頭孢菌素衍生物的製作方法

2023-07-31 11:53:26

專利名稱：頭孢菌素衍生物的製作方法
1．發明領域本發明涉及由下列通式代表的新型頭孢烯衍生物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中Q是一通過一環上碳原子與硫原子相連的任選取代的吡啶鎓基團； X為滷素；Y為氫或滷素； A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個獨立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R1為氫或羧基保護基團。這些衍生物為革蘭氏陽性抗菌劑，特別用於由對2,6-二甲氧苯青黴素有抗性的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(以下也稱為MRSA或對2,6-二甲氧苯青黴素有抗性的金黃色葡萄球菌)所引起的疾病的治療。
2．現有技術的說明文獻中公開了大量的具有各種C-3和C-7取代基的頭孢烯衍生物。
有關本發明的C-7取代基，美國專利3,345,366公開了下列類型的頭孢烯衍生物
其中R1為氫或氯、R2為羥基或氨基，Z為氧或硫，A為乙醯氧基或N-吡啶鎓，M為氫、藥學上可接受的無毒性陽離子或者當A為N-吡啶鎓時為一陰離子電荷。該方法也在Antimicrob.Ag.Chemother.Meeting,1968，第109-114頁(Hobby,G.L)和JP50083383中論述過。
EP638,574A1公開了下列通式的頭孢烯衍生物及其藥學上可接受的鹽和其C6和C7的差向異構體
其中X=不存在、-O-、-S-、-SO-、-SO2、-NH-；Y=-CH、N-；Z=-H、滷素、-OH、C1-C5O-烷基、-OCH2CONH2、-OCONH2、-OSO2NH2、-OCH2CN、-NH2或者其本身或者被C1-C6烷基取代、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、
C1-C4直鏈酸的醯胺、苯及甲苯生物的醯胺、-NO2、-NO、-CHO、-CH2OH、-COOH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-S-烷基(其中所述烷基為C1-C3)、-CF3；R=-H、-OH、其烷基可能含有滷素的C1-C5-O-烷基、或為游離的或與鹼金屬或鹼土金屬成鹽的酸性官能團、鹼性官能團如-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH-CH3、-OCH2(o,m,p)-吡啶基、-OCH2CN、-OCH2CONH2、-OCH2SO2NH；n=0-4A=-S-、-O、-CH2-、-SO-、-SO2-；R1=頭孢菌素的特徵結構基團，如-Cl、-H、-OCH3、-CH2OCH2NH2、-CH2OCH3、-CH3、-CH=CH-CH3、-CF3、-CO2R2、-SO2R(其中R2為烷基或芳基)、
本發明化合物中所用的C-3取代基在頭孢烯領域中是熟知的，但以前未見與本發明中的C-7取代基相結合。申請者已發現，本發明化合物中所提供的C-3和C-7取代基的結合為商業上可行的抗-MRSA的頭孢烯產品出乎意料地給出了其所需的理想的溶解性、活性及毒性公布型。
發明概述本發明提供了一系列新的具有下列通式的頭孢烯衍生物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中Q是一通過一環上碳原子與硫原子相連的任選取代的吡啶鎓基團；X為滷素；Y為氫或滷素；A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個獨立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R1為氫或羧基保護基團。
式Ⅰ化合物是可用於治療人或其它動物由各種革蘭氏陽性菌、特別是對2,6-二甲氧苯青黴素有抗性的金黃色萄萄球菌所引起的感染的抗菌劑。
本發明還包括製備式Ⅰ化合物以及含有所述化合物結合藥學上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物的方法。
詳細說明本發明提供以上通式Ⅰ的新型頭孢烯衍生物，其為可用於治療人或其它動物感染疾病的抗菌劑。這些化合物對多種革蘭氏陽性微生物如肺炎葡萄球菌(S.pneumoniae)、化膿性葡萄球菌(S.pyogenes)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、糞腸球菌(E.faecalis)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)和溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)顯示出很好的抗菌活性，特別可用於抗對2,6-二甲氧苯青黴素有抗性的金黃色葡萄球菌的菌株。
式Ⅰ化合物的特徵在於，在頭孢烯環的3-位上有一以下類型的任選取代的吡啶鎓硫代甲基基團
以及下列類型的7-取代基
其中X為滷素；Y為氫或滷素；A為CO3H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個(優選1或2)獨立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1。
本發明優選的實施方案包括下式的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中X為滷素；Y為氫或滷素；A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑； L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個獨立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R3和R4各自獨立選自氫或C1-C6烷基；R2為氫、NH2、吡咯烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、由一或多個獨立選自OH、NR5R6(其中R5和R6各自獨立為氫或C1-C6烷基)、CO2H、嗎啉基、由一個C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代
、滷素、SO3H、PO3H2、咪唑基、由1-2個C1-C6烷基取代的咪唑基、四唑基、由1-2個C1-C6烷基所取代的四唑基或N=CR7(其中R7為由-CO2H或者-SO3H任選取代的呋喃或噻吩環)的取代基所取代的C2-C6烷基、苯基或者由1-3個獨立選自OH、NR5R6(其中R5和R6定義同上)、CO2H、嗎啉基、由一個C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代、滷素、SO3H、PO3H2、咪唑基、由1-2個C1-C6烷基取代的咪唑基、四唑基、由C1-C6烷基所取代的四唑基或N=CR7(其中R7定義同上)的取代基所取代的苯基；而R1為氫或羧基保護基。
另一優選的實施方案包括下式的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中X為滷素；Y為投或滷素；A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個獨立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R3和R4各自獨立選自氫或C1-C6烷基；R2為氫、NH2、吡咯烷基、C1-C6烷基、由一或兩個獨立選自OH、NR5R6(其中R5和R6各自獨立為氫或C1-C6烷基)、CO2H、嗎啉基、由一個C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代、滷素、SO3H、PO3H2、四唑基、
或
(其中R7為由-CO2HA或者-SO3H基團任選取代的呋喃基或噻吩基)的取代基所取代的C1-C6烷基、苯基或者由1-2個獨立選自OH、NR5R6(其中R5和R6定義同上)、CO2H、SO3H、PO3H2、四唑基、
或滷素的取代基所取代的苯基；而R1為氫或羧基保護基。
