一類3,4－二氫－1h－2－苯並吡喃－1－酮類化合物、製備方法和用途的製作方法

2023-08-02 11:10:11 3

專利名稱：一類3,4－二氫－1h－2－苯並吡喃－1－酮類化合物、製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類有機化合物的合成及用途，更具體地說涉及一類3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物的製備方法和用途。該類化合物可作為白細胞共同抗原相關蛋白(LAR)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶σ(PTPσ)抑制劑，可用於治療各種糖尿病、肥胖症及其併發症，還可用於治療LAR和/或PTPσ活性或表達量過高導致的其他疾病，如腫瘤和神經退行性疾病。
背景技術：
I型糖尿病病人由於第6對染色體短臂上的HLA-D基因決定了遺傳易感性，對環境因素，特別是病毒感染或化學毒性物質刺激的反應異常，直接或間接通過自身免疫反應，引起胰島β細胞破壞，以致胰島素不足。臨床特點是起病急，多食、多尿、多飲、體重減輕等症狀較明顯，有發生酮症酸中毒的傾向，必須依賴胰島素治療維持生命。
II型糖尿病也有很強的遺傳性和環境因素，並呈顯著的異質性，發病機制多樣而複雜，各病人間存在較大差異。總的來說可概括為胰島素分泌的相對不足和胰島素抵制。對II型糖尿病人，尤其是肥胖性糖尿病患者的一系列研究證實，胰島素抵抗是II型糖尿病發生、發展過程中的關鍵因素。在研究脂肪細胞和肌肉細胞內胰島素信號傳導途徑的基礎上，設計開發胰島素增敏劑，以改善胰島素抵抗狀態，是目前II型糖尿病新藥研究的重點，也是其主要方向之一。
二型糖尿病的特徵是胰島素敏感組織如骨骼肌、肝、脂肪組織對胰島素作用的抵抗。雖然其具體機制尚不清楚，但胰島素信號在其傳導通路中的減弱甚至阻斷必定是直接因素。胰島素通過與其受體胞外α亞單位結合激活受體胞內β亞單位內在的酪氨酸激酶活性，導致調節結構域中關鍵的酪氨酸殘基自身磷酸化，從而完全激活胰島素受體酪氨酸激酶活性，胰島素受體酪氨酸激酶再通過磷酸化其底物將信號傳遞下去。隨著對細胞內胰島素作用通路中可逆性酪氨酸磷酸化認識的加深，蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPases)在平衡該通路中相關蛋白酪氨酸磷酸化水平中的作用越來越受到重視。PTPases可能作用於該通路中多個環節，例如將自身磷酸化活化的胰島素受體(IR)去磷酸化，從而降低受體激酶活性；或將諸如胰島素受體底物1(IRS-1)、胰島素受體底物2(IRS-2)、Shc等胰島素受體的底物中蛋白酪氨酸殘基去磷酸化，從而負調控胰島素作用受體後通路。特定PTPases和胰島素通路中酪氨酸激酶間酶活性的不平衡可能是引起二型糖尿病胰島素抵抗的原因。因此，通過尋找選擇性作用於該通路中PTPases的抑制劑抑制其活性，加強和延長胰島素信號，成為越來越受重視的治療二型糖尿病的新途徑。
PTPases包括一大家族跨膜(受體型)和胞內(非受體型)酶，參與調控一系列重要生命過程。雖然多種PTPases在胰島素敏感的組織中有表達，如跨膜的白細胞共同抗原(CD45)和白細胞共同抗原相關蛋白(LAR)等；胞內的SHP1、SHP2、PTP1B、PTP1C等，但只有幾種PTPases可能在胰島素通路中受體或受體後環節影響正常胰島素作用。目前的研究主要集中在LAR、SHP2和PTP1B。
LAR大量表達於胰島素敏感組織，並參與生理條件下胰島素作用的調節。目前大多認為這種調節主要是通過與胰島素受體的直接作用。重組的LAR催化結構域在體外就表現了對胰島素受體激酶結構域的選擇性作用。由於LAR是跨膜蛋白，定位於細胞膜，其胞內結構域便於催化調節胰島素受體激酶結構域的磷酸化。而將LAR反義核苷酸轉染肝細胞，顯著減少LAR的表達，並導致胰島素刺激的PI3激酶活性顯著升高。減少LAR表達同樣導致其它受體後反應升高，如胰島素受體底物1(IRS-1)的磷酸化，IRS-1與PI3激酶P85亞基複合物的形成，IRS-1相關PI3激酶的活性，MAPKK(MEK)和MAPK的活化。胰島素刺激後，減少的LAR表達與IRS-1磷酸化水平及IR自身磷酸化水平的顯著升高相關。這些都表明LAR直接作用於IR。另有研究提供了第一手證據，LAR需要跨膜定位直接與IR相互作用，在臨近位點負調控胰島素信號通路。最近，LAR與胰島素受體在生理條件下的相互作用也通過其抗體免疫沉澱和與胰島素受體免疫印跡得到證明。
選擇性在骨骼肌中過量表達人源LAR的轉基因小鼠的血漿中，胰島素濃度較野生型小鼠升高2.5倍，葡萄糖水平卻維持正常。整體葡萄糖利用及骨骼肌葡萄糖攝取減少了39-50％。雖然骨骼肌中胰島素受體和IRS-1酪氨酸磷酸化水平正常，胰島素受體底物2(IRS-2)磷酸化水平下降62％，與IRS-1、IRS-2酪氨酸磷酸化相關的PI3激酶活性也顯著降低。因此，骨骼肌中LAR過表達會引起整體胰島素抵抗，這很可能是由於胰島素受體底物蛋白中調節型磷酸化酪氨酸的去磷酸化。插入突變產生的LAR基因敲除小鼠總體正常，但體重比對照組顯著降低。它們血漿中葡萄糖水平比對照降低50％左右，胰島素濃度相應的從0.3ng/mL降低到檢測限以下，而肝臟中葡萄糖產生速率也降低了，這些都表明胰島素敏感性大大增強。因此，LAR已經成為治療糖尿病的一個新靶點。目前，國外許多大製藥公司和研究機構正在尋找其特異性抑制劑。
