腎衰患者的營養，延緩腎衰進展，糾正代謝紊亂，其口號是撥慢腎衰進展的時鐘。本品可向人體提供必需胺基酸並儘量減少氨基氮的攝入。酮基或羥胺基酸本身不含有氨基，其利用體內非必需胺基酸的氮轉化為胺基酸，因此可減少尿素合成，減少尿毒症毒性產物的蓄積。酮基或羥胺基酸不引起殘存腎單位的高濾過，並可改善腎性高磷血症和繼發性甲狀旁腺功能亢進，改善腎性骨營養不良。該製劑配合低蛋白飲食，可減少氮的攝入，同時可避免因蛋白攝入不足及營養不良引起的後果。中國專利申請公開說明書CN102018704A公開了一種治療慢性腎臟病的複方製劑及其製備方法，該複方製劑包括酮酸鈣和胺基酸兩部分，通過加入聚乙二醇和滑石粉改善制粒過程中出現的成團現象，使所製得粒子能夠滿足壓片要求，此工藝採用將粉末狀主藥成分與輔料直接混合，主要成分具有吸溼性，而且混合種類達10餘種，且各成分用量差異較大，無法保證混合均勻，同時，酮酸鈣和胺基酸兩部分所用的輔料種差異較大，可能會影響該製劑在體內的崩解及溶出，從而影響藥物的療效。

發明內容
本發明的目的是提供一種含量均勻、穩定性良好、溶出度高的複方a-酮酸藥物組合物。本發明的另一個目的是提供一種適合於工業生產的、簡便的此複方a-酮酸藥物組合物的製備方法。具體技術方案如下本發明一方面提供了一種複方a酮酸藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物主要由酮酸鈣部分和胺基酸部分製成，其中酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成a -消旋酮異亮氨酸鈣60-70份，a -酮売氨酸95-105份，a -酮苯丙氨酸|丐65-73份，a -酮糹顏氨酸|丐80-90份，a -消旋羥蛋氨酸鈣55-62份，澱粉40-80份和粘合劑；胺基酸部分由按重量份計的以下成分組成L_醋酸賴氨酸100-112份，L-蘇氨酸52-59份，L-色氨酸21-28份，L-組氨酸31-41份，L-酪氨酸26-34份,澱粉20-40份和粘合劑。
本發明的藥物組合物中，酮酸鈣部分與胺基酸部分的重量比優選為1. O 2.1。更優選的，所述藥物組合物中的酮酸鈣部分與胺基酸部分的重量比為1. 4 1. 6。酮酸鈣部分和胺基酸部分中所加粘合劑優選為聚維酮K3tl，優選使用聚維酮K3tl的異丙醇溶液。所述助流劑可選自滑石粉和二氧化矽中的一種或兩種。所述崩解劑可選自交聯聚維酮、幹澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素鈉和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤滑劑可以是硬脂酸鎂。所述本發明的藥物組合物可為包衣片劑或膠囊劑劑型。優選的，本發明藥物組合物包含如下酮酸鈣部分和胺基酸部分，以及按重量份計 的助流劑15-45份，潤滑劑5-15份和崩解劑2-16份，其中酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成α -消旋酮異亮氨酸鈣65-70份，α -酮亮氨酸鈣98-103份，α -酮苯丙氨酸鈣65-71份，α -酮纈氨酸鈣84-88份，α -消旋羥蛋氨酸鈣55-62份，澱粉55-65份，和粘合劑10-15份；胺基酸部分由按重量份計的以下成分組成L-醋酸賴氨酸102-107份，L-蘇氨酸 52-57 份，L-色氨酸 21-26 份，L-組氨酸 36-40 份，L-酪氨酸 28-32 份，澱粉25-35份，和粘合劑5-10份。更優選的，所述的藥物組合物包含如下酮酸鈣部分和胺基酸部分，以及按重量份計的滑石粉20份，硬脂酸鎂10份和交聯聚維酮5份，其中酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成α -消旋酮異亮氨酸鈣67份，α -酮亮氨酸鈣101份，α -酮苯丙氨酸鈣68份，α -酮纈氨酸鈣86份，α -消旋羥蛋氨酸鈣59份澱粉60份，和聚維酮K3tl 13. 6 份；胺基酸部分由按重量份計的以下成分組成L-醋酸賴氨酸105份，
L-蘇氨酸53份，L-色氨酸23份，L-組氨酸38份，L-酪氨酸30份，澱粉30份，和·聚維酮K3tl 8. 8 份。本發明另一方面提供了所述的複方α酮酸藥物組合物的製備方法，包括以下步驟(I)顆粒A製備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及澱粉按所需重量份粗混，將混合物粉碎，過篩，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒A ;(2)顆粒B製備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和澱粉按所需重量份粗混，將混合物粉碎，過篩，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒B ;(3)總混混合顆粒A和顆粒B，加入助流劑、潤滑劑和崩解劑混合均勻，得到複方α酮酸藥物組合物。優選的，所述步驟(2)之後，對得到的顆粒A和顆粒B進行整粒。優選的，所述粘合劑是聚維酮K3tl,以異丙醇作為潤溼劑配製為質量體積濃度(單位g/mL，下同)為5% -10%的聚維酮K3tl異丙醇溶液，更優選的，所用聚維酮K3tl異丙醇溶液的質量體積濃度為8%。所述步驟(3)之後，將得到的藥物組合物壓片，並用包衣劑包衣，得包衣片劑。所述步驟(3)之後，將得到的藥物組合物裝入膠囊，得膠囊劑。