半固體組合物及藥物製品的製作方法

2023-08-02 01:49:46 1

專利名稱：半固體組合物及藥物製品的製作方法
技術領域：
本發明涉及半固體組合物及半固體藥物製品，所述半固體組合物和半固體藥物製品用於女性生殖系統、肛門及陰莖的癌症、癌前病變和非癌病變的光動力治療(PDT)，特另IJ用於子宮內膜、宮頸、外陰、陰道、肛門及陰莖的發育異常和子宮、宮頸、外陰、陰道、肛門及陰莖的HPV感染的PDT。該半固體組合物和藥物製品包括活性成分，即5-氨基酮戊酸 (5-ALA)或5-ALA前體或衍生物，或其可藥用鹽。本發明還涉及用於治療女性生殖系統、肛門及陰莖的癌變、癌前病變和非癌病變的PDT方法，其中使用所述半固體組合物及藥物制
P
ΡΠ O
背景技術：
光動力治療(PDT)是用於治療癌前病變、癌症和非癌病變的相對較新的技術。PDT 包括對目標區域施用光敏劑或其前體。這種光敏劑或其前體首先進入細胞，在細胞中光敏劑前體被轉化為光敏劑。當目標位置曝光後，光敏劑會被激活，通常是從基態單線態到激發單線態。然後，它會體系間跨越到更穩定的激發三線態。氧分子是組織內幾種具有基態三線態的化學物質之一。當光敏劑和氧分子接觸時，發生能量轉換使得光敏劑弛豫(relax) 到基態單線態，並產生激發單線態的氧分子。單線態的氧是非常有進攻性的化學物質，並將與任何鄰近的生物分子非常快速地反應。最終這些破壞性反應會通過使細胞凋亡或壞死來破壞細胞，因此例如癌細胞等被選擇性地殺死。這些機理還未能完全解釋，但研究表明臨床結果(即對癌細胞的選擇性)不是因為癌細胞的選擇性攝取。事實上，所有類型的細胞攝取量都相似，但轉化和消失過程在惡性細胞中和在代謝旺盛的細胞(如發炎細胞或被感染細胞)中不一樣，從而在癌組織與普通組織間產生濃度梯度。幾種光敏劑是已知的並在文獻中描述過，包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)和其特定衍生物，如5-氨基酮戊酸酯，它們都是光敏劑的前體並都可被轉化為原卟啉，例如卟啉 IX(PpIX)。目前幾種包含5-ALA或其酯的藥物製品臨床用於PDT。其中一種是Metvix , 一種含有5-ALA甲酯的用於光動力治療光化性角化病和基底細胞癌的霜狀皮膚品(由挪威光治療ASA開發，目前由瑞士 Galderma出售)。另一種是由加拿大DUSA藥業開發的 Levulan Kerastick ,含有5-ALA的用於光動力治療光化性角化病的產品。最嚴重的宮頸感染之一是可發展成宮頸癌的人乳頭瘤病毒(HPV)感染。HPV感染是幾乎所有宮頸癌病例發展的共同因素。對HPV感染流行程度的評估各有不同，但通常可佔所有女性的約30%。目前，已經開發出HPV疫苗，例如Gardasil 和Cervarix 。然而，宮頸癌仍是威脅生命的疾病。遺憾的是，由於直到癌症發展到晚期之前都沒有症狀，因此癌症的診斷常較晚。一個可能的宮頸癌早期症狀是陰道出血。宮頸癌的診斷以活檢程序為基礎。 主要的治療方法是手術，但是，在此疾病的晚期可使用放療和化療。宮頸癌患者的預後取決於診斷時的疾病階段。HPV感染可能會進一步影響子宮、外陰、陰道、肛門和陰莖，這些感染可以發展成子宮癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌和陰莖癌。多重感染位點例如陰道和子宮感染也可能會發生。
宮頸上皮內瘤樣病變(CIN)，也稱作宮頸發育異常，是鱗狀細胞在宮頸表面的潛在惡性病變和異常生長。相應的如子宮內膜上皮內瘤樣病變(EIN)、外陰上皮內瘤樣病變 (VIN)、陰道上皮內瘤樣病變(VAIN)、肛門上皮內瘤樣病變(AIN)和陰莖上皮內瘤樣病變 (PeIN)，也稱作子宮、外陰、陰道、肛門和陰莖的發育異常，是鱗狀細胞在子宮內膜、外陰、陰道(通常在陰道的上部1/3，可能會和宮頸病變重合)、肛門(在肛周皮膚或在平滑黏膜肛管上)和陰莖表面的潛在惡性病變和異常生長。該類病變的多數病例會保持穩定，或被體內免疫系統自發消除。但是如若不治療，小部分病例會發展成癌症，通常是鱗狀細胞癌 (SCC)。CIN、EIN、VIN、VAIN、AIN和PeIN的主要病因是相應的器官或組織的HPV慢性感染， 尤其是高危的16或18型HPV。超過100種HPV已被確定。大概12種這些HPV會引起宮頸發育異常並可能導致發展為宮頸癌。與CIN對應的最早顯微鏡可見的病變是宮頸上皮或表面黏膜發育異常，通常不易被女性察覺。與HPV感染有關的細胞病變，例如挖空細胞，在CIN中也很常見。CIN 通常通過篩選試驗，即巴氏或「Pap」塗片或子宮頸抹片診斷，VIN和VAIN也據此診斷。肛門巴氏塗片用於診斷AIN。這些檢測的目的是在其發展為浸潤性癌之前檢測到早期病變，以便更易於治療。巴氏塗片異常可能會導致建議做宮頸、外陰和陰道的陰道鏡檢測，在該過程中該類器官和組織被放大檢測。醋酸溶液或碘溶液可用於表面以提高異常區域的可視化程度。陰道鏡也可以應用於陰莖。活檢可以被用於各種表現異常的區域，而子宮、宮頸、外陰、 陰道、肛門和陰莖的發育異常可以通過活檢標本的組織性檢驗來診斷。用於治療上述上皮內瘤變的方法需要移除或銷毀宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的表面細胞。該類方法包括切除、凍烙、電灼、雷射燒灼、LEEP(宮頸)和宮頸錐切術。所有上述方法都可能有副作用，例如(宮頸)狹窄和嚴重的子宮內膜異位症、宮頸機能不全引發早產或低出生體重嬰兒和疤痕，以及也可能包括感染和出血。因此仍有治療該上皮內瘤變的方法的醫學需求，而PDT被證明是被其治療患者給予較好評價率的替代方法。5-ALA 禾Π 5-ALA 酯都被用於 CIN 的 PDT。K. Bodner 等，Anticancer Res2003 ； 23(2C) :1785-1788,使用了 5_ALA(12 % (w/v))在含 1 % (w/v)EDTA 的 0. 9 % 的氯化鈉水溶液中的溶液。該5-ALA溶液在進行PDT治療之前現場製備。A. Barnett等，ht. J. Cancer =103,829-832(2003)使用了用前現場製備的含有3 %或5 % (w/v)的5-ALA的 Intrasite Gel 溶液。htra Gel是一種水凝膠，含有2. 3 %的改性羧甲基纖維素(CMC) 聚合物和20%的丙二醇作為保溼劑和防腐劑。P. Hillemanns等，Int. J. Cancer :81， 34-38(1999)使用5-ALA的鹽酸鹽，5-ALA的鹽酸鹽以20% (w/w)的最終濃度現場溶解在含有丙二醇的無菌0. 9%的氯化鈉水溶液中並用碳酸氫鈉調整到pH 5. 5。P. Soergel等， Lasers in Surgery andMedicine 40 :611_615，2008 使用了用於熱凝膠製劑的 5-ALA 己酯。 將以粉末提供的Lutrol F-127生物粘附劑泊洛沙姆用作熱凝膠基體，該熱凝膠必須通過加入無菌水來現場製備。含有5-ALA己酯的熱凝膠必須在使用前現場製備。由以上可知，上述現場製備的5-ALA和5-ALA酯的製劑已被應用於CIN的PDT中， 這是由於這些化合物的穩定性有限，且這種性能反過來使包含它們的藥物製品的保質期受限。現已採用多種不同的策略以嘗試克服此問題。例如，將含有5-ALA甲酯的Metvix 儲存在低溫條件下。將含有5-ALA的Levulan Kemstiek 以2室製劑方式出售，該製劑用於使用前現場製備溶液。光治療ASA(挪威奧斯陸)開發的含有5-ALA己酯的Hexvix ,臨床用於光動力診斷(PDD)膀胱癌和癌前病變。