一種粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法
2023-07-31 02:00:26
專利名稱：一種粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化工原料的製備方法，具體地說是一種粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法。
背景技術：
粘菌素系由多粘芽胞桿菌(bacilluspolymyxa)產生的一組多肽類抗生素。其中多粘菌素B和E對革蘭氏陰性菌具有顯著的抗菌活性，是治療綠膿桿菌感染的首選藥物。粘菌素常用鹽為硫酸鹽。但硫酸粘菌素毒性大，因此在許多國家(如美國)規定其僅適用於局部外用藥或口服治療腸道感染，而對於其他非腸道給藥是嚴格禁止使用的。為了克服硫酸粘菌素毒性大的缺陷，醫藥研究人員將其化學修飾後製成粘菌素甲烷磺酸鈉，由此使該藥物的LD50降低了 50倍。粘菌素甲烷磺酸鈉可用於肌注或皮注，也可通過靜脈給藥。目前製備粘菌素甲烷磺酸鈉的方法，通常為將粘菌素與甲醛在鹼性緩衝溶液中進行反應，然後再與亞硫酸氫鈉反應，從而得到粘菌素甲烷磺酸鈉(二步反應法)。該方法存在的缺點是產品殘留有甲醛和粘菌素，且產品質量極不穩定，由此也大大增加了產品潛在的毒性。
發明內容
本發明的目的就是要提供一種製備粘菌素甲烷磺酸鈉的方法，以期從根本上消除甲醛危害，減少產品中殘留粘菌素含量、提高粘菌素甲烷磺酸鈉產品質量。本發明的目的是這樣實現的本發明所提供的粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法，包括以下步驟(a)將硫酸粘菌素水溶液用氨水或氫氧化鈉溶液調節pH至9-13，攪拌、反應1_3 小時抽濾，所得濾餅加入去離子水，配製成粘菌素混懸液；(b)將上述混懸液中加入羥甲基磺酸鈉，10 90°C溫度條件下，反應1 M小時；(c)將b步生成的反應溶液，經過凝膠型苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂和大孔型丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂構成的混合樹脂分離純化；所述的混合樹脂的用量按照硫酸粘菌素與混合樹脂重量比為1 1.5 3.0計；(d)將c步所得到的產品，進行乾燥。本發明方法中b步所述的羥甲基磺酸鈉的加入量，以按照羥甲基磺酸鈉與硫酸粘菌素的摩爾比例為1 1.4 2.0計為優選，更為優選的摩爾比例1 1.5 1.7;由此可有效增加產品收率。本發明方法中a步所述的PH優選10 12 ；b步所述的反應時間優選1_3小時；溫度條件優選50 70°C ；c步所述的凝膠型苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂與大孔型丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂的用量比優選1 1.5 2. 5，更為優選的用量比為1 2.0 2. 2.。c步所述的凝膠型苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂優選001 X 16型號苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂；所述的大孔型丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂優選703型號丙烯酸
3系弱鹼性陰離子交換樹脂。上述優選條件定，可保證所得粘菌素甲烷磺酸鈉具有更為良好的品質，同時也可降低能耗、有效壓縮生產周期。本發明通過將硫酸粘菌素鹼性化，再將分離得到的粘菌素與羥甲基磺酸鈉一步反應，再通過混合樹脂吸附提純。其反應體系簡單，條件溫和，易控制，反應產物易於分離純化，從而獲得了高品質的粘菌素甲烷磺酸鈉。本發明方法整個反應體系中不含甲醛，從而從根本避免了產品中的甲醛殘留；同時一步反應也克服了現有技術(二步反應法)質量不易控制，產品PH偏高，殘留粘菌素較高，體系雜質多的問題。本發明通過兩種樹脂配合吸附純化，不僅提高了產品的純度，同時也可有效控制溶液的PH，從而避免了採用鹽酸、硫酸等酸性物質調節產品PH而導致的粘菌素甲烷磺酸鈉水解，繼而出現產品毒性增加的問題，由此也有效降低了殘留粘菌素的含量。