在上述式Ⅰ和式ⅠA化合物中特別優選的下式基團
包括
特別優選的下式基團
包括
本發明特別優選的實施方案包括以下
其中R1為氫或羧基保護基
1-[3-[N-(N-甲基)嗎啉代)]-丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基)乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
2,6-二甲基-1-[氨基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基)乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[氨基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基)乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[N-吡咯烷基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基)乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[甲基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基)乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
2,6-二甲基-1-[2-羥乙基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-[[(1S)-(羧基-1-乙基(氨基)羰基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[氨基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(羧甲硫基)苯硫基)乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[氨基羰基甲基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(羧甲硫基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[2-羥基-3-氨基-丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[3-羥基-4-羧基苯基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[5-(磺醯呋喃-2-基)-甲基亞氨基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
2,6-二甲基-1-[2-羥基-3-氨基-丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙-1-基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-3)丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-羧基苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[2-羥乙基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(羧甲基磺醯基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
2,6-二甲基-1-[3-(3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-3)丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(羧甲基磺醯基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[2-羥乙基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(((羧甲基)氨基)羰基)乙醯氨基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[2-羥乙基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-(((羧甲基)氨基)羰基)乙烯基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
1-[3-(3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-3-基)丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(5-羧基-2-噻吩)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
2,6-二甲基-1-[氨基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-(((羧甲基)氨基)羰基)乙烯基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
2,6-二甲基-1-[N-(N-甲基)嗎啉代]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-(((羰甲基)氨基)羰基乙烯基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽
2,6-二甲基-1-[1,2-二甲基-1H-咪唑-3-基)丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(N-羧甲氨基磺醯基)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽或者
1-[2-羥乙基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(5-羧基-2-呋喃)苯硫基]乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內鹽；或者其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物。
詳細說明式Ⅰ及式ⅠA化合物的取代基定義(a)「滷素」包括氯、溴、氟和碘，優選氯和溴，最優選氯。(b)脂族的「烷基」可以是含有特定數目碳原子的直或支鏈。
在此所用的術語「藥學上可接受的鹽」指包括與無機酸或有機酸形成的無毒酸加成鹽，例如，與如鹽酸、磷酸、硫酸、馬來酸、乙酸、枸櫞酸、琥珀酸、苯甲酸、富馬酸、扁桃酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸、三氟乙酸、氫碘酸、氫溴酸等成的鹽。本發明的一些化合物具有酸性氫，因此可以常用的方法與鹼轉化成藥學上可接受的鹽。這些鹽，如銨鹽、鹼金屬鹽(特別是鈉和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(特別是鈣和鎂鹽)以及那些與適當有機鹼如低級烷基胺(甲胺、乙胺、環己胺等)或與取代的低級烷基胺(如羥基取代的烷基胺如二乙醇胺、三乙醇胺或三-(羥甲基)氨基甲烷)，或者與如哌啶或嗎啉等鹼而形成的鹽也包括在術語「藥學上可接受的鹽」之中。
本發明酸加成鹽形成的化合物可寫作為
其中XΘ代表酸性陰離子，而R1為氫或羧基保護基。可選擇相反的陰離子XΘ以為治療給藥提供藥學上可接受的鹽。