在PDD過程中，Hexvix以水溶液的形式進入膀胱，該水溶液是由5-ALA己酯的凍乾粉末和溶解媒介現場製備。然而，這些方法具有缺點。例如，在低溫條件下運輸和貯存藥品不一定方便。此外， 還通常優選提供易使用型藥物組合物，因為這些組合物對於執業醫生最為方便。易使用形式的供應還能以可靠且精確的濃度製備組合物。這對於包括癌症在內的大多數疾病的治療非常重要，其中服用正確且有效劑量的治療劑非常關鍵。US 2003/125388描述了提供穩定5-ALA製劑的可選方法，其中將5-ALA或其衍生物溶解或分散在非水性液體中，其中所述非水性液體在25°C具有小於80的介電常數並能穩定5-ALA或其衍生物。設想非水性液體的應用有利於形成烯醇形式的5-ALA，從而阻止其分解。儘管未提供穩定性數據。US2003/125388中提出適合的非水性液體的實例包括甘油以及甘油與C1-C20羧酸、丙二醇、醇、醚、酯、聚(烷撐二醇)、磷脂、DMS0、N-乙烯基吡咯烷酮和N，N- 二甲基乙醯胺的單酯、二酯和三酯。此組合物可形成用於治療或診斷應用的試劑盒的一部分。試劑盒的其他部分是包含水的組合物。在這種情況下，在使用前將試劑盒的兩部分混合。因此，US 2003/125388中的方法具有與Levulan Kerastick 相同的缺點，即提供需要由職業醫生配製實際施用的藥物產品的藥物劑型通常不令人滿意。因此仍需要有5-ALA和5-ALA酯的替代配方以及含有5-ALA和5-ALA酯、用於光動力治療宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的HPV感染、上述器官或組織的細胞異常、尤其是宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的發育異常的藥物製品。WO 2009/074811公開了用於女性生殖系統，即子宮、宮頸和陰道的癌症和非癌病變如HPV感染的PDT的固體藥物製品。該固體藥物製品可以栓劑或陰道栓劑的形式給藥。 本申請中限定的術語「固體」指所描述的物體，如藥物製品的物理狀態是固體而不是液體或氣體。液體、溶液、凝膠和霜劑都不包括在內。上述固體藥物製品可為膠囊、小丸、散劑、片齊U、顆粒劑、丸劑、栓劑、陰道栓劑或迷你片劑的形式，上述迷你片劑、散劑、顆粒劑或小丸可進一步提供在膠囊劑內或被壓制為片劑。

發明內容
我們現已驚人地發現含有5-ALA或其衍生物(例如ALA酯)的新型替代半固體制齊U，用於女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、癌前病變和非癌病變的光動力治療，優選用於宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的發育異常以及宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的HPV感染的 PDT。該新型固體製劑在室溫下穩定，便於衛生工作人員操作，為患者提供了更多的方便，且也可很容易地對宮頸、子宮、陰道、肛門和陰莖施藥。因此所述製劑克服了現有技術的上述缺點，並可以在所需位點提供有效濃度的5-ALA或其衍生物，且還可以提供5-ALA或其衍生物(例如ALA酯)的在上述所需位點大致均勻(即均一)的分布。因而，第一方面，本發明提供了一種半固體藥物製品，用於女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、癌前病變及非癌病變的光動力治療，所述半固體藥物製品含有a)活性成分，選自5-ALA，5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及它們的可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和
c)可選的一種或多種粘度增強劑。術語「半固體」是指一種既非固體也非液體的物理狀態。半固體(或準固體)同固體在某些方面上相似，例如半固體可以支撐其自身重量並維持其形狀，但它也同樣具有液體的某些特性，例如形狀會與對其施壓的物體一致，或加壓下流動的能力。半固體的特徵為足以對未擾亂體系賦予固體樣特徵但施壓時極易被破壞並重排的三維結構。半固體具有介於固體和液體之間的剛性和粘性。術語「藥物製品」是指實際施用至受試者，例如人類或非人類動物，優選人類的實體。根據本發明的所述半固體藥物製品為局部施用於皮膚和黏膜的霜劑、軟膏、糊劑和凝膠。霜劑是具有不透明外觀的半固體乳液體系。它的稠度和流變性基於乳液是o/w還是w/o及該中間相中固體的性質。軟膏主要是由纏繞在較高熔點固體烴基質中的液烴構成。糊劑基本上是已加入高比例不溶性固體的軟膏。凝膠是一種液相被禁錮於已導入高物理交聯度的三維聚合物基體中的半固體體系。術語「癌前病變」是指如若不治療會轉化為癌症的疾病、症候群或症狀，如發育異常和瘤。術語「非癌病變」包括感染，例如病毒、細菌或真菌的感染，優選HPV感染，或炎症。術語「女性生殖系統」是指子宮、宮頸、陰道和外陰，優選指宮頸、陰道和外陰。術語「活性成分」是指5-ALA及其可藥用的鹽、5-ALA前體及其可藥用的鹽以及 5-ALA的衍生物及其可藥用的鹽。術語「5-ALA」是指5-氨基酮戊酸，例如5_氨基_4_氧代戊酸。術語「5-ALA前體」是指可以被代謝轉換為5-ALA，因此與其本質相同的化合物。因此術語「5-ALA前體」包括在血紅素生物合成代謝途徑中的原卟啉的生物學前體。 術語「5-ALA衍生物」包括化學改性過的5-ALA，例如酯。術語「可藥用的鹽」是指適宜用於半固體藥物製品並滿足相關要求如安全性、生物利用度和耐受性的鹽(參見 P. H. Mahl et al. (eds) Handbook of PharmaceuticalSalts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Surich,2002)。在優選實施方式中，根據本發明的半固體藥物製品用於宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的發育異常以及宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的HPV感染的光動力治療。5-ALA及其衍生物，如5-ALA酯在PDT和PDD上的應用在科研文獻和專利中是公知的，如，WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, W002/09690, WO 02/10120, WO 2003/041673和US 6，034，沈7，其內容通過引用合併於此。所有這些5-ALA的衍生物及其可藥用的鹽都適用於此處所述方法。5-ALA的合成在本領域是公知的。而且，5-ALA及其可藥用的鹽可以商購，例如從 Sigma Aldrich 公司商購。根據本發明有用的5-ALA衍生物可以是能在活體內形成原卟啉，如PpIX或PpIX 衍生物的任何5-ALA衍生物。通常，這些衍生物在血紅素的生物合成途徑中將是PpIX或 PpIX衍生物(例如PpIX酯)的前體，因此它們在活體給藥後能促使PpIX聚集。PpIX或 PpIX衍生物的適宜前體包括5-ALA藥物前體，它能在活體內形成5-ALA作為PpIX生物合成的中間體，或者它能轉變(例如酶解)成卟啉而不形成5-ALA作為中間體。5-ALA酯和其可藥用鹽都是用於此處所述發明的優選化合物。優選N-取代或未取代的5-ALA的酯用於本發明。特別優選那些5_氨基未被取代的化合物(即5-ALA酯)。這類化合物通常是已知的並在文獻中有說明，例如，參見光治療 ASA的W096/28412和W002/10120，其內容通過引用合併於此。