含有布洛芬的注射液及其製備工藝的製作方法

2023-08-01 21:25:26

專利名稱：含有布洛芬的注射液及其製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種布洛芬注射液的配比方法、製備工藝及其有關物質限度，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
布洛芬是一類已應用多年的非留體抗炎藥物，是有效的PG酶合成抑制劑，具有較好的消炎、解熱和鎮痛作用，它被廣泛用於治療關節炎和各種炎症引起的疼痛。特別適用於治療風溼性關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎和神經炎等。此外，它是世界衛生組織和美國FDA唯一共同推薦的兒童退燒藥，是公認的兒童首選退燒藥。布洛芬最早於1968年在英國上市，由於解熱鎮痛方面的療效顯著，而且毒性低，優於阿司匹林和撲熱息痛，因而市場迅速擴大。由於布洛芬較好的療效和具有較少的不良 反應，20世紀80年代後期，美國、英國相繼批准將其轉為OTC藥物。我國於1979年開始生產布洛芬，國內現有上市劑型為布洛芬片、布洛芬分散片、布洛芬泡騰片、布洛芬口腔崩解片、布洛芬膠丸、布洛芬糖漿、布洛芬咀嚼片、布洛芬軟膠囊、布洛芬緩釋膠囊以及布洛芬口服混懸液等。布洛芬靜脈注射液的出現，可為不能口服的住院患者解除疼痛和退熱，具有非常樂觀的市場前景。布洛芬幾乎不溶於水但易溶於鹼性溶液，即溶解度受溶液pH值的影響。根據FDA批准的Caldolor的說明書中描述，該產品濃度為100mg/mL，在使用時需要稀釋至濃度小於等於4mg/mL再靜脈滴注。其稀釋液為5%葡萄糖注射液和O. 9%氯化鈉注射液，前者的pH值為4. 40，後者5. 50，均偏酸性，這就需要在儘可能不使用額外pH調節劑的情況下，通過鹼性溶液的濃度去控制配伍後注射液的PH值，使其能保證在人體血液接受範圍內，同時又不會導致PH值超出一定範圍後布洛芬出現析出現象而影響產品質量。專利CN01823764. 9中涉及的一種由布洛芬和精氨酸組成的注射液，該藥物組合物配方描述為布洛芬和精氨酸的摩爾比為小於I: I，但實驗證明需要使用PH調節劑將pH值控制在7. 4以上，即布洛芬注射液中的布洛芬完全溶解，不會析出。但仍然存在注射液穩定性隱患，有關物質含量會超出限度，即使用上存在可能的安全隱患。專利CN201010293328. 9中對由布洛芬和助溶劑(精氨酸)組成的配方建議布洛芬和精氨酸的摩爾比為I: I. 001-2，該配方能保證在適當的pH值下布洛芬不會析出，但必須要使用PH調節劑降低pH值以達到人體血液接受範圍，且作為藥用輔料的精氨酸所需量變大，隨之成本也變高。此外，該藥物組合物配比下有關物質檢查的含量對於注射液而言仍然不夠低。因此，本領域依舊需要一種既解決布洛芬水溶性的問題、又能將注射液的有關物質降低到最小化以及降低產業成本的布洛芬注射液配方和製備工藝
發明內容
本發明目的在於針對現有布洛芬注射液及其專利，彌補以上闡述內容的不足，提供一種能顯著提高產品質量和穩定性、安全性更高的布洛芬注射液配方及其製備工藝。通過實驗研究證明，本發明能有效解決布洛芬的溶解度問題，避免析出、降低注射液中有關物質的含量，降低產業成本。按照本發明提供的技術方案，一種含有布洛芬的注射液，成分如下包括布洛芬、精氨酸和注射液；其中布洛芬與精氨酸摩爾比為1.0:0. 9^1. I ;布洛芬在注射液中所佔質量/體積百分比為10%，精氨酸在注射液中所佔質量/體積百分比為7. 69Γ9. 3% ;注射液pH值為7. 0 8. O。所述布洛芬與精氨酸摩爾比為1:1。所述精氨酸在注射液中所佔質量/體積百分比為8. 444%。