另外，大量的實驗證據證明LAR與腫瘤的發生和轉移密切相關。例如，在小細胞肺癌和結腸癌等一些人類腫瘤中，LAR的一些染色體定位被擴增或突變。在甲狀腺腫瘤和乳腺癌中，LAR的表達量顯著增高。LAR表達量與乳腺癌轉移診斷也可能相關。LAR與鈣粘蛋白-連環蛋白複合物相聯，維持上皮完整和抑制腫瘤在裸鼠中的形成。雖然，仍需要更多的工作以明確在不同的腫瘤中LAR表達量的增高到底是通過抑制了原癌激酶的活性而有益處，還是由於不正常的活性會導致腫瘤發生而有害，但如果是後面一種情況，LAR選擇性抑制劑將同樣可能有益於腫瘤的治療。
PTPσ同屬於膜類蛋白酪氨酸磷酸酯酶，且與LAR和PTPδ高度同源，組成了一個亞家族。最近發現PTPσ可抑制小鼠外周神經系統軸突的延伸和神經的再生。這一發現提出了一個可能這一酶成為神經退行性疾病和神經系統修復的治療靶點，PTPσ選擇性抑制劑可能有益於神經退行性疾病的治療。
到目前為止，文獻報導的LAR和PTPσ抑制劑均為釩酸類無機化合物或肽類化合物，在作用強度、選擇性和類藥性方面都遇到問題，這些無疑為我們尋找新的小分子非肽類有機化合物作為其抑制劑提供了機遇。

發明內容
本發明的目的是公開一類3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮類化合物。
本發明的另一目的是提供該類化合物的製備方法。
本發明的再一目的是提供該類化合物的用途。
本發明涉及一類3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物，這些化合物具有以下結構通式A 其中R1為氫原子、C1-C6烷基、羥基、C1-C6羥烷基；其中R2為氫原子、CHO、COOH、CONH2、CN、CH2OH；其中R3為氫原子、羥基、C1-C6烷氧基；其中R4和R5可相同或不同，分別為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或R4和R5共同為 其中m為0-2、n為0-2，Ra和Rb可相同或不同，分別為氫原子、C1-C6烷基。
除非特別註明，本文所用術語具有如下定義「C1-C6烷基」表示含有1-6個碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴，具體地可舉例如CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-，CH3(CH2)3-，CH3CH2(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2-，(CH3)3C-，CH3(CH2)4-，CH3CH2CH2(CH3)CH-，(CH3CH2)2CH-，CH3CH2(CH3)CHCH2-，(CH3)3CCH2-，CH3CH2(CH3)2C-，(CH3)2CH(CH2)2-，(CH3)2CH(CH3)CH-，CH3(CH2)5-，CH3(CH2)3(CH3)CH-，CH3(CH2)2(CH3)CHCH2-，CH3CH2(CH3)CHCH2CH2-，CH3(CH2)2(CH3)2C-，CH3CH2(CH3)CH(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2(CH3)CH-，(CH3)2CH(CH3)CHCH2-，(CH3)3CCH2CH2-，CH3(CH2)2(CH3CH2)CH-，(CH3CH2)2CHCH2-，(CH3)2CH(CH3)2C-，(CH3)3C(CH3)CH-，(CH3CH2)2CH3C-，(CH3)2CH(CH3CH2)CH-等。這些基團中，以CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-，CH3(CH2)3-，CH3CH2(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2-，(CH3)3C-等碳原子數為1-4個的烷基為佳，以CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-為更佳，以CH3-，CH3CH2-為最佳。
「C1-C6烷氧基」表示含有1-6個碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷氧基，具體地可舉例如CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-，CH3(CH2)3O-，CH3CH2(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2O-，(CH3)3CO-，CH3(CH2)4O-，CH3CH2CH2(CH3)CHO-，(CH3CH2)2CHO-，(CH3)3CCH2O-，CH3CH2(CH3)CHCH2O-，CH3CH2(CH3)2CO-，(CH3)2CH(CH3)CHO-，(CH3)2CH(CH2)2O-，CH3(CH2)5O-，CH3(CH2)3(CH3)CHO-，CH3(CH2)2(CH3)CHCH2O-，CH3CH2(CH3)CHCH2CH2O-，CH3(CH2)2(CH3)2CO-，CH3CH2(CH3)CH(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2(CH3)CHO-，(CH3)3CCH2CH2O-，(CH3)2CH(CH3)CHCH2O-，CH3(CH2)2(CH3CH2)CHO-，(CH3CH2)2CHCH2O-，(CH3)2CH(CH3)2CO-，(CH3)3C(CH3)CHO-，(CH3)2CH(CH3CH2)CHO-(CH3CH2)2CH3CO-，等。