羧基保護基R1是指包括易於除去的酯基，該酯基在用於製備本發明化合物的反應步驟中一般用於保護羧基，並且可通過不導致該分子其餘部分任何明顯破壞的方法來除去，如通過化學或酶水解，在溫和條件下與化學還原劑處理、紫外燈照射或催化氫化的方法。這些保護基的實例包括二苯甲基、對硝基苄基、2-萘甲基、烯丙基、苄基、對甲氧基苄基、三氯乙基、甲矽烷基如三甲矽烷基、苯甲醯甲基、乙醯甲基、鄰硝基苄基、4-吡啶基甲基和C1-C6烷基如甲基、乙基或叔丁基。那些在生理條件下水解的基團如新戊醯氧甲基、乙醯氧甲基、2-苯並[c]呋喃酮基、2,3-二氫化茚基、α-乙醯氧乙基、α-新戊醯氧基乙基和甲氧基甲基也包括在這些保護基之中。本發明帶有這些生理上可水解的羧基保護基的化合物在此也被稱為「前體藥物」。其中R1是一生理上可除去的保護基的本發明化合物可直接用作抗菌劑。其中R1保護基為生理上不可除去的化合物是有用的中間體，其可通過本領域技術熟練人員所熟知的常用脫保護方法很容易轉變成生物活性性形式。
其中一羥苯取代基在生理條件下與一可水解的基團酯化的本發明的化合物也包括在此所用的術語「前體藥物」的範圍之內。可應用這些羥基保護基例如增強頭孢烯衍生物的溶解性。這種類型的適當的酯「前體藥物」的實例是那些其中一或多個羥基取代基轉化成硫酸酯(-OSO3H)或磷酸酯(-OPO3H2)基團的化合物。
本發明的化合物可通過常用的方法來製備。通過下列反應方案概括適當的方法
為詳細說明以上方法，首先要製備Ⅵ型的中間體，例如，通過以下說明類似的方法
然後將酸性中間體Ⅵ與一具有3-取代基離去基團的適當的頭孢烯中間體偶聯。例如，該離去基團可以是乙醯氧基或滷素。在本反應方案說明的優選實施方案中，該頭孢烯是3-氯甲基頭孢烯Ⅴ，但其它適當的在3-位上具有相當的離去基團的頭孢烯中間體也可應用。頭孢烯中間體Ⅴ可通過頭孢菌素工藝中熟知的一般醯化方法用Ⅵ或其活性衍生物醯化而生成N-醯化中間體Ⅳ。除使用游離的芳基硫代乙酸如與適當的縮合劑如二環己基碳二亞胺以外，還可使用醯化劑Ⅵ的等價醯化衍生物，如酸酐、混酐、活化酯、或醯滷。頭孢烯中間體優選具有由可易除去的常用羥基保護基保護的羧基。這些保護基以上討論過，包括苄基、4-硝基苄基、1,1-二甲基乙基、4-甲氧基苄基、二苯基甲基、烯丙基等等。其它的適當的保護基實例在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，Theodora W.Greene(JohnWileySens,1991)，第5章中說明。在一個實施方案中，可將中間體Ⅴ在二環己基碳二亞胺存在下，而且在惰性溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中用酸Ⅵ醯化。該反應溫度一般在-20℃至50℃之間。反應完成後，過濾除去不溶物，濃縮濾液，將殘留物用相對非極性溶劑如乙醚或乙酸乙酯處理，而生成所要求的產物的沉澱。另外，可將酸Ⅵ例如通過用亞硫醯氯在有或無一溶劑如二氯甲烷中處理，而轉化成相應的醯氯，然後在鹼如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下與頭孢烯胺Ⅴ偶合而生成中間體Ⅳ。頭孢烯Ⅳ一般在水溶液處理後，再蒸除揮發性溶劑，然後用相對非極性溶劑如乙醚或乙酸乙酯研磨該化合物而分離出。該中間體可作為X=氯化物的衍生物用於下一步反應中，或可在一溶劑如丙酮中用適當的金屬滷化物處理，而轉化成X=溴化物或X=碘化物的衍生物。
為製備季銨化的頭孢烯Ⅰ，將中間體Ⅳ在酸性條件下脫保護，然後將得到的中間體Ⅳ』與一硫代吡啶酮衍生物Ⅲ反應。例如，當R為二苯甲基或4-甲氧基苄基時，將Ⅳ用純三氟乙酸處理或在一惰性溶劑如二氯甲烷中處理而獲得頭孢烯酸Ⅳ』。也可用一試劑如苯甲醚來清除被釋放的酯保護基。反應溫度一般為室溫或低於室溫。該脫保護也可通過在一溶劑如甲醇中用其它質子酸如鹽酸處理來進行。終產物一般通過沉澱或重結晶來分離。Ⅳ』與硫代吡啶酮衍生物Ⅲ在一溶劑如二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙醇、甲醇、或其它適當溶劑中在-20℃至100℃之間反應，生成靶產物季銨化頭孢素Ⅰ。終產物按以上說明的方法分離。硫代吡啶酮Ⅲ一般根據T.Takahashi等，歐洲專利申請No.209751和I.E.Elkholy等，J.Heterocyclic Chem.Vol.11,p.487(1974)中說明的類似方法來製備。該方法需要4-硫代吡喃酮(歐洲專利No.209751)與適當的伯胺在一溶劑如甲醇或乙醇水溶液中在0℃至78℃溫度範圍內進行反應。該伯胺在所述分子中存在游離酸基團的實施方案中可以是兩性離子的形式。在這些情況下，加入鹼如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、或吡啶在現場形成游離胺。該產物可通過蒸除揮發性溶劑，然後用一溶劑如乙醚或乙酸乙酯研磨，作為其鈉鹽而分離出。另外，可將反應混合物酸化，再用有機溶劑提取，以得到作為游離羧酸的產物。如果該羧化物基團被保護為酯，則所述胺可以是游離的或作為酸式鹽存在。在後一種情況中，加入鹼如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、或吡啶，而在現場形成游離胺。產物一般通過沉澱或通過反相柱層析、再除去揮發性溶劑而分離。
其它代表性的中間體Ⅵ基團可按以下製備原材料部分的說明來製備。
要清楚在以上反應中使用的取代基可含有某些可能導致不合需要的副反應的反應-敏感性官能團如氨基或羧化物基團，在這種情況下，這些基團可用本領域那些技術熟練人員所熟知的常用保護基來保護。例如，式Ⅲ的硫代吡啶酮中間體可具有被保護為叔丁氧基氨基甲酸酯的氨基官能團。適當的保護基及其除去方法如在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，Theodora W.Greene(JohnWileySons,1991)中說明。這些「被保護」的中間體及終產物也包括在本發明說明書及權利要求的範圍之內。
所要求的終產物可或者以兩性離子或者通過在該兩性離子中加入適當酸如HCl、HI或甲磺酸而形成的藥學上可接受的酸加成鹽的形式來得到。可將其中R1為氫或帶負電荷的式Ⅰ化合物，或其藥學上或接受的鹽通過常用的方法轉化成其中R1是生理上能水解的酯基的對應的化合物。
要知道式Ⅰ範圍內的某些產物可能具有能導致形成光學異構體C-3取代基團。本發明包括所有的這些光學異構體以及其差向異構體混合物、即R-或S-外消旋體形式。
其中R1為氫、帶負電荷或生理上能水解的羧基保護基的新型的通式Ⅰ(包括ⅠA化合物)的頭孢菌素衍生物或其藥學上可接受的鹽或其前體藥物對很多革蘭化陽性有很強抗菌活性。雖可用其如作為促進動物生長的飼料添加劑、食物防腐劑、工業上應用的殺菌劑，例如在水基塗料中以及在造紙廠的白水中抑制有害菌的生長，以及作為消毒劑消滅或抑制醫療及牙科設備中有害菌的生長，但它們尤其可用於治療人或其它動物的對這些新衍生物敏感的革蘭氏陽性菌所引起的感染性疾病。由於它們有抗MRSA生物體極好的活性，所以特別用其來治療由這些細菌所引起的感染。
本發明的藥學活性化合物可單獨或製成藥用組合物來使用，所述藥用化合物除活性頭孢烯成分外，還包括在藥學上可接受的載體或稀釋劑。該類化合物可通過多種途徑給藥，如口服、局部或非腸道(靜脈或肌內注射)給藥。藥用組合物可以是固體形式如膠裹、片劑、粉末等，或者是液體形式如溶液、混懸液或乳液。用於優選給藥途徑注射的組合物可被製成安瓿中或多劑量容器中的單位劑量形式，而且可以含有添加劑如懸浮劑、穩定劑及分散劑。所述組合物可以是現成使用的形式，或粉末形式以供在給藥時與適當的溶媒如無菌水配製而成。
給藥的劑量在很大的程度上依據所用的特定化合物、製成的特定組合物、給藥途徑、宿主的性質及狀況以及所治療的特定位置及生物體而定。特別優選的劑量及使用途徑的選擇留給醫生或獸醫來判斷。但一般地，對哺乳動物宿主來講，將該類化合物以胃腸外或口服給藥，劑量為每天約50mg至20g之間。給藥一般分劑量進行，如一日三至四次，與頭孢菌素如頭孢氨噻肟的給藥類似。
體外活性下面實施方案1-22中製備的化合物在溶於水及用營養肉湯稀釋後的樣本通過試管稀釋測定，得到如下對所指出的微生物的最小抑制濃度(MIC)值。按照由國家臨床實驗室標準委員會(NCCLS)所推薦肉湯稀釋測定來測定MIC。除鏈球菌屬用Todd Hewitt肉湯試驗外，都使用Mueller-Hinton培養基試驗。最後的細菌接種物含有大約為5×105cfu/ml，將培養皿在周圍空氣中(鏈球菌屬在5％CO2中)35℃下培養18小時。MIC定義為防止可見生長的最低藥物濃度。