具體實施例方式下面用具體實施例來進一步說明本發明的內容，但並不以任何方式意味著對本發明進行限制。實施例1稱取硫酸粘菌素40kg，溶解於400L去離子水中，攪拌並加入25%氨水調節溶液pH 至10. 0，維持反應1小時，抽濾，然後用去離子水清洗濾餅至出水PH8. 90結束。將以上濾餅加入150L去離子水，攪拌均勻，配製成粘菌素混懸液；取羥甲基磺酸鈉^kg，溶解於220L去離子水中，將羥甲基磺酸鈉溶液加入事先配製好的粘菌素混懸液，加熱至65°C，維持1小時，至溶液澄清透明，迅速降溫至20°C以下。將以上反應溶液加入再生好的由001 X 16型號苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂Mkg、703型號丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂50kg組成的混合樹脂，維持反應0. 5小時，過濾，得到澄清透明溶液，其pH為5. 5。取以上溶液，用低溫冷凍乾燥的方法進行產品乾燥，得到36kg粘菌素甲烷磺酸鈉產品。經檢查產品不含甲醛，其他指標符合EP6質量標準。實施例2稱取硫酸粘菌素100kg，溶解於1000L去離子水中，攪拌並加入25%氨水調節溶液 PH至11，抽濾，然後用去離子水清洗濾餅至出水pH8.0結束。將以上濾餅加入500L去離子水，攪拌均勻，配製成粘菌素混懸液；取羥甲基磺酸鈉56kg，溶解於560L去離子水中，將羥甲基磺酸鈉溶液加入事先配製好的粘菌素混懸液，加熱反應溶液至55°C，維持3小時，至溶液澄清透明，迅速降溫至常溫態。將以上溶液加入再生好由001x16型號苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂60kg、703型號丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂120kg組成的混合樹脂，維持反應1小時，過濾溶液，得到澄清透明溶液，溶液PH為6. 0。取以上溶液，用低溫冷凍乾燥的方法進行產品乾燥，得到 87kg粘菌素甲烷磺酸鈉產品。經檢查產品不含甲醛，其他指標符合EP6質量標準。實施例3稱取硫酸粘菌素150kg，溶解於1500L去離子水中，攪拌並加入20%的氫氧化鈉調節溶液PH至12. 0，維持反應2小時，抽濾，然後用去離子水清洗濾餅至出水PH9. 0結束。將以上濾餅加入750L去離子水，攪拌均勻，配製成粘菌素混懸液；取羥甲基磺酸鈉74. ^g，溶解於190L去離子水中，將羥甲基磺酸鈉溶液加入事先配製好的粘菌素混懸液中，加熱反應溶液至80°C，維持2小時，至溶液澄清透明；將以上溶液加在40°C條件下，旋蒸濃縮4倍，降溫至25°C以下，將以上溶液加入再生好的由001x7型號苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂94kg、D318型號丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂組成的混合樹脂，維持反應3小時，過濾溶液，得到澄清透明溶液，溶液pH為6. 48。取以上溶液，用低溫冷凍乾燥的方法進行產品乾燥，得到125kg粘菌素甲烷磺酸鈉產品。經檢查產品不含甲醛，其他指標符合EP6質量標準。實施例4稱取硫酸粘菌素150g，溶解於1500ml去離子水中，攪拌並加入25%的氨水調節溶液PH至10. 0，維持反應1小時，用布氏漏鬥進行抽濾，然後用去離子水清洗濾餅至出水 PH8. 70結束。將以上濾餅加入750ml去離子水，攪拌均勻，配製成粘菌素混懸液；取羥甲基磺酸鈉88g，溶解於440ml去離子水中，將羥甲基磺酸鈉溶液加入事先配製好的粘菌素混懸液；加熱至80°C，維持1小時，至溶液澄清透明，迅速降溫至20°C以下。 在以上溶液中加入再生好的由001X7型號苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂98kg、D318型號丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂147kg組成的混合樹脂，維持反應1小時，過濾溶液，得到澄清透明溶液，溶液PH為5. 83。取以上溶液，用小型離心式噴霧乾燥塔進行乾燥，控制進風溫度為190-200°C，出風溫度為100-110°C，得到73g粘菌素甲烷磺酸鈉產品。經檢查產品不含甲醛，殘留粘菌素合格，但不及冷凍乾燥產品好，其他指標符合EP6質量標準。對比實施例130%甲醛水溶液200毫升，調PH7. 0，加入飽和碳酸氫鈉溶液1000毫升，再將粘菌素200克加入其中，反應M小時後，加入濃度為96. 6% (g/ml)的焦亞硫酸氫鈉溶液進一步反應，在常溫下攪拌反應8小時，取上清液溶液，用低溫冷凍乾燥的方法進行產品乾燥，得到190. 8g粘菌素甲烷磺酸鈉產品。實施例5產品質量檢測，具體測定方法甲醛殘留按照GB13197-1991，殘留粘菌素按照EP6 標準所示方法進行。測試結果詳見表1