這些基團中，以CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-，CH3(CH2)3O-，CH3CH2(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2O-，(CH3)3CO-等碳原子數為1-4個的烷基為佳，以CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-為更佳，以CH3O-，CH3CH2O-為最佳。
「C1-C6羥烷基」表示含有1-6個碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴上含有一個羥基，具體地可舉例如HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH3)CH-，HOCH2(CH2)3-，CH3(HO)CH(CH2)2-，CH3CH2(HO)CHCH2-，HOCH2CH2(CH3)CH-，CH3(HO)CH(CH3)CH-，CH3CH2(HOCH2)CH-，HOCH2(CH3)2C-，HOCH2(CH3)CHCH2-，HOCH2(CH2)4-，HOCH2(CH2)5-等。在這些基團中，以HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH3)CH-為佳。
本發明提供上述結構通式A的兩種製備方法。
a.當R3為羥基和烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或共同為 時，其中Ra和Rb所代表的和上述所示相同，以R1為羥基，R2為CHO的結構為代表，說明第一種製備方法，包括以下步驟
(1).由3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的苯甲醛化合物(結構通式B)出發，與丙二酸反應，得到3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的肉桂酸化合物(結構通式C)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，也可用丙二酸二乙酯或Meldrum酸代替丙二酸，適合的溶劑和有機鹼為吡啶，哌啶，N-甲基哌啶，嗎啉，N-甲基嗎啉等，適合的反應溫度10-150℃，反應時間為0.1-48小時；(2).3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的肉桂酸化合物(結構通式C)經還原將其轉化成3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的苯丙酸化合物(結構通式D)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，此步還原可採用Pd/C催化加氫，溶劑為甲醇，乙醇，水等質子溶劑或它們按適當比例組成的混合溶劑，反應時間為0.1-24小時；(3).3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的苯丙酸化合物(結構通式D)與溴反應，生成3位R5取代，4位R4取代和5位R3取代的2-溴-苯丙酸化合物(結構通式E)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，反應溶劑為二硫化碳，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等，反應溫度-10-100℃，反應時間為0.1-24小時；(4).3位R5取代，4位R4取代和5位R3取代的2-溴-苯丙酸化合物(結構通式E)用多聚磷酸處理，得到5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物(結構通式F)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，反應溫度-10-150℃，反應時間為0.01-24小時；