本發明的優點在於1.本發明製備的複方α酮酸藥物組合物中各主藥成分含量均勻，長期放置含量穩定，以性質最不穩定的α-酮苯丙氨酸鈣為例，進行含量測定在40°C ±2°C、相對溼度75% ±5%的貯存條件下放置6個月，定期抽樣，α-酮苯丙氨酸鈣的含量依然可以達到標示量的95%以上。2.本發明製備的複方α酮酸藥物組合物的性質穩定，以α-酮苯丙氨酸鈣為例，經過12個月的穩定性試驗，它的含量依然可以達到標示量的92%以上。溶出度高，按照藥典方法測定本發明中的α -酮苯丙氨酸鈣溶出度均可以達到99%以上。3.本發明採用輔料外加的方法，減少了制粒過程中混合物的種類及數量，從而使其更易於混合均勻，能量消耗低，適合於工業化生產。4.本發明採用異丙醇為潤溼劑，解決了制粒過程中出現成團的問題，並使製劑的穩定性提聞。5.本發明所採用的製備方法操作簡便，對環境無特殊要求。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
的描述對本發明作進一步說明，但這並非是對本發明的限制，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發明的基本思想，均在本發明的範圍之內。本發明中所用的α-消旋酮異亮氨酸鈣，α-酮亮氨酸鈣，α-酮苯丙氨酸鈣，α-酮纈氨酸鈣，α-消旋羥蛋氨酸鈣，L-醋酸賴氨酸，L-蘇氨酸，L-色氨酸，L-組氨酸，L-酪氨酸及各種輔料等是本領域已知的，可通過商購得到。例如，本發明的包衣片劑中可採用胃溶性薄膜包衣預混劑包衣，其可購自天津愛勒易醫藥材料有限公司，型號為防潮GAIII。本發明中所用的α-消旋酮異亮氨酸鈣，α-酮亮氨酸鈣，α-酮苯丙氨酸鈣，α-酮纈氨酸鈣，α-消旋羥蛋氨酸鈣為自製，亦可通過商業途徑購買；L_醋酸賴氨酸，L-蘇氨酸，L-色氨酸，L-組氨酸，L-酪氨酸可購自河北天寧生物科技有限公司；澱粉可購自重慶大新藥業股份有限公司；異丙醇可購自百靈威科技有限公司；硬脂酸鎂可購自鄭州藍宇化工有限公司；聚維酮K3tl和交聯聚維酮可購自安徽山河藥用輔料股份有限公司；滑石粉可購自鄭州晨陽化工有限公司。實施例1複方α酮酸片
酮酸鈣部分組成為α -消旋酮異亮氨酸鈣 670g，α-酮亮氨酸鈣IOlOg,α-酮苯氨酸鈣680g，α -酮纈氨酸鈣860g，α -消旋羥蛋氨酸鈣590g，聚維酮K3。136g，澱粉600g ；胺基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸1050g，L-蘇氨酸530g，L-色氨酸230g，L-組氨酸380g，L-酪氨酸300g，聚維酮K3。88g，澱粉300g ；和滑石粉200g ；硬脂酸鎂IOOg ；交聯聚維酮50g。製備方法(I)顆粒A製備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為8%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒A ；(2)顆粒B製備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為8%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒B;
(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入處方量的交聯聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻；(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。
實施例2複方α酮酸膠囊酮酸鈣部分組成為α -消旋酮異亮氨酸鈣 670g，α-酮亮氨酸鈣IOlOg,α -酮苯氨酸鈣680g，α-酮纈氨酸鈣860g，α-消旋輕蛋氨酸I丐 590g,聚維酮K3。136g,澱粉600g;胺基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸1050g,L-蘇氨酸530g，L-色氨酸230g，L-組氨酸380g，L-酪氨酸300g，聚維酮K3tl88g，澱粉300g ;和滑石粉450g;硬脂酸鎂150g;交聯聚維酮20g。製備方法(I)顆粒A製備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為8%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒A ；(2)顆粒B製備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為8%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒B;(3)總混混合顆粒A和顆粒B，加入處方量的交聯聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻；(4)將步驟(3)所得混合物填裝至膠囊殼中，得複方α _酮酸膠囊。實施例3複方α酮酸片酮酸鈣部分組成為α-消旋酮異亮氨酸鈣 61g，
α-酮亮氨酸鈣96g，α -酮苯氨酸I丐66g,α-酮纈氨酸鈣81g，α-消旋羥蛋氨酸鈣56g，聚維酮K3tl15g，·