具有取代或未取代的烷醇的5-ALA的酯，即烷基酯和取代烷基酯，及其可藥用的鹽是特別優選用於本發明的5-ALA衍生物。這些化合物的實例包括通式I的那些化合物及其可藥用的鹽R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)其中R1代表取代或未取代的烷基；且各個R2獨立地表示氫原子或R1基。如此處所用，除非另作說明，術語「烷基」包括任何長鏈或短鏈、環狀、直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族烴基。不飽和烷基可以是單不飽和或多不飽和，並包括烯基和炔基。除非另作說明，這些烷基可包含至多40個碳原子，但優選包含至多30個碳原子，優選至多10 個碳原子，更優選至多8個碳原子，特別優選至多6個碳原子。在通式I的化合物中，R1基是取代或未取代的烷基。如果R1是取代的烷基，一個或多個取代基可以連接在烷基上和/或中斷該烷基。連接到烷基的適宜取代基選自羥基、烷氧基、醯氧基、烷氧羰基氧基(alkoxycarbonyloxy)、氨基、芳香基、硝基、氧代、氟代、-SR3, -NR32和-PR32，其中R3是氫原子或Cp6的烷基。中斷上述烷基的適宜取代基選自-o-、-nr3-、-s-或-pr3-。在優選的實施方式中，R1是被一個或多個芳香取代基，即芳基取代的烷基，優選被一個芳基取代。如此處所用，術語「芳基」是指含有或不含有例如氮、氧或硫等雜原子的芳族基團。 優選不含雜原子的芳基。優選的芳基包含至多20個碳原子，更優選至多12個碳原子，例如 10個或6個碳原子。芳基的優選實施方式是苯基和萘基，特別是苯基。另外，芳基可選擇地由一個或多個，更優選一個或兩個取代基取代。優選的芳基是間位或對位取代，最優選為對位取代。適宜的取代基包括滷代烷基，例如三氟甲基、烷氧基，優選包含1到6個碳原子的烷氧基，滷代，例如碘代、溴代、氯代或氟代，優選氯代和氟代，硝基和烷基，優選CV4烷基。優選的Cp6烷基基團包括甲基、異丙基和叔丁基，特別是甲基。特別優選的芳基取代基是氯代和硝基。但更優選未取代芳基。優選的這種芳基取代的R1基為苄基、4-異丙基苄基、4-甲基苄基、2-甲基苄基、 3-甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二氯代苄基、4-氯代苄基、4-氟代苄基、2-氟代苄基、3-氟代苄基、2，3,4,5,6-五氟代苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-苯乙基、4-苯丁基、3-吡啶基甲基、4- 二苯基甲基和苄基-5-[(l-乙醯氧基乙氧基)-羰基]。更優選的這種R1基為苄基，4-異丙基苄基，4-甲基苄基，4-硝基苄基和4-氯代苄基。最優選為苄基。如果R1是取代的烷基，則優選一個或多個含氧取代基。優選這些基團為被一個或多個含氧基團，優選一至五個含氧基團取代的直鏈C4_12烷基。上述含氧基團優選在取代的烷基中以交替順序存在，即產生短鏈的聚乙二醇取代基。優選的該基團實例包括3，6- 二氧
8雜-1-辛基和3，6，9-三氧雜-1-癸基。如果R1是未取代的烷基，優選R1基是飽和直鏈或支鏈烷基。如果R1是飽和直鏈烷基，優選C1,直鏈烷基。適宜的直鏈烷基的代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、 正戊基、正己基和正辛基。特別優選Cp6直鏈烷基，最特別優選甲基和正己基。如果R1是飽和支鏈烷基，該支鏈烷基優選由4至8個直鏈碳原子，優選5至8個直鏈碳原子的直鏈組成，且上述主鏈包含一個或多個烷基，優選C"烷基的支鏈。該飽和支鏈烷基實例包括 2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、3，3_ 二甲基-1-丁基。在通式I的化合物中，各個R2獨立表示氫原子或R1基。特別優選用於本發明的是那些至少一個R2表示氫原子的那些通式I的化合物。在特別優選的化合物中，每個R2都表示氫原子。通式I的化合物及其可藥用的鹽優選用於本發明的半固體藥物製品中，其中R1是甲基或己基，更優選正己基，且兩個R2都表示氫，即5-ALA甲酯，5-ALA己酯及其可藥用的鹽，優選鹽酸鹽。用於本發明藥物製品的優選化合物是5-ALA己酯及其可藥用的鹽，優選鹽酸鹽或磺酸鹽或磺酸衍生物鹽。用於本發明的5-ALA酯及其可藥用的鹽可用本領域可用的任意常規方法製備，如 WO 96/28412和WO 02/10120中所述的。簡單來講，5-ALA酯可以通過5-ALA與適宜的醇在催化劑，例如酸的存在下反應製備。5-ALA酯的可藥用的鹽可以通過上述5-ALA的可藥用的鹽的反應製備，如5-ALA鹽酸鹽與適宜的醇反應。或者，用於本發明中的化合物，如5-ALA 甲酯或5-ALA己酯可以例如從挪威光治療ASA公司商購。用於本發明的5-ALA酯可以是自由胺的形式，如_NH2，-NHR2或-NR2R2,或優選可藥用的鹽的形式。該鹽類優選為與可藥用的有機或無機酸的酸加成鹽。適宜的酸包括，例如，鹽酸、硝酸、氫溴酸、磷酸，硫酸、磺酸和磺酸衍生物，後一種如光治療ASA的WO 2005/092838中所述，其內容通過引用合併於此。優選的酸為氫氯化物酸、HC1、磺酸和磺酸衍生物。用於鹽形成的方法是本領域的常規方法。因此，在優選實施方式中，本發明提供用於女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、癌前病變和非癌病變的光動力治療的半-半固體藥物製品，所述半-半固體藥物製品包含a) 5-ALA的衍生物或其可藥用的鹽，優選5-ALA酯或其可藥用的鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強劑。在優選實施方式中，上述5-ALA酯是通式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1表示未取代的烷基，優選未取代的飽和直鏈或支鏈烷基，更優選未取代的飽和直鏈C1,烷基。更優選上述5-ALA酯是5-ALA己酯，且在更優選的實施方式中，上述5-ALA己酯的可藥用的鹽是鹽酸鹽或磺酸鹽或磺酸衍生鹽，例如甲磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸(napsylate)。上述化合物a)可以任何常規方式用於製備本發明的半固體藥物製品。本發明的半固體藥物製品中的5-ALA或5-ALA的衍生物或5-ALA的前體的所需濃度取決於若干因素，包括化合物的性質、包含該化合物的製品的性質及形式，以及希望的位點及給藥模式。 然而，通常5-ALA或5-ALA的衍生物或5-ALA的前體或其可藥用的鹽的濃度可以為半固體藥物製品的總重量的0. 25 50襯％的範圍內，優選0. 5 30wt%，如0. 5 15wt%，優選 1 10wt%，更優選1 7Wt%。