權利要求
1.一種粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法，其特徵在於它包括以下步驟(a)將硫酸粘菌素水溶液用氨水或氫氧化鈉溶液調節pH至9-13，攪拌，反應1-3小時， 抽濾，所得濾餅加入去離子水，配製成粘菌素混懸液；(b)將上述混懸液中加入羥甲基磺酸鈉，10 90°C溫度條件下，反應1 M小時；(c)將b步生成的反應溶液，通過凝膠型苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂和大孔型丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂組成的混合樹脂進行分離純化；所述的混合樹脂的用量按照硫酸粘菌素與混合樹脂重量比為1 1.5 3.0計；(d)將c步所得到的產品，進行乾燥。
2.根據權利要求1所述的粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法，其特徵在於b步所述的羥甲基磺酸鈉的加入量，按照羥甲基磺酸鈉與硫酸粘菌素的摩爾比例為1 1.4 2.0計。
3.根據權利要求1所述的粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法，其特徵在於b步所述的羥甲基磺酸鈉的加入量，按照羥甲基磺酸鈉與硫酸粘菌素的摩爾比例為1 1. 5 1. 7計。
4.根據權利要求1或2所述的粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法，其特徵在於b步所述的反應時間為1 3小時。
5.根據權利要求1或2所述的粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法，其特徵在於b步所述的溫度條件為50 70°C。
6.根據權利要求1或2所述的粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法，其特徵在於a步所述的 pH 為 10 12。
7.根據權利要求1或2所述的粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法，其特徵在於c步所述的凝膠型苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂為001X16型號苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂； 所述的大孔型丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂為703型號丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂。
8.根據權利要求1或2所述的粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法，其特徵在於c步所述的凝膠型苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂與大孔型丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂的用量比為 1 1. 5 2. 5.。
9.根據權利要求1或2所述的粘菌素甲烷磺酸鈉的製備方法，其特徵在於c步所述的凝膠型苯乙烯系強酸性陽離子交換樹脂與大孔型丙烯酸系弱鹼性陰離子交換樹脂的用量比為 1 2. 0 2. 2.。
全文摘要
本發明公開了一種製備粘菌素甲烷磺酸鈉的新方法，其包括以下步驟(a)將硫酸粘菌素水溶液用氨水或氫氧化鈉溶液調節pH至9-13，攪拌、反應1-3小時，抽濾，所得濾餅加入去離子水，配製成粘菌素混懸液；(b)將上述混懸液中加入羥甲基磺酸鈉，10～90℃溫度條件下，反應1～24小時；(c)將b步生成的反應溶液，經過混合樹脂分離純化；(d)將c步所得到的產品，進行乾燥。本發明方法從根本上消除了甲醛危害，減少產品中殘留粘菌含量、提高了粘菌素甲烷磺酸鈉產品質量。
文檔編號C07K1/18GK102161694SQ20111000700
公開日2011年8月24日 申請日期2011年1月13日 優先權日2011年1月13日
發明者劉聰潔, 谷新華 申請人:河北聖雪大成製藥有限責任公司