澱粉49g ;胺基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸101g，L-蘇氨酸54g，L-色氨酸22g，L-組氨酸32g，L-酪氨酸27g，聚維酮K3tlIOg,澱粉20g;和微粉娃膠15g ;硬脂酸鎂5g;交聯聚維酮8g。製備方法(I)顆粒A製備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為5%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒A ;(2)顆粒B製備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為5%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒B;(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入交聯聚維酮、微粉矽膠、硬脂酸鎂混合均勻；(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。實施例4複方α酮酸片酮酸鈣部分組成為α-消旋酮異亮氨酸鈣 690g，α-酮亮氨酸鈣1040g，α-酮苯氨酸鈣720g，α-酮纈氨酸鈣890g，α-消旋羥蛋氨酸鈣 610g，聚維酮K3tlIOg,澱粉450g;胺基酸部分組成為
L-醋酸賴氨酸lllOg，L-蘇氨酸580g，L-色氨酸270g，L-組氨酸400g，L-酪氨酸330g，聚維酮K3tl5g，澱粉310g ;和 滑石粉450g;硬脂酸鎂80g;幹澱粉150g。製備方法(I)顆粒A製備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入適量質量體積濃度為10%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒A ;(2)顆粒B製備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入適量質量體積濃度為10 %的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒B ;(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入幹澱粉、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻；(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。實施例5複方α -酮酸片酮酸鈣部分組成為α-消旋酮異亮氨酸鈣 600g，α-酮亮氨酸鈣950g，α -酮苯氨酸1丐650g,α-酮纈氨酸鈣800g，α-消旋輕蛋氨酸I丐550g,聚維酮K3tl13g，澱粉800g ;胺基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸1120g，L-蘇氨酸590g，L-色氨酸280g，L-組氨酸410g，L-酪氨酸340g，聚維酮k3Q8g，澱粉400g ;
和滑石粉IOOg ;微粉娃膠60g ;硬脂酸鎂70g;低取代羥丙基纖維素鈉 60g。製備方法(1)顆粒A製備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為9 %的異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒A ；(2)顆粒B製備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為9%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒B;(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入低取代羥丙基纖維素鈉、滑石粉、微粉矽膠、硬脂酸鎂混合均勻；(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。實施例6複方α酮酸片酮酸鈣部分組成為α -消旋酮異亮氨酸鈣600g，α -酮亮氨酸鈣950g，α -酮苯氨酸I丐650g,α-酮纈氨酸鈣800g，α-消旋輕蛋氨酸I丐550g,聚維酮K3tl12g，澱粉700g ；胺基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸lOOOg，L-蘇氨酸520g，L-色氨酸210g，L-組氨酸310g，L-酪氨酸260g，聚維酮K3tl6g，澱粉3IOg ；和滑石粉300g ；硬脂酸鎂190g ；交聯聚維酮IOOg ；幹澱粉20g。
製備方法(I)顆粒A製備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為6%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒A ；(2)顆粒B製備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為6%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒B;(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入交聯聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂、幹澱粉混合均勻；