微生物 MIC值ug/ml金黃色葡萄球菌2,6-二甲氧苯青黴素抗性A27223 ≤8肺炎萄萄球菌A9585 ≤2化膿性葡萄球菌A9604≤2糞腸球菌A20688 ≤8金黃色葡萄球菌A9537，青黴素酶陰性 ≤1金黃色葡萄球菌A15090，青黴素酶陽性 ≤1表皮葡萄球菌A24548 ≤1表皮葡萄球菌A25783,2,6-二甲氧苯青黴素抗性 ≤2溶血葡萄球菌A21638 ≤8體內活性也測定了以下實施方案1-22中所製備的化合物肌內注射給試驗性感染上代表性的MRSA菌株A27223的小鼠後的體內治療效力。
抗菌劑對小鼠金黃色葡萄球菌全身感染的效力的測定生物體將試驗生物體，即用在小鼠上產生全身感染的MRS菌株A27223培養在兩個大的腦心浸液瓊脂平皿上。在每個培養皿上塗上0.5ml冷凍的儲用培養物。然後將培養皿在30℃下培養18小時。次日用20ml腦心浸液肉湯衝洗每個培養皿，然後合併在一起。用顯微鏡直接數出1∶1000培養皿洗滌液的稀釋液中微生物的數目。得到直接數目後，計算出每毫升生物體數目。通過在4％的豬粘蛋白中稀釋，將數目調節到所要求的接種量。所要求的攻擊量(給小鼠的生物體數量)是每隻小鼠2.4×108cfu/0.5ml的MRSA菌株A27223。用0.5ml的攻擊量腹膜內感染給小鼠。用10隻未經感染處理的小鼠作為對照。
鼠使用的小鼠為成年ICR鼠。小鼠平均體重為20-26g。
藥物製備及處理除另有說明，化合物進行4個劑量水平(25、6.25、1.56和0.39mg/ml)試驗而且用5％的cremophor製備。用萬古黴素作對照化合物，劑量為6.25、1.56、0.39和0.098mg/kg。它用0.1M磷酸緩衝液來製備。每個劑量水平用5隻受感染的小鼠，將它們用0.2ml待測的化合物治療，優選通過肌內注射。治療從感染後15分鐘和2小時時開始。
試驗期間PD50(保護50％的小鼠不死所給的藥物劑量)試驗進行5天。在此期間，每天檢查小鼠的死亡率，記錄死之數。用每個劑量下的累積死亡率來計算每個化合物的PD50值。5天結束時吸入CO2處死存活的小鼠。
計算用Spearman-Karber方法用電腦程式進行PD50的實際計算。
結果用PD50值所表示的體內效力範圍為0.8-22.0mg/kg(對某些化合物，要進行一個以上的試驗；所表示的範圍是多個試驗進行時的至少一個試驗結果)。
說明性實施例以下實施例用於說明本發明，但並不作為其限定。實施例中所用的縮寫是本領域技術熟練技術人員所熟知的常用縮寫。所用的某些縮寫如下所示
h =小時mol=摩爾mmol =毫摩爾g =克THF=四氫呋喃L =升ml =毫升Et2O =乙醚EtOAc =乙酸乙酯BOC=丁氧羰基DCC=二環己基碳二亞胺DPM=二苯甲基Ph3P =三苯膦t-Bu =叔丁基EtOH =乙醇Bu3N =三丁胺MeOH =甲醇DMF=二甲基甲醯胺DABCO =1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷TFA=三氟乙酸DMS=二甲硫m-CPBA =間氯過苯甲酸TFAA =三氟乙酸酐TEA=三乙胺在以下實施例中，所有給出的溫度為攝氏度。質子核磁共振(1H-NMR)光譜使用Bruker AM-300或Varian Gemini300光譜儀測定。除另有說明，所有光譜均在CDCl3、DMSO-d6、CD3OD或D2O中測定。化學位移用相對於四甲矽烷(TMS)或參比溶劑峰的δ單位記錄，質子間偶合常數用赫茲(Hz)記錄。裂解方式按如下表示s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；dd，兩個雙重峰；dt，兩個三重峰；appd，表觀雙重峰，等等。質譜利用直接化學離子化(DCI，異丁烯)、快速原子轟擊(FAB)、或電子離子噴霧(ESI)在Kratos MS-50或Finnegan4500儀器上記錄。
分析型薄層層析(TLC)在預塗制的矽膠板(60F-254)上進行，用UV燈、碘蒸氣、和/或通過與甲醇磷鉬酸加熱著色來顯色。柱層析，也稱快速層析，是使用細碎的矽膠在略高於大氣壓的壓力下用所指明的溶劑在玻璃柱中進行。反相分析型薄層層析是在預塗制的反相板上進行，用UV燈或碘蒸氣顯色。反相柱層析是使用Baker十八烷基(C18)、40mm玻璃柱中進行的。
原材料的製備方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
A．酸2的合成將酸1(2.00g,0.006mol)溶解於50ml EtOH中，加入PtO2(1.00g,0.004mol)。將混合液在20psi壓力下氫化18小時。1H-NMR分析表明反應只進行了30％的轉化。再加入PtO2(0.400g,0.002mol)，繼續在20psi壓力下氫化6小時。此時反應僅完成50％。過濾固體，將濾液用新制PtO2(1.00g,0.004mol)處理，再在20psi壓力下氫化20小時。反應還表明有一些起始的烯烴。此時過濾混合液，濃縮濾液。將殘留物經矽膠層析，用CH2Cl2作為洗脫劑，再用甲醇/CH2Cl2(達到15％甲醇)作梯度洗脫。得到酸2(0.750g,0.002mol；33％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CKCl3):δ7.40(s,1H,ArH),7.30(s,1H,aRH),3.72(s,2H,SCH2),2.96(t,2H,J=8Hz,ArCH2),2.54(t,2H,J=8Hz,CH2CO2R),1.43(s,9H,C(CH3)3)。B．酸4的合成將二酯3(7.00g,0.019mol)混溶於40ml CH2Cl2中。加入苯甲醚(1ml)，再加入15ml三氟乙酸。將混合液在室溫下攪拌1小時。將溶劑濃縮到約15ml，加入過量乙醚而沉澱出白色固體。收集固體，用乙醚洗滌，真空乾燥得酸4(4.85g,0.015mol；79％收率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.08(s,1H,ArH),7.71(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.43(s,1H,ArH),6.69(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2),4.19(s,2H,SCH2),3.66(s,3H,OCH3)。C．羥基琥珀醯亞胺酯5的合成將酸4(8.75g,0.027mol)在氮氣下混溶於55ml THF中。加入二環己基碳二亞胺(1M CH2Cl2液，28.7ml,0.029mol)，再加入N-羥基琥珀醯亞胺(3.14g,0.027mol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。將混合液用約30ml丙酮稀釋，過濾除去二環己基脲，再濃縮至約25ml。濾除生成的固體，將濾液蒸發至幹。得到粗品5，為白色固體(12.3g)，其具有足夠純度可直接用於隨後的反應。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H,ArH),8.01(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.50(s,1H,ArH),7.17(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2),4.23(s,2H,SCH2),3.68(s,3H,OCH3),2.84(m,4H,CH2CH2)。D．醯胺6的合成將氨基乙酸叔丁酯鹽酸鹽(5.19g,0.031mol)在氮氣下混溶於60ml乾燥的DMF中。加入N-甲基嗎啉(3.90ml,0.036mol)，然後將混合液冷卻至0℃。加入粗品羥基琥珀醯亞胺酯5(12.3g)，再將混合液在0℃下攪拌10分鐘。除去冷卻浴，再將反應物攪拌1小時，濃縮混合液，將殘留物溶於乙酸乙酯中，置於分液漏鬥中。將該溶液用0.4NHCl水溶液、0.1N NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發得到清淨的醯胺6，為淡黃色固體(10.4g,0.024mol；從酸4起89％的收率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.42(t,1H,J=8Hz,NH),7.81(s,1H,ArH),7.59(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.47(s,1H,ArH),6.80(d,1H,J=16Hz,C=CHCONH),4.20(s,2H,SCH2),3.85(d,2H,J=8Hz,NCH2CO2),3.67(s,3H,OCH3),1.41(s,9H,C(CH3)3)。