一種含有布洛芬的注射液的製備工藝，製備步驟如下(I)安瓿的洗滌取中性玻璃安瓿，在安瓿內先灌入去離子水，100°C煮沸25 35分鐘，趁熱甩水，以新鮮的注射用水灌洗數次，立即置於16(T17(TC烘箱中2 4小時，取出放冷，備用；(2)配液先取精氨酸303. 99mg 371. 55mg,加超聲處理過的注射用水
2.4mL^3. 6mL，攪拌使其溶解，再加入400. OOmg布洛芬，超聲攪拌溶解；超聲頻率為5(Tl00Hz，溶解時間為15 30分鐘；用pH調節劑調節溶液pH值為7. (Γ8. 0，再補充注射用水
I.6mL 0. 4mL，攪拌均勻，再加入佔總溶液體積質量比為(Γθ. 5%的針用活性炭，於5(T60°C下攪拌2(Γ40分鐘；將所得藥液利用過濾裝置及O. 22、. 45 μ m微孔過濾至濾液澄清透明，得最終布洛芬濾液；(3)灌裝和後處理測定步驟(2)獲得的最終布洛芬濾液中藥物含量、pH值，按照計算裝量灌裝；即將最終布洛芬濾液按標示量灌裝於5mL或IOmL安瓿中；灌裝後將安瓿熔封；(4)滅菌和質檢將步驟(3)中熔封后的布洛芬注射液於96 121°C條件下溼熱蒸汽滅菌8mirT20min ;對其檢漏，燈檢，包裝入庫即得產品布洛芬注射液。所述產品布洛芬注射液中雜質總含量小於等於總質量的O. 5% ；其中，雜質4-異丁基苯乙酮的含量小於等於O. 1% ;雜質4-異丁基苯甲酸的含量小於等於O. 1%;雜質2- (3-異丁基苯基)丙酸的含量小於等於O. 1%;雜質2- (4-丁基苯基)丙酸的含量小於等於O. 1% ;雜質3- (4-異丁基苯基)丙酸的含量小於等於O. 1% ;雜質7- (2-甲基苯基)-l-[4- (2-甲基丙基)苯基]-1，2，3，4-四氫化萘-1，4- 二羧酸的含量小於等於O. 1% ;雜質2- (4-異丁醯苯基)丙酸的含量小於等於O. 1% ;雜質2- (4-乙基苯基)丙酸的含量小於等於O. 1%。所述步驟(3)中安瓿灌裝藥液前後均充入氮氣保護。本發明的製備工藝步驟中採用針用活性炭過濾可除去細菌內毒素，且保證樣品溶液澄清透明。採用過濾裝置配合微孔精濾，可提高效率，保證產品質量。用0.22、.45μπι微孔過濾可以保證產品的無菌水平。灌裝前充氮氣可以有效除去安瓿內殘留氧含量，減少有關物質產生的可能性。本發明具有如下優點本發明將注射液pH值控制在一個使布洛芬溶解完全的範圍內，即不會發生晶體析出現象。將注射液有關物質的含量嚴格控制在一定範圍內，使其對患者靜脈滴注時，盡最大可能性地避免對人體產生不良反應，安全性更高。本發明中所描述的布洛芬注射液製備工藝簡單、易操作、效率高，可製得質量穩定的產品。


圖I為主藥布洛芬及7種雜質混樣液相色譜圖。圖2為4-異丁基苯乙酮液相色譜圖。圖3為4-異丁基苯甲酸液相色譜圖。圖4為2- (3-異丁基苯基)丙酸液相色譜圖。 圖5為2- (4- 丁基苯基)丙酸液相色譜圖。圖6為7-(2-甲基苯基)-1-[4-(2-甲基丙基)苯基]_1，2，3，4_四氫化萘-1，4_ 二羧酸液相色譜圖。圖7為2- (4-異丁醯苯基)丙酸液相色譜圖。圖8為2- (4-乙基苯基)丙酸液相色譜圖。圖9為布洛芬注射液樣品(實施例I和2)空白溶劑液相色譜圖。圖10為實施例I製備的布洛芬注射液樣品液相色譜圖。圖11為實施例2製備的布洛芬注射液樣品液相色譜圖。