本發明的半固體藥物製品含有一種或多種化合物b)，即一種或多種甘油三酯(三醯甘油)。甘油三酯由一個甘油分子和三個脂肪酸分子構成。這三個脂肪酸分子可以是相同或不同的脂肪酸。化合物b)是媒介物和/或載體。本發明中用到的甘油三酯在室溫下，即約18°C到約25°C的溫度下，是液體或半固體。如果這些甘油三酯在室溫下是液體，優選加入一種或多種粘度增強劑c)來製得半固體產品。如果這些甘油三酯在室溫下是半固體，則可以添加或可以不添加一種或多種粘度增強劑c)。此外，上述甘油三酯應該是惰性化合物，即不與活性成分a)反應的化合物或不促使活性成分分解的化合物。甘油三酯可以是合成的、半合成的或具有動物或植物源。甘油三酯可以是純/分離出的甘油三酯或是混合物的一部分，例如甘油三酯、單甘油酯和/或甘油二酯和/或自由脂肪酸和/或未皂化脂的混合物。這些混合物通常可以在動物和/或植物來源的食用油中發現。如果甘油三酯屬於混合物的一部分，那麼它們優選構成上述混合物的主要部分。下文中，上述混合物也被統稱為「甘油三酯」。由於甘油三酯用於本發明中的藥物製品中，並用於人類或非人類動物，因此它們需要達到藥物純度並滿足這些產品的生理可接受性、耐受性、安全性的要求和標準。術語「一種或多種甘油三酯」是指本發明的半固體藥物製品含有一種甘油三酯或幾種不同的甘油三酯。例如，上述半固體藥物製品可能會含有三辛酸甘油酯(辛酸甘油三酯)或三辛精和辛酸/癸酸甘油三酯。另外，例如半固體藥物製品可含有大豆油，它是 α -亞麻酸、亞麻酸、油酸、硬脂酸和棕櫚酸的甘油三酯的混合物。優選的液體甘油三酯選自動物和/或植物來源的食用油和/或其級分，如大豆油、 棕櫚仁油、玉米油、橄欖油、紅花油、杏仁油、花生油、椰子油、葵花籽油、蓖麻油或松油。液體甘油三酯的其它實例包括氫化或優選部分氫化的甘油三酯，選自部分或全部氫化的大豆油、菜籽油、葵花籽油、椰子油及其級分。該液體甘油三酯油可以是合成或半合成的，例如中鏈甘油三酯(MCT)。優選的半固體甘油三酯選自動物和/或植物來源的食用性半固體脂肪或其級分， 如棕櫚油、棉籽油或豬油。半固體甘油三酯的其它實例包括氫化或部分氫化的甘油三酯，選自部分或全部氫化的大豆油、菜籽油、葵花籽油、椰子油及其級分。在優選的實施方式中，上述甘油三酯是甘油與三個相同或不同的C2-Q脂肪酸的甘油三酯，優選與三個相同或不同Wc4-C18脂肪酸的甘油三酯，更優選與三個相同或不同的 C6-C18脂肪酸的甘油三酯且最優選與三個相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。在更優選的實施方式中，上述甘油三酯是甘油與三個相同的C2-C^2脂肪酸的甘油三酯，更優選與三個相同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，進一步更優選與三個相同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯， 最優選與三個相同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。最優選的甘油三酯是三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯和辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯。這些甘油三酯中的一部分以名稱 「Miglyol 』』出售，例如，Miglyol 812是辛酸/癸酸甘油三酯，Miglyol 818是辛酸/癸酸 /亞油酸甘油三酯，而Miglyol 808是三辛精。生產這些甘油三酯的廠家為，例如，德國維騰 Sasol ο
在優選實施方式中，本發明的半固體藥物製品含有作為化合物b)的一種或多種
甘油三酯，它們選自三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯。用於本發明的甘油三酯可通過本領域已知的標準方法和流程製備，但很多可以從不同廠家商購，例如Salsol，Croda, Gattefosse及其他。化合物b)是本發明的半固體藥物製品的媒介物或載體，因此以較高濃度存在。化合物b)的濃度通常為半固體藥物製品的總重量的約50 98wt%，優選60 96wt%，特別優選65 Mwt %的範圍內。如果不存在化合物c)，那麼化合物b)的濃度通常在50 99. 75 %，優選70 99. 5 %，如85 99. 5 %，更優選90 99 %，最優選93 99 %的範圍內。本發明的半固體藥物製品進一步可選地含有一種或多種化合物C)，即一種或多種粘度增強劑。術語「粘度增強劑」是指可以使化合物b)和活性成分a)的混合物增稠或變粘的化合物。如果使用液體化合物b)，化合物b)與活性成分a)的混合物是液體，如溶液或懸浮液，通過加入一種或多種化合物c)，該混合物會變成半固體。通常，加入化合物b)和活性成分a)的混合物後可使該混合物變為半固體的任何粘度增強劑都可以使用。此外，這種粘度增強劑應該是惰性化合物，即不與活性成分反應或不會促使活性成分分解的化合物。通常，根據活性成分的性質和化合物b)的性質，即甘油三酯的載體或媒介物選擇粘度增強劑。術語「一種或多種粘度增強劑」是指本發明的半固體藥物製品可含有一種或幾種不同的粘度增強劑。例如，半固體藥物製品可以含有十八烷醇和十八酸。另外例如，半固體藥物製品可以含有十六十八烷醇(cetostearyl alcohol)，即脂肪醇的混合物，主要由十八烷醇和十六烷醇組成，或者也會由十八烷醇和十八酸組成。粘度增強劑的實例包括纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素 (HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)，合成聚合物如聚丙烯酸(卡波姆)、聚乙二醇，植物膠如瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠或黃蓍膠、澱粉以及澱粉衍生物、卡拉膠、瓊脂、明膠、蠟以及蠟狀固體。在更優選的實施方式中，粘度增強劑是疏水化合物，更優選蠟或固體脂肪酸，最優選固體脂肪醇或固體脂肪酸。在更優選的實施方式中，上述蠟或蠟狀固體的熔點在約45°C 到75°C之間。優選的上述粘度增強劑的實例包括蜂蠟、黃蠟、白蜂蠟、棕櫚蠟、蓖麻油蠟、 十六烷醇、十八烷醇、十八十六烷醇(鯨蠟硬脂醇)、二十烷醇、二十二烷醇、棕櫚酸或十八酸。部分上述粘度增強劑，例如一些脂肪醇，也會具有乳化性能。上述粘度增強劑是可商購化合物，由不同供應商生產提供，例如Msol (德國維騰)、International Specialty Product (美國新澤西)、BASF(德國路德維希港)、 Croda(美國)。粘度增強劑的用量為獲得半固體製品所需的量。實際用量取決於活性成分a)與一種或多種甘油三酯b)的混合物的性質，例如其粘度，同時也取決於一種或多種粘度增強劑的性質。如果在生產本發明的半固體藥物製品時使用了一種或多種半固體甘油三酯，則
11也許就根本不需要添加粘度增強劑。一種或多種粘度增強劑的用量和性質影響本發明的半固體藥物製品的滴點，而遠高於體溫的滴點會限制藥物在待治療的器官或組織表面的擴散並因此對活性成分的生物可利用性產生負面影響。如果半固體藥物製品是施用於人體，那麼該藥物的滴點優選在觀到43°C的範圍內，優選41到32°C的範圍。滴點的定義和判定在歐洲藥典第六版2. 2. 17中描述滴點是在規定條件下所檢測的熔化物質從杯中滴下第一滴時的溫度。在優選的實施方式中，本發明的半固體藥物製品含有一種或多種液體甘油三酯以及一種或多種粘度增強劑。在更優選的實施方式中，上述一種或多種液體甘油三酯是甘油與三個相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優選與三個相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特別優選與三個相同或不同WC6-C18脂肪酸的甘油三酯而最優選與三個相同或不同WC6-C12脂肪酸的甘油三酯。