E．2,4,5-三氯苯甲醛8的合成將酯7(1.03g,3.35mmol)溶於200ml CH2Cl2和100ml甲醇中。將混合液冷卻至-78℃，向溶液中通入臭氧直至溶液變藍。用氧氣清洗混合液，然後加入1.3ml二甲硫。讓混合液溫至室溫，蒸除溶劑。將粗殘留物在乙醚和水之間分配。將乙醚層用水和鹽水洗滌，然後乾燥(MgSO4)。濃縮乙醚層，再經矽膠層析，用25％CH2Cl2/己烷作洗脫劑，得到8(0.55g,2.63mmol；79％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H,CHO),7.89(s,1H,ArH),7.58(s,1H,ArH)。F．2,4,5-三氯苯甲酸9的合成將2,4,5-三氯苯甲醛(0.275g,1.31mmol)溶於8ml丙酮中。加入稍過量的瓊斯試劑，將混合液在室溫下攪拌1小時。加入甲醇(約6ml)，5分鐘後將混合液在二氯甲烷和水之間分配。將水相用氯仿提取(2X)，再將合併的有機提取液用水、鹽水衝洗。乾燥(MgSO4)有機相，濃縮得到純品2,4,5-三氯苯甲酸9(0.285g,1.26mmol；96％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H,ArH),7.61(s,1H,ArH)。G．2,4,5-三氯苯甲酸叔丁酯10的合成將置於帕樂氫化瓶中的酸9(2.93g,13.0mmol)(通氮氣下)溶於55ml二噁烷中。將該瓶冷卻至-78℃，小心加入5m濃硫酸，再加入約50ml液體異丁烯(冷卻至-78℃)。將瓶密封，在帕樂搖動器上攪動過夜(約19.5小時)。將密封的瓶通氣，再將溶液緩緩加入裝有半飽和NaHCO3水溶液和乙醚的分液漏鬥中。水層用乙醚提取，將合併的有機相干燥(MgSO4)，濃縮。經矽膠層析，用己烷，再用25％CH2Cl2/己烷洗脫，得到酯10，為淺黃色油狀物(2.56g,9.10mmol；70％收率)，冰箱中放置過夜後固化成米色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81(s,1H,ArH),7.53(s,1H,ArH),1.58(s,9H,C(CH3)3)。H．二酯11的合成使用下列合成二酯3說明的方法，將酯10(2.5g,11.3mmol)轉化成二酯11(3.20g,9.12mmol；81％收率)。經矽膠層析以80％二氯甲烷/己烷洗脫得二酯11，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),3.75(s,3H,OCH3),3.72(s,2H,SCH2),1.58(s,9H,C(CH3)3)。I．酸12的合成將二酯11(1.60g,4.56mmol)溶於5ml二氯甲烷中。加入三氟乙酸(2ml)，將混合液在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑得12(1.24g,4.20mmol；92％收率)，為一純度足以直接用於下步反應的棕褐色固體。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.87(s,1H,ArH),7.46(s,1H,ArH),4.23(s,2H,SCH2),3.68(s,3H,OCH3)。J．醯胺13的合成將酸12(1.24g,4.20mmol)溶於14ml乾燥THF中。加入二環己基碳二亞胺(0.866g,4.20mmol)，再加入氨基乙酸叔丁酯(0.550g,4.20mmol)，將混合液在室溫下攪拌2小時。向燒瓶中加入乙醚，過濾除去固體。蒸發濾液得1.96g粗品。用80％CH2Cl2/己烷經矽膠層析，再用20％乙酸乙酯/己烷再次層析得醯胺13(0.844g,207mmol；49％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),4.12(d,2H,J=6Hz,NCH2CO2),3.77(s,3H,OCH3),3.72(s,2H,SCH2),1.48(s,9H,C(CH3)3)。K．酯15的合成將2,4,5-三氯苯硫酚(35.0g,0.166mol)溶解於500ml二氯甲烷中，冷卻至0℃。加入三乙胺(22.0g,0.217mol)，再加入溴乙酸叔丁酯(35.1g,0.180mol)的100ml二氯甲烷溶液(用5分鐘)。0℃下攪拌20分鐘後，移去冰浴，再繼續攪拌1小時。將混合液置於分液漏鬥中，用水(2X)、10％H3PO4水溶液，最後用鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發得白色固體，用己烷洗滌。得足夠純度用以隨後反應的酯15(51g,0.156mmol；94％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.47(s,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),3.66(s,2H,SCH2),1.43(s,9H,C(CH3)3)。L．亞碸16的合成將酯15(50.0g,0.153mol)溶於500ml氯仿中，冷卻至0℃。在30分鐘內將間氯過苯甲酸(50-60％，購自Aldrich,48.0g,0.140-0.168mol)分小部分加入。移去冰浴，繼續在室溫下攪拌2.5小時。過濾除去固體，濾液用NaHO3的稀水溶液、5％Na2CO3水溶液、飽和NaHCO3水溶液，最後用鹽水來洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，蒸發。將粗品在矽膠上層析二次，先用二氯甲烷再用3％/甲醇/二氯甲烷洗脫得亞碸16(35.0g,0.102mol；67％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H,ArH),7.53(s,1H,ArH),4.05(d,1H,J=14Hz,CH2S(O)),3.70(d,1H,J=14Hz,CH2S(O)),1.43(s,9H,C(CH3)3)。M．二酯17的合成使用以下合成二酯3說明的方法，將亞碸16(35.0g,105mmol)轉化成二酯17(32.5g,78.7mmol；75％收率)。經用二氯甲烷再用3％甲醇/二氯甲烷在矽膠上層析後，分離到該化合物，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH),3.92(d,1H,J=14Hz,CH2S(O)),3.77(s,3H,OCH3),3.71(s,2H,SCH2),3.57(d,1H,J=14Hz,CH2S(O))。N．二酯20的合成將二酯17(28.0g,67.8mmol)溶解於500ml丙酮中。加入碘化鈉(48.7g,325mmol)，再用5分鐘加入三氟乙酸酐(40.0g,191mmol)。室溫下攪拌1小時後，蒸除溶劑。加入二氯甲烷，蒸發兩次。將殘留物溶於二氯甲烷中，用NaHSO3水溶液(3X)、水和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發。用二氯甲烷經矽膠層析殘留物得二酯20(23.5g,59.2mmol；87％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H,ArH),7.35(s,1H,ArH),3.74(s,3H,OCH3),3.66(s,2H,SCH2),3.60(s,2H,SCH2)。O．碸18的合成將酯15(7.00g,21.4mmol)溶於40ml氯仿中，再用間氯過苯甲酸(約60％，購自Aldrich,12.0g，約42mmol)處理。室溫下攪拌1小時後，過濾除去固體，將濾液用NaHSO3稀水溶液、5％NaHCO3水溶液、最後用鹽水來洗滌。將有機相干燥(MgSO4)蒸發。將殘留物先用二氯甲烷再用3％甲醇二氯甲烷在矽膠上層析得碸18(7.00g,19.5mmol；93％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H,ArH),7.67(s,1H,ArH),4.32(s,2H,SCH2),1.33(s,9H,C(CH3)3)。P．