具體實施例方式以下結合實施例對本發明作進一步詳細描述，但並非是對本發明的限制，凡是依照本發明公開內容所作的任何本領域的同等替換，均屬於本發明的保護範圍。實施例I每200支布洛芬注射液含有下列成分布洛芬80. OOOg (O. 388mol);精氨酸67. 551g (O. 388mol);注射用水 800mL。含有布洛芬的注射液的製備工藝(I)安瓿的洗滌取中性玻璃安瓿(規格5mL)，將安瓿內先灌入去離子水，100°C煮沸30分鐘，趁熱甩水，以新鮮注射用水灌洗兩次，立即置於160°C烘箱中2小時，取出放冷，備用。(2)配液先取處方量精氨酸，加超聲處理過注射用水700mL，攪拌使溶解，再加入處方量布洛芬，超聲攪拌溶解，測PH值為7. 8 8. 0，再補充注射用水至全量，攪拌均勻，加入
0.1% (w/v)針用活性炭55°C下攪拌30min。先將藥液用布氏漏鬥過濾，再用砂芯過濾裝置及O. 22 μ m微孔濾膜過濾脫炭，最後濾液經G4玻璃垂熔濾器過濾至濾液澄明，得布洛芬濾液。(3)灌裝和後處理測定步驟(2)獲得的最終布洛芬濾液中藥物含量、pH值，按照計算裝量灌裝；即將最終布洛芬濾液按標示量灌裝於5mL或IOmL安瓿中；灌裝後將安瓿熔封；(4)滅菌和質檢將步驟(3)中熔封后的布洛芬注射液於96 121°C條件下溼熱蒸汽滅菌8mirT20min ;對其檢漏，燈檢，包裝入庫即得產品布洛芬注射液。實施例2每200支布洛芬注射液含有下列成分布洛芬160. OOOg (O. 776mol);精氨酸135. 108g (0. 776mol);注射用水 1600mL。含有布洛芬的注射液的製備工藝(I)安瓿的洗滌取中性玻璃安瓿(規格10mL)，將安瓿內先灌入去離子水，100°C煮沸30分鐘，趁熱甩水，以新鮮注射用水灌洗兩次，立即置於160°C烘箱中2小時，取出放冷，備用。(2)配液先取處方量精氨酸，加超聲處理過注射用水1400mL，攪拌使溶解，再加入處方量布洛芬，超聲攪拌溶解，測PH值為7. 8 8. 0，再補充注射用水至全量，攪拌均勻，力口Λ O. 2% (w/v,質量體積)針用活性炭60°C下攪拌40min。先將藥液用布氏漏鬥過濾,再用砂芯過濾裝置及O. 22 μ m微孔濾膜過濾脫炭，最後濾液經G4玻璃垂熔濾器過濾至濾液澄 明，得布洛芬濾液。(3)灌裝和後處理測定步驟(2)獲得的最終布洛芬濾液中藥物含量、pH值，按照計算裝量灌裝；即將最終布洛芬濾液按標示量灌裝於5mL或IOmL安瓿中；灌裝後將安瓿熔封；(4)滅菌和質檢將步驟(3)中熔封后的布洛芬注射液於96 121°C條件下溼熱蒸汽滅菌8mirT20min ;對其檢漏，燈檢，包裝入庫即得產品布洛芬注射液。應用實施例I對有關物質標準品進行定位分析對實施例I和例2布洛芬注射液進行有關物質的分析。色譜條件色譜柱GalaksilEF-C 18-H 5um, 4. 6X 1 50mm流動相A :純水(磷酸調pH值到2. 5 3. 5):乙腈=50^72:50^28 ；B :純乙腈採用梯度洗脫方法，梯度條件如下
權利要求
1.一種含有布洛芬的注射液，其特徵是成分如下包括布洛芬、精氨酸和注射液；其中布洛芬與精氨酸摩爾比為I. 0:0. 9^1. I ;布洛芬在注射液中所佔質量/體積百分比為10%，精氨酸在注射液中所佔質量/體積百分比為7. 69Γ9. 3% ;注射液pH值為7. (Γ8. O。