在更優選的實施方式中，甘油三酯是甘油與三個相同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，優選與三個相同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，更優選與三個相同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯而最優選與三個相同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。在另一個更優選的實施方式中，本發明的半固體藥物製品含有上述一種或多種液體甘油三酯及選自蠟或蠟狀固體、最優選選自固體脂肪醇或固體脂肪酸的一種或多種粘度增強劑。一般來講，如果本發明的半固體藥物製品中含有一種或多種粘度增強劑，它們的含量是藥物製品總重量的約0. 5 40wt%，優選1 30wt%。該半固體藥物製品還含有d)可選的一種或多種乳化劑；e)可選的一種或多種粘附劑；f)可選的除了 b)和C)之外的一種或多種可藥用的賦形劑；g)可選的一種或多種表面滲透劑；和h)可選的一種或多種螯合劑。本發明的半固體藥物製品可選地含有一種或多種乳化劑。乳化劑也稱作表面活性劑、表面活性物質或利洩劑，它是可以穩定乳液的物質。製藥行業中使用多種乳化劑來製備溶膠。術語「一種或多種乳化劑」是指本發明的半固體藥物製品含有一種乳化劑或幾種不同的乳化劑。在優選實施方式中，乳化劑是非離子乳化劑。優選的非離子乳化劑選自短鏈的部分甘油酯的組，即甘油與短鏈脂肪酸的酯；從而只有一部分含有的羥基被酯化，即C6-Cltl脂肪酸的單甘酯或甘油二酯或單甘酯和甘油二酯的混合物。其它優選的非離子乳化劑為甘油與脂肪酸和α -羥基酸的酯，例如硬脂酸檸檬酸甘油酯、檸檬酸/乳酸/油酸/亞油酸甘油酯、椰油酸/檸檬酸/乳酸甘油酯和異硬脂酸甘油酯。其它優選的非離子乳化劑為脂肪醇和/或乙氧基化的脂肪醇，如十八十六醇 (cetostearyl alcohol)或西託馬哥(cetomacrogol) 0其它優選的非離子乳化劑為乙氧基化的脂肪酸，如乙氧基化的蓖麻油。其它優選的非離子乳化劑為山梨醇與脂肪酸的非乙氧基化的或乙氧基化的酯，以「Span」和「Tween」為名出售，即聚山梨醇酯，優選(聚氧乙烯)失水山梨糖醇單月桂酸酯、 (聚氧乙烯)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇單硬脂酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇單油酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇三硬脂酸酯或(聚氧乙烯)失水
山梨糖醇三油酸酯。其它優選的非離子乳化劑是卵磷脂，如蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂或從卵磷脂中衍生的磷脂，優選磷脂醯膽鹼。其它優選的非離子乳化劑是聚乙二醇類的化合物，如聚乙二醇400單硬脂酸酯。其它優選的非離子乳化劑是乙氧基化的甘油酯，如乙氧基化辛醯基己酸甘油酯， 或由聚乙二醇與天然或氫化的油類，如棕櫚仁油、氫化棕櫚仁油、蓖麻油、氫化蓖麻油、杏仁油、杏桃仁油及相似物反應得到的產物。之後的這些優選的非離子型乳化劑是以下一種或與其他乳化劑的混合物月桂醯聚乙二醇-32甘油酯，Gelucire 44/l4(feittefOSS6)；硬脂醯聚乙二醇甘油酯，Gelucire 50/13 (Gattefosse) ；PEG-50 蓖麻油，Emalex C-50 (NihonEmulsion) ； Eumulgin HRE 40 (Cognis) ；PEG-45 氫化蓖麻油，PEG-8 辛酸 / 癸酸甘油酯，Labrasol (Gattefosse)。其它更優選的非離子乳化劑是泊洛沙姆，即由聚氧丙烯疏水性中間鏈，兩邊為兩個親水性聚氧乙烯鏈組成的三嵌段共聚物。泊洛沙姆還已知為商品名Pluronics 。最優選的泊洛沙姆是PH低於7的液體，優選pH低於6，如Pluronic L43或Pluronic L44，其中的一種或與其它乳化劑的混合物，優選與其它泊洛沙姆如Pluronic F68的混合物。如果活性成分a)是5-ALA的C1-Cltl烷基酯或其可藥用鹽，則優選使用具有高親水-親油平衡值(HLB值)的非離子乳化劑，優選HLB值不低於7，更優選HLB值不低於12， 特別優選HLB值在約12 18。如果使用多於一種乳化劑，HLB值低於7或高於18的乳化劑也可以使用，前提是所得乳化劑混合物的HLB值不低於7，優選HLB值為約12 18。一般來講，半固體藥物製品中的乳化劑含量為使得該半固體藥物製品在施用部位，如陰道或肛門中均勻分布所需的量。通常，如果使用了乳化劑，其含量是半固體藥物製品的總重量的0. 5 15wt %，優選1 IOwt %，更優選2 8wt %。本發明中可選地使用的乳化劑可以通過本領域已知的標準方式和流程製備，但多數可商購，由不同廠家提供，如 Sasol， Croda, Cognis, Gattefosse, AmericanLecithin Company, BASF, Cytec 等。本發明的半固體藥物製品可選擇含有一種或多種粘附劑，即一種粘附劑或幾種不同的粘附劑。術語「粘附劑」是指對黏膜表面具有親和力的物質，即通過形成鍵粘附在表面上， 該鍵通常為非共價鍵，且與黏膜和/或底層細胞作用形成。在本發明文中，黏膜表面是子宮、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的黏膜表面。可選地將一種或多種粘附劑加入到想用於子宮或宮頸或陰道和肛門的半固體藥物製品中。可選存在於本發明的半固體藥物製品中的粘附劑優選是不會在酸性環境和陰道中乳酸的存在下分解、也不會被女性生殖系統、尤其是陰道和宮頸中的細菌和非細菌酶代謝掉的粘附劑化合物。可用於本發明中的半固體藥物製品中的粘附劑可以是天然或合成的化合物，為多陰離子、多陽離子或中性，水溶性或非水溶性；但優選大分子(如分子量為500kDa到13000kDa，如IOOOkDa到2000kDa)，非水溶性交聯的(如含有以聚合物在任何水合前的總重計0. 05 2wt%的交聯劑)，能形成氫鍵的可水溶脹的聚合物。優選的這種粘附劑化合物具有大於100的粘附力，特別優選大於120，尤其優選大於150，這裡的百分點是相對於活體外標準，根據 Smart et al. , 1984, J. Pharm. Pharmacol. , 36, pp 295-299 中的方法估算。優選的粘附劑化合物選自多糖，優選葡聚糖、果膠、支鏈澱粉或瓊脂；膠類，優先為瓜兒豆膠或刺槐豆膠；褐藻酸鹽，優選褐藻酸鈉或褐藻酸鎂；聚丙烯酸，和聚丙烯酸與聚丙烯酸的衍生物如鹽和酯如卡波姆(卡波普)的交聯或非交聯共聚物。半固體藥物組合物中的上述粘度增強劑同樣具有粘附性，而且如果使用了這些粘度增強劑，就不需要再加入粘附劑。當加入後，粘附劑的濃度通常在其所在的藥物製品的總重量的0. 05 30wt%的範圍內，如其所在的藥物製品的總重量的約ι 25wt%。本發明的半固體藥物製品可選地含有一種或多種與賦形劑b)、c)和可選的賦形劑d)不同的可藥用賦形劑。這些可選的一種或多種可藥用賦形劑可選自防粘附劑、填充齊U、粘結劑、色素、氣味增強劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、擴散劑、溶劑或防腐劑的組。技術人員可以根據他們的目的選擇合適的賦形劑。