二酯19的合成使用以下合成二酯3說明的方法，將碸18(7.20g,20.0mmol)轉化成二酯19(8.05g,18.8mmol；94％收率)。先用二氯甲烷再用30％甲醇/二氯甲烷在矽膠上層析分離得該化合物，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),4.28(s,2H,SO2CH2),3.78(s,3H,OCH3),3.77(s,2H,SCH2)。Q．磺醯胺22的合成將氨基乙酸叔丁酯(2.62g,20.0mmol)和三乙胺(2.50g,25.0mmol)在氮氣下溶解於20ml氯仿中。用冰浴冷卻溶液，用5分鐘加入溶於30ml氯仿中的2,4,5-三氯苯磺醯氯(5.60g,20.0mmol)。移去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶液用10％H3PO4水溶液、水、最後用鹽水來洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發得純淨磺醯胺22(7.00g,18.8mmol；94％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MH,CDCl3):δ8.10(s,1H,ArH),7.63(s,1H,ArH),3.72(s,2H,NCH2CO2),1.33(s,9H,C(CH3)3)。R．二酯23的合成用以上說明的方法，將磺醯胺22(3.70g,10.0mmol)轉化成二酯23(2.37g,7.40mmol；74％收率)。先用二氯甲烷再用5％甲醇/二氯乙烷在矽膠上層析分離出該化合物，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H,ArH),7.36(s,1H,ArH),5.65(t,1H,J=5Hz,NH),3.85(s,3H,OCH3),3.78(s,2H,SCH2),3.71(d,2H,J=5Hz,NCH2CO2),1.34(s,9H,C(CH3)3)。S．2,5-二氯-4-碘苯酚24的合成將2,5-二氯苯酚(20.4g,0.125mol)置於裝有大的蛋形攪拌棒的1L圓底燒瓶中，用307ml CH2Cl2溶解。快速攪拌下，加入碘(46.6g,0.183mol)，再加入硫酸銀(42.3g,0.136mol)。將該紅紫色溶液攪拌1天，其時取一份進行NMR分析，表明反應完成。
將反應液用CH2Cl2(約200)稀釋，通過多孔布氏漏鬥過濾除去銀鹽。將該鹽再用CH2Cl2(約100)洗滌。將有機濾液轉移至分液漏鬥中，先用硫代硫酸鈉溶液(40g溶於約200ml水中；它除去過量的I2)，再用水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)、蒸發得24(34.59g,0.108mol；86％收率)，為淺粉紅色/黃色固體。該物質純度足夠繼續進行反應。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H,ArH),7.14(s,1H,ArH),5.62(br,1H,OH)。T．硫代氨基甲酸酯26的合成將碘代苯酚(34.5g,0.108mol)置於裝有隔片(septa)、N2入口和攪拌棒的500ml圓底燒瓶中。然後將該苯酚溶解於130ml DMF中。加入DABCO(24.2g,0.216mol)，再加入二甲基硫代氨基甲醯氯(21.6g,0.175mol)。將混合液在室溫下攪拌約1小時，然後用EtOAc(約400ml)稀釋，倒入裝有約300ml冰水的分液漏鬥中。分離各相，將水相用約200ml EtOAc提取兩次。將合併的有機提取液用水(約100ml)洗二次，再用鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發得25，為深色油狀物。將該物質溶於CH2Cl2，再乾燥(MgSO4)。蒸發後得黃色固體(約35g)。該化合物純度足夠用於下一步反應。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H,ArH),7.24(s,1H,ArH),3.46(s,3H,CH3),3.37(s,3H,CH3)。U．26的合成將以上製得的粗品(約35g)在N2、220℃下均勻加熱2小時。冷卻後，將該物質溶於CH2Cl2中，再通過一矽膠管塞過濾。將含有產物的部分蒸發得30.2g褐色固體。將該物質經矽膠(分部)層析，用1∶1由CH2Cl2/己烷(將極少量物質溶於CH2Cl2中用於上柱)開始、再用約70％CH2Cl2/己烷進行梯度洗脫。得化合物26，為黃色結晶固體(130g,36.0mmol；從2,5-二氯苯酚起33％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH),3.10(brs,3H,CH3),3.00(brs,3H,CH3)。V．2,5-二氯-4-碘代苯硫酚27的合成將氨基甲酸酯26(9.80g,0.026mol)溶於40ml EtOH中，用30ml 3NKOH水溶液處理。在攪拌下，將混合液在氮氣下加熱回流3小時。冷卻溶液，然後用3N HCl酸化至pH約為3。將混合液用CH2Cl2(三次)提取，將合併的有機相用水、鹽水衝洗。將提取液乾燥(MgSO4)、蒸發。將粗品用1∶1 CH2Cl2/己烷在矽膠上層析。得到硫酚27(6.43g,0.021mol；81％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H,ArH),7.56(s,1H,ArH)。W．酯28的合成將硫酚27(6.43g,0.021mol)溶解於50ml CH2Cl2中，加入三乙胺(2.52g,0.025mol)。然後用5分鐘加入溴乙酸甲酯(3.82g,0.025mol)。將所得混合液在室溫下攪拌1.5小時，此時1H-NMR分析表明反應已完成。將混合液用CH2Cl2(約200ml)稀釋，用水、1N HCl、水，最後用鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、蒸發。將粗品用70％CH2Cl2/己烷在矽膠上層析。得到酯28，為白色國體(7.20g,0.019mol；90％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(s,1H,ArH),7.42(s,1H,ArH),3.75(s,3H,OCH3),3.68(s,2H,SCH2)。X．錫烷29的合成將二(三丁基錫)(29.5g,50.9mmol)在氮氣下溶於70ml乾燥THF中。將溶液冷卻至-20℃，用20分鐘滴加丁基鋰(1.6M己烷液，31.2mL，49.9mmol)，保持浴溫在-20℃。再將溶液冷卻至-50℃，然後加入溴化亞銅(Ⅰ)二甲硫配合物(5.10g,24.8mmol)。將混合液在-40℃下攪拌15分鐘，然後冷卻至-78℃。加入溶於15ml THF中的5-溴糠酸叔丁基酯(4.10g,16.6mmol)，將混合液在-78℃下攪拌3小時。將反應混合液倒入1L乙醚和約300ml半飽和的氯化銨水溶液中。攪拌5分鐘後，將乙醚層傾入另一約300ml的半飽和氯化銨水溶液中。5分鐘後將兩相混合液分離，將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)、蒸發。先用己烷，再用25％二氯甲烷/己烷在矽膠上層析得到錫烷29(5.05g,11.1mmol；67％收率)，為澄清油狀物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.04(d,1H,J=4Hz,HetArH),6.56(d,1H,J=4Hz,HetArH),1.59-1.47(m,3H,SnBu3),1.37-1.24(m,9H,SnBu3),1.13-1.05(m,6H,SnBu3),0.89(t,9H,J=6Hz,SnBu3)。Y．二酯30的合成將錫烷29(1.50g,3.28mmol)溶解於8ml乾燥THF中。加入芳基碘28(0.928g,2.46mmol)，再加入二(三苯膦)-氯化鈀(Ⅱ)(0.160g,0.228mmol)。將溶液加熱回流6小時。將混合液用約15ml THF稀釋，加入4ml KF濃水溶液，再將混合液攪拌20分鐘。加入乙醚，然後將混合液過濾除去不溶的固體錫。