2.如權利要求I所述含有布洛芬的注射液，其特徵是所述布洛芬與精氨酸摩爾比為1:1。
3.如權利要求I所述含有布洛芬的注射液，其特徵是所述精氨酸在注射液中所佔質量/體積百分比為8. 444%。
4.一種含有布洛芬的注射液的製備工藝，其特徵是製備步驟如下 (O安瓿的洗滌取中性玻璃安瓿，在安瓿內先灌入去離子水，100°C煮沸25 35分鐘，趁熱甩水，以新鮮的注射用水灌洗數次，立即置於16(T17(TC烘箱中2 4小時，取出放冷，備 用； (2)配液先取精氨酸303.99mg 371. 55mg，加超聲處理過的注射用水2. 4mL 3. 6mL，攪拌使其溶解，再加入400. OOmg布洛芬，超聲攪拌溶解；超聲頻率為5(Tl00Hz，溶解時間為15 30分鐘；用pH調節劑調節溶液pH值為7. (Γ8. O,再補充注射用水I. 6mL^0. 4mL，攪拌均勻，再加入佔總溶液體積質量比為(Γ0. 5%的針用活性炭，於5(T60°C下攪拌20 40分鐘；將所得藥液利用過濾裝置及O. 22、. 45 μ m微孔過濾至濾液澄清透明，得最終布洛芬濾液； (3)灌裝和後處理測定步驟(2)獲得的最終布洛芬濾液中藥物含量、pH值，按照計算裝量灌裝；即將最終布洛芬濾液按標示量灌裝於5mL或IOmL安瓿中；灌裝後將安瓿熔封； (4)滅菌和質檢將步驟(3)中熔封后的布洛芬注射液於96 121°C條件下溼熱蒸汽滅菌8mirT20min ;對其檢漏，燈檢，包裝入庫即得產品布洛芬注射液。
5.如權利要求I所述含有布洛芬的注射液，其特徵是所述產品布洛芬注射液中雜質總含量小於等於總質量的O. 5% ； 其中，雜質4-異丁基苯乙酮的含量小於等於O. 1%;雜質4-異丁基苯甲酸的含量小於等於O. 1% ;雜質2-(3-異丁基苯基)丙酸的含量小於等於O. 1% ;雜質2-(4- 丁基苯基)丙酸的含量小於等於O. 1%;雜質3-(4-異丁基苯基)丙酸的含量小於等於O. 1%;雜質7-(2-甲基苯基)-l-[4- (2-甲基丙基)苯基]-1，2，3，4-四氫化萘-1，4- 二羧酸的含量小於等於O.1% ;雜質2- (4-異丁醯苯基)丙酸的含量小於等於O. 1% ;雜質2- (4-乙基苯基)丙酸的含量小於等於O. 1%。
6.如權利要求2所述含有布洛芬的注射液的製備工藝，其特徵是所述步驟(3)中安瓿灌裝藥液前後均充入氮氣保護。
全文摘要
本發明涉及一種布洛芬注射液的配比方法、製備工藝及其有關物質限度，屬於醫藥技術領域。該注射液的藥用輔料為精氨酸，由布洛芬和精氨酸按照摩爾比混合製成，注射液裡有關物質的總量小於0.5%，且每一種單個雜質的含量均小於0.1%。本發明將注射液pH值控制在一個使布洛芬溶解完全的範圍內，即不會發生晶體析出現象。將注射液有關物質的含量嚴格控制在一定範圍內，使其對患者靜脈滴注時，盡最大可能性地避免對人體產生不良反應，安全性更高。本發明中所描述的布洛芬注射液製備工藝簡單、易操作、效率高，可製得質量穩定的產品。
文檔編號A61K31/192GK102716069SQ20121018784
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月7日 優先權日2012年6月7日
發明者李文燕, 毛宇鋒, 鄧鋒 申請人:無錫康福特藥物科技有限公司