(5).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物(結構通式F)經硼氫化鈉還原，生成5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚醇化合物(結構通式G)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，溶劑為甲醇，乙醇等質子溶劑，反應溫度-10-100℃，反應時間為0.1-24小時；(6).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚醇化合物(結構通式G)中的羥基用TBDMSCl保護，然後與正丁基鋰和氯甲酸甲酯反應，再經高碘酸處理，脫除TBDMS保護基，得到5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-羧基甲酯-1-茚醇化合物(結構通式J)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，羥基保護基還可以為TMSCl，TESCl，TIPSCl，TBDPSCl等，脫除保護基，還可以應用TBAF，KF，HF，NH4F等；(7).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-羧基甲酯-1-茚醇化合物(結構通式J)與對甲苯磺酸共熱，生成4位R3取代，5位R4取代和6位R5取代的7-羧基甲酯-1H-茚化合物(結構通式K)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，溶劑為甲苯，苯，氯苯等，反應溫度0-100℃，反應時間為0.1-24小時；(8).4位R3取代，5位R4取代和6位R5取代的7-羧基甲酯-1H-茚化合物(結構通式K)中的雙鍵用AD-mix氧化，得到5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的2-羥基-4-羧基甲酯-1-茚醇(結構通式L)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同；(9).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的2-羥基-4-羧基甲酯-1-茚醇(結構通式L)鹼性條件水解後，再進一步用高碘酸鈉氧化，經平衡得到6位R3取代，7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物(結構通式O)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同。
(10).7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-6-甲氧基-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物用三溴化硼處理，得到7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-6-羥基-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物(結構通式P)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同。
b.當R3為羥基和烷氧基，R4和R5共同為 時，其中m、n、Ra和Rb所代表的和上述所示相同，以m和n同時為1，Ra和Rb同時為烷基的結構為代表，說明第二種製備方法，合成中間體4-溴-6，6-二烷基-8-烷氧基-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮(結構通式U)，括以下步驟
(1).按第一種製備方法，由3位R3取代的苯甲醛出發，合成得到7位R3取代的4-溴-1-茚酮(結構通式Q)，其中R3所代表的和上述所示相同；(2).7位R3取代的4-溴-1-茚酮(結構通式Q)經烷基化，生成2位Ra和Rb取代，3位R3取代的4-溴-1-茚酮(結構通式R)，其中R3，Ra和Rb所代表的和上述所示相同，溶劑為乙二醇二甲醚，乙醚，四氫呋喃等，鹼為氫化鈉，金屬鈉，叔丁醇鉀等，滷代烷烴為碘甲烷，碘乙烷，碘丙烷，烯丙基溴等，反應溫度-10-100℃，反應時間為0.1-48小時；(3).2位Ra和Rb取代，3位R3取代的4-溴-1-茚酮(結構通式R)中的羰基用新鮮製備的鋅汞齊還原，得到2位Ra和Rb取代，3位R3取代的4-溴-1，2-二氫化茚(結構通式S)，其中R3，Ra和Rb所代表的和上述所示相同；(4).2位Ra和Rb取代，3位R3取代的4-溴-1，2-二氫化茚(結構通式S)經傅氏醯基化，然後與濃硫酸共熱，得到6位Ra，Rb取代和8位R3取代的4-溴-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮(結構通式U)，其中R3，Ra和Rb所代表的和上述所示相同，傅氏醯基化反應所用醯基化試劑可為3-氯丙醯氯，3-氯丙酸酐，丙烯醯氯，丙烯酸酐，2-甲基-3-氯丙醯氯，甲基丙烯醯氯，甲基丙烯酸酐等，路易斯酸可為SnCl4，AlCl3等，溶劑為硝基甲烷，硝基苯等，反應溫度-10-100℃，反應時間為0.1-48小時；(5).再繼續按第一種製備方法，合成得到7位R4和8位R5共同為 取代的3-羥基-5-醛基-6-羥基-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物(結構通式V)。
具體實施例方式