將兩相濾液分離，水層用乙醚提取。將合併的有機相用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、蒸發。蒸發過程中開始形成結晶，當只剩約5ml液體時，傾出。將固體用己烷衝洗，然後泵吸乾燥。得到二酯30(0.793g,1.91mmol；78％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.99(brs,1H,ArH),7.40(brs,1H,ArH),7.19(d,1H,J=2Hz,HetArH),7.13(d,1H,J=2Hz,HetArH),3.75(s,3H,OCH3),3.71(s,2H,SCH2),1.60(s,9H,C(CH3)3)。Z．錫烷31的合成使用以上方法，將5-溴-2-硫代苯甲酸叔丁酯(4.52g,17.2mmol)轉化成錫烷31(4.33g,9.16mmol；53％收率)。用25％二氯甲烷/己烷在矽膠上層析後分離出該化合物，為淺黃色油狀物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80(d,1H,J=3Hz,HetArH),7.12(d,1H,J=3Hz,HetArH),1.58(m,15H,SnBu3),0.92(t,9H,J=6Hz,SnBu3),0.85-0.80(m,3H,SnBu3)。AA．二酯32的合成使用以上合成二酯30所述的方法，將錫烷31(1.70g,3.60mmol)和芳基碘28(1.03g,2.73mmol)轉化成二酯32(0.920g,2.13mmol；78％收率)，為淺黃色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.66(d,1H,J=3Hz,HetArH),7.55(s,1H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.27(d,1H,J=3Hz,HetArH),3.78(s,3H,OCH3),3.73(s,2H,SCH2),1.58(s,9H,C(CH3)3)。實施例11-[2-羥基-3-氨基-丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧基乙烯基)苯硫基)乙醯氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]5-硫雜-1-甲硫基]吡啶鎓內鹽方案1
A．烯烴7的合成將2,4,5-三氯碘苯(25g,81.3mmol)溶解於80ml DMF中。加入丙烯酸叔丁酯(48ml,328mmol)、三丁胺(58ml,243mmol)、三苯膦(4.08g,15.5mmol)和乙酸鈀(3.23g,14.4mmol)，將混合液加熱至80℃3小時。蒸發溶劑，將殘留物在EtOAc和水之間分配。水相用EtOAc提取，將合併的有機相用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、蒸發。將深紅褐色油狀物在用真空抽濾的多孔布氏漏鬥中經矽膠層析，先用30％CH2Cl2/己烷再用50％CH2Cl2/己烷作洗脫劑。得丙烯酸酯7(18.7g,60.8mmol；75％收率)，為紫紅色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.67(s,1H,ArH),7.51(s,1H,ArH),6.34(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2t-Bu),1.51(s,9H,C(CH3)3)B．二酯3的合成將丙烯酸酯7(21.23g,69mmol)溶於131ml DMF中。加入巰基乙酸甲酯的鈉鹽(17.7g，粗品見下面注釋)，將混合液在室溫下攪拌1小時。將混合液在EtOAc和水之間分配。水相用EtOAc提取，將合併的有機相用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、蒸發。在多孔布代漏鬥中(真空過濾)進行矽膠層析，用50％CH2Cl2/己烷再用90％CH2Cl2/己烷作洗脫劑得二酯3(19.6g,52.0mmol；75％收率)1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.60(s,1H,ArH),7.36(s,1H,ArH),6.35(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2t-Bu),3.77(s,3H,OCH3),3.72(s,2H,SCH2),1.51(s,9H,C(CH3)3)。注釋巰基乙酸甲酯的鈉鹽最好在用前新鮮制出。將大約30ml的巰基乙酸甲酯溶於約250ml THF中。用移液管慢慢分次加入1當量的5NNaOH，將混合液攪拌5分鐘。真空除去溶劑(包括水)，將粘稠固體用乙醚(約200ml)再用乾燥THF(2×200ml)共蒸發。將該固體在高真空下抽氣乾燥數小時，直至燒瓶不再由於蒸發而變冷。得到可自由流動的白色固體。一般使用過量的該試劑(1.5-2當量)。C．酸1的合成將二酯3(4.40g,0.012mol)溶解於30ml THF中。向該溶液中加入13ml 1N NaOH，將混合液在室溫下攪拌1.5小時。此時取一份進行的1H-NMR分析表明反應已完成。真空除去THF，將濃縮液用水稀釋，再用EtOAc進取。然後用1N HCL將水層酸化至pH4，再用CH2Cl2提取。將有機相用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、再蒸發。得酸1為棕褐色固體(3.80g,0.011mol；92％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.56(s,1H,ArH),7.33(s,1H,ArH),6.29(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2t-Bu),3.72(s,2H,SCH2),1.51(s,9H,C(CH3)3)。D．頭孢烯Ⅳ」的合成將頭孢烯胺Ⅴ』(15.04g,0.035mmol)在氮氣下混溶於65ml THF中。加入DCC的二氯甲烷溶液(1M,36.2ml,0.036mmol)，將混合液攪拌5分鐘。加入酸1(13.15g,0.035mmol)，將混合液攪拌1.5小時。加入乙醚(約30ml)，濾除固體(大部分為DCU)。將紅色濾液蒸發至約25-30ml，加入乙醚和戊烷以沉澱出頭孢烯產物。收集固體頭孢烯，和用乙醚洗滌，真空乾燥得二酯Ⅳ」(14.2g,0.019mmol；54％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.53(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.45-7.20(m,12H,ArH),6.98(s,1H,Ph2CH),6.35(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2t-Bu),5.82(dd,1H,J=5.8Hz,R1R2CHNR3),4.97(d,1H,J=5Hz,CH(NR)(SR)),4.37(m,2H,CH2Cl)3.76(t,1H,J=16Hz,ArSCH2),3.55(d,1H,J=16Hz,ArSCH2),3.40(d,1H,J=16Hz,RSCH2R),1.54(s,9H,C(CH3)3)。E．二酸Ⅳ」的合成將二酯Ⅳ」(0.760g,1.00mmol)溶於4ml CH2Cl2和0.8ml苯甲醚中。加入三氟乙酸(2ml)，將混合液攪拌4小時。蒸發溶劑，將殘留物用CH2Cl2/乙醚研磨。收集固體，用EtOAc洗滌，然後真空乾燥。得到二酸Ⅳ」(0.420g,0.780mmol；78％收率)，為淺黃色固體。1H-NMR(300MHz,DMSO):δ9.30(d,1H,J=8Hz,RC(O)NH),8.07(s,1H,ArH),7.72(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.54(s,1H,ArH),6.68(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2H),5.71(dd,1H,J=5.8Hz,R1R2CHNR3),5.13(d,1H,J=5Hz,CH(NR)(SR)),4.55(m,2H,CH2Cl),3.97(m,2H,ArSCH2),3.70(d,1H,J=16Hz,RSCH2R),3.53(d,1H,J=16Hz,RSCH2R)。