(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。實施例7複方α酮酸片酮酸鈣部分組成為α -消旋酮異亮氨酸鈣670g，α-酮亮氨酸鈣IOlOg,α -酮苯氨酸鈣680g，α -酮纈氨酸鈣860g，α-消旋輕蛋氨酸I丐590g,聚維酮K3tl14g，澱粉500g ；胺基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸1050g,L-蘇氨酸530g，L-色氨酸230g，L-組氨酸380g，L-酪氨酸300g，聚維酮K3tl6g，澱粉250g;和滑石粉400g ；硬脂酸鎂150g ；交聯聚維酮160g。製備方法(I)顆粒A製備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為7%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒A ;(2)顆粒B製備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質量體積濃度為7 %的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒B;(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入交聯聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻；(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。試驗例I含量測定測定實施例1得到的複方α酮酸片中各主藥成分的含量，結果見表I。
測定方法α -酮(或羥)代胺基酸鈣、L-酪氨酸與L-色氨酸照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用親水性的十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑(5C18-PAQ，250mmX4. 6mm)，以O. 05mol/L磷酸二氫鈉和O. 02mol/L的高氯酸鈉的混和溶液(用磷酸調節PH至2.5±0.05)_乙腈(96 4)為流動相，柱溫為30°C，檢測波長為210nm。理論板數按α-酮苯丙氨酸鈣峰計算，應不低於2000，各種α-酮(或羥)代胺基酸鈣峰與相鄰色譜峰的分離度應符合要求。對照品溶液的製備取α -酮纈氨酸鈣對照品約43mg，α -消旋酮異亮氨酸鈣對照品約34mg, α -酮亮氨酸I丐對照品51mg, α -消旋輕蛋氨酸I丐對照品30mg, α -酮苯丙氨酸隹丐對照品35mg(以上對照品均按無水物計算)，L-酪氨酸15mg, L-色氨酸11. 5mg,精密稱定，置同一 IOOml量瓶中，加O. lmol/L鹽酸溶液使溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取IOml，置50ml量瓶中，加O. lmol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。供試品溶液的製備取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量(約相當於酮纈氨酸鈣8. 6mg)，置IOOml量瓶中，加O. lmol/L鹽酸溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液。測定法供試品溶液和對照品溶液配室溫放置至少I小時後，量取各20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算各種α-酮(或羥)鈣、L-酪氨酸與L-色氨酸的含量。L-組氨酸、L-蘇氨酸與L-醋酸賴氨酸含量的測定取藥品10片，除去包衣，精密稱定，研細，取所得細粉適量(約相當於L-醋酸賴氨酸10. 5mg)，精密稱定，置IOOml量瓶中，加O. lmol/L的鹽酸溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，用適宜的胺基酸分析儀或高效液相色譜儀進行分離測定；另取相應的胺基酸對照品適量，用O. lmol/L的鹽酸溶液溶解並稀釋製成相應濃度的對照品溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算各種胺基酸的含量。表1.含量測定結果(相當於標示量％ )
權利要求