實施例在所有實施例中，熔點用上海精密科學儀器公司的SWG X-4顯微熔點儀測定，溫度計未校正；1H-NMR用Varian Mercury 300核磁共振儀記錄，化學位移以δ(ppm)表示，分離用矽膠未說明的均為200-300目。
I.下面我們以製備化合物3-羥基-5醛基-6-甲氧基-1H-2-苯並吡喃-1-酮(結構式14)和3-羥基-5醛基-6-羥基-1H-2-苯並吡喃-1-酮(結構式15)為具體實施例，進一步闡述上述第一種製備方法，但不以任何方式限制本專利。
1、化合物2的合成稱取33g丙二酸，用75ml吡啶溶解，加入19ml間甲氧基苯甲醛，1.5ml哌啶。所得混合物在100℃攪拌反應3h，然後130℃反應10min。冷卻至室溫，加入水100ml，用濃鹽酸酸化至pH2-3，產生大量白色沉澱，過濾，水洗，乾燥。得25.9g產物2，白色固體，產率93％。
熔點115-118℃1HNMR(300M，CDCl3)δ7.7(d，J＝16Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.16-6.94(m，3H)，6.4(d，J＝16Hz，1H)，3.8(s，3H)2、化合物3的合成4g化合物2溶解於84ml的95％乙醇中，用0.224g 10％Pd-C，在1atm下，室溫加氫反應6h。硅藻土過濾，濾液濃縮蒸乾，得4.0g產物3，白色晶體，產率99％。
熔點44-46℃1HNMR(300M，CDCl3)δ7.25-7.19(m，1H)，6.82-6.76(m，3H)，3.80(s，3H)，2.94(t，J＝7.7Hz，2H)，2.69(t，J＝7.7Hz，2H)
3、化合物4的合成4g化合物3溶解於80ml二硫化碳。1.147ml溴用濃硫酸乾燥，溶解於10ml二硫化碳，0℃下滴入化合物3的二硫化碳溶液中，加完再攪拌0.5h。蒸去二硫化碳，冷卻至室溫，所得黃色固體研細，用正己烷洗滌，過濾，得5.4g白色固體產物4，產率95％。
熔點81-84℃1HNMR(300M，CDCl3)δ7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝2.7Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.7和8.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.03(t，J＝7.8Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)4、化合物5的合成10g化合物4加入到94.6g，90℃的PPA中，混合物在90℃攪拌反應5min後，倒入200ml冰水中，攪拌，靜置析出大量固體，過濾。固體用10％NaOH洗滌，過濾，乾燥，濃縮，柱層析純化得7.4g化合物5，產率80％。
熔點131-132℃，1HNMR(300M，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，3.9(s，3H)，3.01(m，2H)，2.72(m，2H)5、化合物6的合成500mg化合物5溶於35ml無水甲醇，冷卻至0℃，加入170mg固體NaBH4，攪拌1h後，用100ml水淬滅。二氯甲烷提取，飽和NaCl洗。乾燥，濃縮，得496mg化合物6，產率99％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)5.46(m，1H)，3.84(s，3H)，3.08(m，1H)，2.78(m，1H)，2.44(m，1H)，2.05(m，1H)6、化合物7的合成300mg化合物6，溶於5ml。二氯甲烷，加入126mg咪唑，7.8mg DMAP，279mgTBDMSCl，室溫攪拌36h，加入正己烷10ml，使咪唑鹽沉澱，過濾，濾液濃縮，殘餘物柱層析純化得430mg化合物7，產率97％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.3(d，J＝8.4Hz，1H)，6.6(d，J＝8.4Hz，1H)5.4(m，1H)，3.8(s，3H)，3.16-3.05(m，1H)，2.81-2.73(m，1H)，2.35-2.22(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，0.9(s，9H)，0.13(s，3H)，0.08(s，3H)
7、化合物8的合成0.100g化合物7溶解於2ml無水THF，-78℃下攪拌15min後，滴加0.286ml n-BuLi(1.6M)，攪拌20min，加入0.071ml氯甲酸甲酯，0.5h後，升至室溫，攪拌0.5h。用5ml水淬滅。乙酸乙酯提取3次，飽和NaHCO3洗。乾燥，濃縮，柱層析得0.084g化合物8，產率90％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.9(d，J＝8.4Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)5.3(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.44-3.36(m，1H)，3.21-3.13(m，1H)，2.3-2.2(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，0.9(s，9H)，0.1(s，3H)，0.08(s，3H)8、化合物9的合成80mg化合物8溶解於3ml四氫呋喃，加入10滴1M高碘酸水溶液，室溫攪拌過夜。