F．頭孢烯ⅠA』的合成將二酸Ⅳ」(0.780g,1.45mmol)溶解於3ml甲醇和8ml CH2Cl2中。加入硫代吡啶酮Ⅲ』(0.395g,1.45mmol)，將該混合液室溫下攪拌4小時。然後燒瓶置於4℃冰箱中過夜。濃縮溶劑，用乙醚沉澱產物。過濾固體，再混溶於EtOAc中，攪拌30分鐘。然後過濾產物，將固體真空乾燥。得頭孢烯ⅠA』為棕褐色固體(0.690g,0.850mmol；59％收率的兩個非對映體的混合物)。1H-NMR(300MHz,DMSO，部分)δ9.31(d,1H,J=8Hz,RC(O)NH),8.67(d,2H,J=7Hz,SpyrH),7.98(d,2H,J=7Hz,SpyrH),8.07(s,1H,ArH),7.72(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.54(s,1H,ArH),6.69(D,1H,J=16Hz,C=CHCO2H),5.70(dd,1H,J=5.8Hz,R1R2CHNR3),5.14(d,1H,J=5Hz,CH(NR)(SR)),4.59-4.45(m,2H,CH2Spyr),4.40-4.32(m,2H,pyrCH2R),4.05-3.95(m,2H,ArCH2S),1.38(s,9H,C(CH3)3)。G．頭孢烯ⅠA」的合成將頭孢烯ⅠA』(0.605g,0.747mmol)混溶於3ml CH2Cl2中，加入1ml三氟乙酸。將該溶液攪拌2小時，蒸發溶劑。將粗品溶於CH2Cl2中，用乙醚沉澱。收集固體，將其混溶於EtoAc中，攪拌30分鐘。收集固體，真空乾燥(P2O5)。得頭孢烯ⅠA」(0.410g,0.609mmol；82％收率)。1H-NMR(300MHz,DMSO，部分)δ9.40-9.35(m,1H,RC(O)NH),8.77-8.72(m,2H,SpyrH),8.23-8.18(m,2H,SpyrH),8.12(s,1H,ArH),7.77(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.62(s,1H,ArH),6.75(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2H),5.68-5.61(m,1H,R1R2CHNR3),5.11(d,1H,J=5Hz,CH(NR)(SR)),4.07-3.97(m,2H,ArSCH2)。
按通用方法，使用適當的以上所述的原材料，製備下列其它的化合物
權利要求
1．下式化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中Q是一通過一環上碳原子與硫原子相連的任選取代的吡啶鎓基團；X為滷素；Y為氫或滷素；A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個獨立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；而R1為氫或羧基保護基團。
2．下式化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中X為滷素；Y為氫或滷素；A為CH2H、PO3H、SO3H或四唑；L』為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個獨立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R3和R4各自獨立選自氫或C1-C6烷基；R2為氫、NH2、吡咯烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基，由一或多個獨立選自OH、NR5R6(其中R5和R6各自獨立為氫或C1-C6烷基)、CO2H、嗎啉基、由一個C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代、滷素、SO3H、PO3H2、咪唑基、由1-2個C1-C6烷基取代的咪唑基、四唑基、由1-2個C1-C6烷基取代的四唑基或N=CR7(其中R7為由-CO2H或者-SO3H任選取代的呋喃或噻吩環)的取代基所取代的C2-C6烷基、苯基或者由1-3個獨立選自OH、NR5R6(其中R5和R6定義同上)、CO2H、嗎啉基、由一個C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代、滷素、SO3H、PO3H2、咪唑基、由1-2個C1-C6烷基取代的咪唑基、四唑基、由1-2個C1-C6烷基取代的四唑基或N=CR7(其中R7定義同上)的取代基所取代的苯基;R1為氫或羧基保護基。
3．下式化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中X為滷素；Y為氫或滷素；A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個獨立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R3和R4各自獨立選自氫或C1-C6烷基；R2為氫、NH2、吡咯烷基、C1-C6烷基、由一或兩個獨立選自OH、NR5R6(其中R5和R6各自獨立為氫或C1-C6烷基)、CO2H、嗎啉基、由一個C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代、滷素、SO3H、PO3H2、四唑基、
或
(其中R7為由-CO2H或者-SO3H任選取代的呋喃基或噻吩基)的取代基所取代的C1-C6烷基、苯基或者由1-2個獨立選自OH、NR5R6(其中R5和R6定義同上)、CO2H、SO3H、PO3H2、四唑基、
或滷素的取代基所取代的苯基；R1為氫或羧基保護基。
4．權利要求3的化合物，其中是
5．權利要求3或權利要求4的化合物，其中
是
6．下式化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中
和Q按如下定義
或
而R1為氫或羧基保護基。
7．下式化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物。
8．下式化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物。
9．下式化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物。
10．下式化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物。
11．下式化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物。
12．下式化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其前體藥物。
13．藥用組合物，其包括有效抗菌量的權利要求1的化合物以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
14．治療細菌感染的方法，其包括給予患有這種感染的宿主有效抗菌量的權利要求1的化合物。
15．治療由對二甲氧苯青黴素有抗性的金黃色葡萄球菌的菌株所引起的細菌感染的方法，其包括給予患有這種感染的宿主有效抗菌量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明提供了由通式(Ⅰ)代表的頭孢烯衍生物或其藥學上可接受的鹽和/或前體藥物，其中Q是一通過一環上碳原子與硫原子相連的任選取代的吡啶鎓基團；X為滷素；Y為氫或滷素；L
文檔編號A61P31/04GK1238775SQ97199930
公開日1999年12月15日 申請日期1997年11月21日 優先權日1996年11月27日
發明者D·M·斯普林格, B·Y·魯, S·V·德安德雷, T·W·胡戴馬, O·K·基姆 申請人:布里斯托-邁爾斯斯奎布公司