可用於文中所述藥物製品的普通賦形劑列舉在多禾中手冊中(如 D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York，1999)， E-MHoepfner, A.Reng and P.C.Schmidt(Eds)Fiedler Encyclopedia of Excipients forPharmaceuticals， Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor，Munich，2002)禾口H· P· Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie，Kosmetik und angrenezendeGebiete(Edition Cantor Aulendorf，1989))。如果本發明的半固體藥物製品可選地含有一種或多種可藥用溶劑，那麼這種溶劑可以是自由脂肪酸、自由脂肪醇、水溶液如緩衝溶液或水。但優選本發明的半固體藥物製品不含任何水，即無水。所謂無水是指該半固體藥物製品中沒有加入水，而任何該藥物製品中可檢測到的水是來自於成份a) h)中任意一種可能含有的水。本發明的半固體藥物製品可選地含有一種或多種表面滲透助劑。這種物質可以在增強活性成分，如本發明中提到的5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前體的光敏性上具有
有益作用。因此，在該製品中可包含表面滲透助劑，尤其是二烷基亞碸如二甲亞碸(DMSO)。 這種表面滲透助劑可以是藥學文獻中描述過的任何滲透助劑，如螯合劑(如EDTA)，表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)，非表面活性劑，膽鹽(脫氧膽酸鈉)，脂肪醇如油醇，月旨肪酸如油酸，和脂肪酸與醇的酯如肉豆蔻酸異丙酯。表面滲透助劑的實例包括異丙醇、 1-(2-癸硫代乙基)氮雜環戊-2-酮(Hisamitsu的HPE-101)、DMSO和其他二烷基亞碸， 特別是正癸基甲基亞碸(NDMS)、二甲基磺胺醋醯、二甲基甲醯胺(DMFA)、二甲基乙醯胺、 肉豆蔻酸異丙酯、油醇和油酸、各種吡咯烷酮的衍生物(Woodford et al. , J. Toxicol. Cut. &0cularToxicology，1986，5 167—177)禾口 Azone (Stoughton et al. , Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983,9 :725-744)或其混合物。二醇，如丙二醇，不推薦作為表面滲透助劑使用，因為它會導致本發明的半固體藥物製品中的活性成分a)分解。如果加入，該表面滲透助劑的濃度適宜為其所在的藥物製品的總重量的0. 2 20wt%的範圍內，如約1 15wt%，優選為其所在的藥物製品的總重量的0. 5 10wt%的範圍內。本發明的半固體藥物製品可選地含有一種或多種螯合劑。這些螯合劑也在增強本發明的藥物製品中含有的5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前體的光敏性上具有積極作用。舉例來說，可包含螯合劑以促進PpIX的聚集，因為鐵與螯合劑的螯合防止其在酶亞鐵螯合酶的作用下與PpIX結合形成血紅素，因此促進了 PpIX的積聚，進而增強了光敏作用。適合加入半固體藥物製品中的螯合劑包括氨基多元羧酸，如在關於防止金屬氧化螯合劑或核磁共振成像造影劑中的順磁性金屬離子螯合的文獻中描述的任何螯合劑。其中特別提到的是EDTA，⑶TA (環己烷三胺四乙酸)，DTPA和DOTA及其已知衍生物和類似物。 特別優選EDTA和DTPA。其餘適宜的螯合劑是去鐵胺和鐵載體，而它們既可以單獨使用也可以與氨基多元羧酸螯合劑如EDTA結合使用。部分上述螯合劑也同時具有表面滲透助劑的性能，如EDTA。如果加入，螯合劑的使用濃度適宜在以其所在組合物計0.01 12wt%之間，如 0. 1 10wt%。本發明的半固體藥物製品配製為霜劑、軟膏、糊劑或凝膠。可用常規的已知方法製備這類霜劑、軟膏、糊劑和凝膠。化合物a)和b)及可選的c)到h)的混合物可以通過該領域已知方法製備，如攪拌，可選擇同時加熱混合物。一般來講，如果存在化合物c)到h)，那麼在攪拌及可選地加熱時混合一種或多種甘油三酯，直到形成均一混合物，優選流體。如果混合物被加熱，那麼在攪拌時溫度降低，並且活性成分a)在冷卻和在約40°C或以下的溫度下攪拌時加入。繼續攪拌最終產物直至達到室溫。本發明的半固體藥物製品的優點為它們是穩定的。特別是本發明中的藥物製品中的活性成分不易降解和/或分解。因此這種藥物製品可以被儲存，例如儲存於室溫或低於室溫及環境溼度中，優選在室溫和環境溼度中至少六個月，更優選至少12個月，更優選至少M個月或更久，如至多36個月。本發明的半固體藥物製品在患者體溫下優選為粘性或具有一定程度的粘性。這使得該製品易於使用，例如該製品易於向女性生殖系統、肛門或陰莖給藥，而不會在溫度由室溫升高到體溫時立即變成低粘性或液體。這也進一步保證了該藥物製品可以停留給藥部位，即子宮、宮頸、陰道、外陰、肛門或陰莖表面。在一種實施方式中，該藥物製品的粘度應足以保持該製品在給藥部位停留所需時間時，而不需使用其它措施如陰道栓劑、隔膜、子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶。優選該製品由醫生，如婦科醫生或男科醫生，或護士來給藥，而患者在培養期間，即給藥與光治療之間的時期，優選處於護士、醫生或其他衛生工作人員的監護下。在另一種實施方式中，該藥物製品在室溫下的粘度為適宜用於陰道栓劑、隔膜、子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶，它們置於治療部位，以保證該製品停留在給藥部位。在優選實施方式中，本發明的半固體藥物製品適用於光動力治療女性生殖系統、 肛門和陰莖的發育異常和HPV感染，更優選子宮內膜、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的發育異常以及子宮、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的HPV感染。在更優選的實施方式中，本發明
15的半固體藥物製品適用於光動力治療子宮內膜、宮頸、陰道和外陰的發育異常以及子宮、宮頸、陰道和外陰的HPV感染。在最優選的實施方式中，本發明的半固體藥物製品適用於光動力治療宮頸和陰道的發育異常以及子宮和陰道的HPV感染。在上述最優的實施方式中，優選使用一種可以接收一定有效用量，即本發明中的半固體藥物製品劑量的裝置。優選的裝置為人體形狀以保證完整並安全地插入陰道中。優選的裝置還包括照射設備，即可以發出適合進行光活化，即達到所需的光動力效果的光的光源。在優選實施方式中，上述裝置由醫生或護士插入陰道中並置於培養期和光動力治療過程中它保持的所需位點(陰道、宮頸)。上述優選裝置可以裝有計時器，這樣當裝置在插入前被激活後，可以保證在所需培養期結束後才開始輻射並持續一定的光治療期間。在更優選的實施方式中，該裝置是一次性的並可以被病人自己移除而不需再次看醫生。這種裝置，如子宮帽或杆狀裝置，在光治療ASA的國際專利申請號PCT/EP2009/009037中被描述並且優選與本發明的半固體藥物製品結合使用。當藥物製品被給藥於待治療部位後，該部位被曝光以實現所需的光活化和光動力治療。給藥與曝光之間的時間長度(培養期)取決於活性成分的性質和該藥物製品的性質。一般來講，上述藥物製品中的活性成分需要在光活化之前被轉換為光敏劑並在治療部位達到有效組織濃度。培養期為約30分鐘到10小時，優選1小時到7小時，如3小時到5 小時。