1.一種複方α酮酸藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物主要由酮酸鈣部分和胺基酸部分製成，其中 酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成 α -消旋酮異亮氨酸鈣60-70份， α -酮亮氨酸1丐95-105份， α -酮苯丙氨酸鈣65-73份， α -酮糹顏氨酸韓80-90份， α -消旋羥蛋氨酸鈣55-62份， 澱粉40-80份，和 粘合劑； 胺基酸部分由按重量份計的以下成分組成 L-醋酸賴氨酸100-112份， L-蘇氨酸52-59份， L-色氨酸21-28份， L-組氨酸31-41份， L-酪氨酸26-34份， 澱粉20-40份，和 粘合劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物中的酮酸鈣部分與胺基酸部分的重量比為1. O 2.1。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物中的酮酸鈣部分與胺基酸部分的重量比為1. 4 1. 6。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物還包含助流劑、潤滑劑和崩解劑。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述助流劑選自滑石粉和二氧化矽中的一種或兩種。
6.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述崩解劑選自交聯聚維酮、幹澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素鈉和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
7.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述粘合劑為聚維酮1(3(|。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含下述酮酸鈣部分和胺基酸部分，以及按重量份計的助流劑15-45份，潤滑劑5-15份和崩解劑2-16份，其中 酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成 α -消旋酮異亮氨酸鈣65-70份， α -酮売氨酸韓98-103份， α -酮苯丙氨酸韓65-71份， α -酮纈氨酸鈣84-88份， α -消旋羥蛋氨酸鈣55-62份，澱粉55-65份，和 粘合劑10-15份； 胺基酸部分由按重量份計的以下成分組成 L-醋酸賴氨酸102-107份， L-蘇氨酸52-57份， L-色氨酸21-26份， L-組氨酸36-40份， L-酪氨酸28-32份， 澱粉25-35份，和 粘合劑5-10份。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物包含下述酮酸鈣部分和胺基酸部分，以及按重量份計的滑石粉20份，硬脂酸鎂10份和交聯聚維酮5份，其中 酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成 α -消旋酮異亮氨酸鈣67份， α-酮亮氨酸鈣101份， α -酮苯丙氨酸韓68份， α -酮纈氨酸鈣86份， α -消旋羥蛋氨酸鈣59份， 澱粉60份，和 聚維酮K3013. 6份； 胺基酸部分由按重量份計的以下成分組成 L-醋酸賴氨酸105份， L-蘇氨酸53份， L-色氨酸23份， L-組氨酸38份， L-酪氨酸30份， 澱粉30份，和 聚維酮K3tl 8. 8份。
11.根據權利要求1 10任一所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為包衣片劑或膠囊劑型。
12.—種製備權利要求1 10中任一所述的複方α酮酸藥物組合物的方法，其特徵在於，包括以下步驟 1)顆粒A製備將α-消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒A ; 2)顆粒B製備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和澱粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，乾燥，得顆粒B ； 3)總混混合顆粒A和顆粒B，加入助流劑、潤滑劑和崩解劑混合均勻，得到複方α酮酸藥物組合物。
13.根據權利要求12所述的製備方法，其特徵在於，所述粘合劑是聚維酮K3tl,配製為質量體積濃度為5% -10%的聚維酮K3tl異丙醇溶液使用。
14.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述粘合劑是聚維酮K3tl,配製為質量體積濃度為8%的聚維酮K3tl異丙醇溶液使用。
15.根據權利要求12、13或14所述的製備方法，其特徵在於，在所述的步驟3)之後，將得到的藥物組合物壓片，並用包衣劑包衣，得包衣片劑。
16.根據權利要求12、13或14所述的製備方法，其特徵在於還在所述的步驟(3)之後，將得到的藥物組合物裝入膠囊，得膠囊劑。
全文摘要
本發明公開了一種複方α酮酸藥物組合物及其製備方法，先分別製備酮酸鈣部分和胺基酸部分，然後再加助流劑、潤滑劑和崩解劑混合製備得到。本發明採用輔料外加的方法製備複方α-酮酸藥物組合物，減少了制粒過程中混合物的種類及數量，更易於混合均勻，能量消耗低，操作簡單，適合於工業化生產，所得複方α-酮酸藥物組合物含量均勻、穩定性良好、溶出度高，可以長期放置。
文檔編號A61K31/19GK102988357SQ20111027245
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月14日 優先權日2011年9月14日
發明者謝小飛, 孟宏濤, 丁繼軍, 蘭靜, 易崇勤, 王振國, 任愛國 申請人:北大方正集團有限公司, 方正醫藥研究院有限公司, 北大國際醫院集團有限公司