一般輻射是以高光強度，即高積分通量率短時間進行，或以低光強度，即低積分通量率長時間進行。優選後者用於PDT程序，這裡半固體藥物製品被施用於陰道栓劑、隔膜、 子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶上，如在國際專利申請號PCT/EP2009/009037中描述過的裝置。如果例如治療的是女性生殖系統的癌症、癌前病變和非癌病變，可以將施於治療部位如宮頸的本發明的半固體藥物製品填充該裝置如子宮帽。由於該裝置是完全插入到體內，因此不易被病人察覺。在使原卟啉積聚的培養期之後，該裝置會自動開始發生輻射。再一次， 由於病人不易察覺到該裝置，該光治療可以以低積分通量率進行較長時間，如以1 IOmW/ cm2的積分通量率進行幾小時的時間。這樣既能夠減少病人的不適感也有助於治療效果。一般來說，合適的光源包括雷射、燈，而優選是LED燈。燈或雷射系統的單位時間能耗應為不引起因組織升溫而導致的患者的不適感或對患者的損傷。一般施加的輻射劑量水平是10到200J/cm2，如50J/cm2。因此優選排列燈或雷射系統以在操作中提供0. 5 100mff/cm2的範圍內的光強度，最優選在1 lOmW/cm2的範圍內。可選擇用於輻射的光的波長以達到有效的光動力效果。已發現波長在300 800nm內，例如波長範圍在400 700nm之間的光尤其有效。尤為重要的是包括波長630nm 和690nm。特別優選紅光(600 670nm)，因為這個波長的光已知可以有效穿入組織。因此優選所使用的燈或雷射器發射波長在630 690nm之間的光。有些燈光和雷射系統配有濾鏡，以保證只發射特定的上述波長範圍的光。或者也可以將上述裝置的治療表面設計為只透過具有上述優選波長的光。單一輻射是可以使用的，或者也可以使用許多分批輸送的分光，如輻射間隔幾分鐘。多重輻射也可以使用但不作為優選。患者的治療優選使用單次劑量的半固體藥物製品進行。但如果治療未完成也可以
重複使用。
本發明的半固體藥物製品可以單獨提供(如管裝或罐裝)，或者也可以先裝於藥物輸送系統內，如陰道栓劑、隔膜、子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶上，或是在國際專利申請號 PCT/EP2009/009037中描述過的裝置中，如子宮帽。或者，本發明的半固體藥物製品可以以含有該藥物製品和藥物輸送系統的試劑盒的形式提供。已公開的半固體藥物製品和光動力治療方法可以與其它治療流程結合，如給藥其它治療藥物。這些治療藥物可以在半固體藥物製品之前、一起或之後向患者給藥。其餘給藥途徑可以是口服、靜脈注射或外用。典型的這些藥物包括荷爾蒙、抗菌製劑、抗真菌製劑、 抗病毒製劑、抗癌製劑或這些藥的組合。第二方面，本發明提供了以下成分在生產用於女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、 癌前病變和非癌病變的光動力治療的半固體藥物製品和半固體組合物中的應用a)活性成分，選自5-ALA、5_ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強劑。第三方面，本發明提供了一種用於光動力治療女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、 癌前病變和非癌病變的方法，上述方法包括以下步驟a)將本發明中的半固體藥物製品或半固體組合物給藥於受試者，優選人類受試者；b)等待一段時間，以使得上述藥物製品中的活性成分轉化為光敏劑並在所需位點達到有效組織濃度；以及c)光活化光敏劑。第四方面，本發明提供了一種裝於藥物輸送系統內的半固體藥物製品或半固體組合物，用於光動力治療女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、癌前病變和非癌病變；該半固體藥物組合物包括以下成分，或者該半固體組合物含有以下成分a)活性成分，選自5-ALA，5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強劑。在優選實施方式中，上述藥物輸送系統選自陰道栓劑、隔膜、子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶，或是一種在國際專利申請號PCT/EP2009/009037中描述過的裝置中，如子宮帽。第五方面，本發明提供了一種試劑盒，它含有(i)用於光動力治療女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、癌前病變和非癌病變的半固體藥物製品或半固體組合物，該半固體藥物製品或半固體組合物含有以下成分a)活性成分，選自5-ALA、5_ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強劑；和(ii)藥物輸送系統。在優選的實施方式中，上述藥物輸送裝置選自陰道栓劑、隔膜、子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶，或是在國際專利申請號PCT/EP2009/009037中描述過的裝置，如子宮帽。有些半固體藥物製品是新組成，因此第六方面，本發明提供了由以下成分組成的半固體組合物
a)活性成分，選自5-ALA、5_ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強劑。半固體組合物的優選實施方式與上述半固體藥物製品的優選實施方式相同，即上述優選的化合物a)、b)和可選的c)及它們的優選組合。優選本發明的半固體組合物為其中的活性成分為5-ALA的衍生物，優選5-ALA酯或其可藥用鹽的那些，其中的一種或多種甘油三酯是液體甘油三酯，優選選自由甘油與三個相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優選與三個相同或不同的C4-Cw脂肪酸的甘油三酯，進一步優選與三個相同或不同的C6-C1Jg肪酸的甘油三酯，最優選三個相同或不同 WC6-C12脂肪酸；同時半固體組合物含有一種或多種粘度增強劑。在更優選的實施方式中， 上述一種或多種粘度增強劑可選自蠟或蠟狀固體，更優選選自固體脂肪醇或固體脂肪酸。本發明的半固體組合物由以下成分組成a)以該半固體組合物的總重計的0. 25 50wt%，優選0. 5 30wt%Jn 0. 5 15wt%,優選1 IOwt %，更優選1 7wt %，且如果不含化合物c)b)以該半固體組合物的總重計50 99. 75wt%，優選70 99. 5wt%，如85 99. 5wt %，更優選90 99wt %，最優選93 99wt %。如果含有化合物c)，化合物b)的濃度適宜在以該半固體組合物的總重計約50 範圍內，優選60 96wt%，更優選65 94wt%。第七方面，本發明提供了本發明的半固體組合物用作藥物。第八方面，本發明提供了用於光動力治療女性生殖系統、肛門和陰莖的發育異常和HPV感染，更優選子宮內膜、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的發育異常以及子宮、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的HPV感染的半固體組合物。在更優選的實施方式中，本發明的半固體組合物用於治療子宮內膜、宮頸、陰道和外因的發育異常以及子宮、宮頸、陰道和外陰的 HPV感染。在最優選的實施方式中，本發明的半固體組合物用於光動力治療宮頸和陰道的發育異常及宮頸和陰道的HPV感染。


圖1顯示了當未被本發明包括的固體藥物製品給藥後，受試者I(A)和受試者 2( ■)的組織內因卟啉聚集所引起的螢光度隨時間的變化。圖2顯示了當本發明的半固體藥物製品給藥後，受試者1( ▲)和受試者2 ( ■) 的組織內因卟啉聚集所引起的螢光度隨時間的變化。
具體實施例方式以下實施例描述本發明實施例1-本發明的半固體組合物本發明的半固體組合物的製備如下將辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol 812，Sasol，Witten)和化合物c)至h)，如果存在，用頂置式攪拌器(IKA Rff 20n, IKA fferke，德國)以MOrpm的攪拌速度攪拌混合併加熱到50°C直到形成均一液體。在攪拌的同時將溫度降低到約40°C並加入氨基酮戊酸正己酯(HAL)鹽酸鹽(HAL HCL，光治療，挪威)。混合物在17500rpm下均質化1. 5分鐘用於最佳混合。之後在繼續攪拌的同時將混合物冷卻到室溫(約21°C)。若混合物變得太粘以致無法用頂置式攪拌器攪拌，則改為用藥匙手動繼續攪拌。所製備產品的滴點可以通過歐洲藥典6. 0第2. 2. 17節中所述方法確定。下表中的數字代表以總產物總重計的wt %。以下化合物用於各組合物中a) HAL HCL 活性成分b)辛酸/癸酸甘油三酯甘油三酯c)硬脂酸(Mallinckrodt)，十六十八醇(Cognis)粘度增強劑d)聚山梨醇酯(polysorbat) 80 (Croda)，聚山梨醇酯60 (Croda)，山梨醇硬脂酸酯 (Uniqema)，山梨醇三油酸酯(ICI)乳化劑。e) 二甲基矽油(dimeticon) (Sikema)擴散劑；油醇(Zelmic)，肉豆蔻酸異丙酯 (Croda)溶劑f)聚丙二醇(Albion)表面滲透助劑
權利要求
1.半固體藥物製品，用於女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、癌前病變和非癌病變的光動力治療，所述半固體藥物製品含有a)活性成分，所述活性成分選自5-ALA、5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及它們的可藥用鹽；b)一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強劑。
2.如權利要求1所述的半固體藥物製品，其中所述活性成分是5-ALA的衍生物，優選 5-ALA酯或其可藥用鹽。
3.如權利要求1和2所述的半固體藥物製品，其中所述活性成分為通式I的化合物或其可藥用鹽R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I) 其中R1表示取代或未取代的烷基；且每個R2獨立地表示氫原子或R1基。
4.如上述權利要求中任意一項所述的半固體藥物製品，其中所述一種或多種甘油三酯是甘油與三個相同或不同WC2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優選甘油與三個相同或不同的 C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特別更優選甘油與三個相同或不同WC6-C18脂肪酸的甘油三酯， 最優選甘油與三個相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。
5.如上述權利要求中任意一項所述的半固體藥物製品，其中含有一種或多種粘度增強齊U，且所述一種或多種甘油三酯是液體甘油三酯。
6.如權利要求5所述的半固體藥物製品，其中所述一種或多種粘度增強劑選自纖維素及其衍生物、合成聚合物、聚乙二醇、植物膠、澱粉及澱粉衍生物、卡拉膠、瓊脂、明膠、蠟和蠟狀固體，優選選自蠟或蠟狀固體，最優選選自固體脂肪醇或脂肪酸。
7.如上述權利要求中任意一項所述的半固體藥物製品，進一步含有d)可選的一種或多種乳化劑；e)可選的一種或多種粘附劑；f)可選的除b)和c)外的一種或多種可藥用賦形劑；g)可選的一種或多種表面滲透助劑；和h)可選的一種或多種螯合劑。
8.如上述權利要求中任意一項所述的半固體藥物製品，其中所述半固體藥物製品是無水的。
9.如上述權利要求中任意一項所述的半固體藥物製品，其裝於藥物輸送系統中，優選裝於選自陰道栓劑、隔膜、子宮帽、黏貼繃帶或布帶的藥物輸送系統中。
10.試劑盒，含有如權利要求1至9或11至13所述的半固體藥物製品和藥物輸送系統，優選選自陰道栓劑、隔膜、子宮帽、黏貼繃帶或布帶的藥物輸送系統。
11.半固體組合物，含有a)活性成分，所述活性成分選自5-ALA，5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用^rt.；b)一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強劑。
12.如權利要求11所述的半固體組合物，其中含有一種或多種粘度增強劑，且所述活性成分為5-ALA的衍生物，優選5-ALA酯或其可藥用鹽，所述一種或多種甘油三酯為液體甘油三酯，優選選自甘油與三個相同或不同的C2-C^2脂肪酸形成的甘油三酯，更優選甘油與三個相同或不同的C4-Cw脂肪酸的甘油三酯，特別更優選甘油與三個相同或不同的C6-Cw脂肪酸的甘油三酯，最優選甘油與三個相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。
13.如權利要求12所述的半固體組合物，其中所述一種或多種粘度增強劑選自蠟或蠟狀固體，最優選選自固體脂肪醇或脂肪酸。
14.如權利要求11至13所述的半固體組合物，用作藥品。
15.如權利要求1至9所述的半固體藥物製品，或如權利要求11-14所述的半固體組合物，或如權利要求10所述的試劑盒，用於女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、癌前病變和非癌病變的光動力治療，更優選用於女性生殖系統、肛門和陰莖的發育異常和HPV感染的光動力治療，特別更優選用於子宮內膜、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的發育異常以及子宮、 宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的HPV感染的光動力治療。
全文摘要
本發明涉及半固體組合物和半固體藥物製品在光動力治療(PDT)女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、癌前病變和非癌病變中的應用，特別適用於子宮內膜、宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的發育異常，和子宮、宮頸、外陰、陰道、肛門和宮頸的HPV感染的PDT。該半固體組合物和藥物製品含有活性成分，該活性成分是5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的前體或衍生物或其可藥用鹽。本發明還涉及用於治療女性生殖系統、肛門和陰莖的癌症、癌前病變和非癌病變的PDT方法，其中使用所述半固體組合物和藥物製品。
文檔編號A61K9/06GK102458388SQ201080025639
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月11日 優先權日2009年6月11日
發明者格雷·斯滕斯魯德 申請人:光治療Asa公司