加入10ml水，乙酸乙酯提取3次，飽和NaHCO3洗。乾燥，濃縮，柱層析得51mg化合物9，產率96％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.9(d，J＝8.7Hz，1H)，6.7(d，J＝8.7Hz，1H)5.45(m，1H)，3.9(s，3H)，3.8(s，3H)，3.5-3.3(m，1H)，3.2-3.1(m，1H)，2.5-2.4(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)9、化合物10的合成51mg化合物9溶解在5ml無水甲苯中，加入0.25mg對甲苯磺酸，加熱80℃反應10min，冷卻，濃縮至少量，柱層析得44mg化合物10，產率95％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.9(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02(m，1H)6.8(d，J＝8.6Hz，1H)，6.55(m，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，3.7(m，2H)10、化合物11的合成254mg AD-mix溶解於0.9ml水和0.9ml t-BuOH混合液中，攪拌，加入17.2mg甲磺醯胺，攪拌，冷至0℃，加入37mg化合物10，攪拌過夜，冷至0℃，加入272mg亞硫酸鈉，攪拌30min。二氯甲烷提取，2N KOH洗。乾燥，濃縮，柱層析得38mg化合物11，產率90％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ8.0(d，J＝8.4Hz，1H)，6.8(d，J＝8.4Hz，1H)5.2(d，J＝5.4Hz，1H)，4.53(m，1H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.48-3.31(m，2H)11、化合物12的合成0.100g化合物11溶解於1.5ml 2N KOH的乙醇溶液中，80℃攪拌2.5h，40ml飽和KH2PO4稀釋，乙酸乙酯提取，乾燥，濃縮，得89mg化合物12，產率95％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)4.81-4.71(m，2H)，4.15(m，1H)，3.85(s，3H)，2.91(m，1H)12、化合物14的合成23mg化合物12溶解於2ml 70％的1，4-二氧六環水溶液，加入固體高碘酸鈉26.5mg，室溫攪拌反應2h，加水10ml，二氯甲烷提取4次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得22.7mg化合物14，產率100％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ10.5(s，1H)，8.3(d，J＝8.7Hz，1H)7.2(d，J＝8.7Hz，1H)，5.9(m，1H)，4.0(s，3H)，3.6(m，2H)13、化合物15的合成101mg化合物14溶解於5ml無水二氯甲烷，加入0.12mlBBr3，混合物攪拌2.5h後，加20ml水。二氯甲烷提取，無水Na2SO4乾燥，濃縮，柱層析得22.7mg化合物15，產率24％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ12.4(s，1H)，10.3(s，1H)8.1(d，J＝8.7Hz，1H)，7.4(d，J＝8.7Hz，1H)，5.9(m，1H)，3.5(m，2H)II.下面我們再以製備中間體化合物4-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮(結構式19)為具體實施例，進一步闡述上述第二種製備方法，但不以任何方式限制本專利。
14、化合物16的合成2g化合物5溶解於70ml無水乙二醇二甲醚中，氮氣保護下，滴加到1gNaH(60％)與20ml無水乙二醇二甲醚形成的混合物中，加畢，攪拌10min後，冰水冷卻，滴加1.55ml碘甲烷。攪拌過夜，反應物用100ml水淬滅，50ml乙醚提取3次，飽和NaCl洗，無水Na2SO4乾燥，濃縮，柱層析純化得2.0g化合物16，淡黃色固體，產率90％。
熔點172-175℃1HNMR(300M，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，3.9(s，3H)，2.87(s，2H)，1.2(s，6H)15、化合物17的合成40.4g新制的鋅汞齊中，加入蒸餾水13.4ml，乙醇3.8ml，濃鹽酸40.6ml，混合物80℃加熱回流。6.2g化合物16用48.7ml乙醇溶解後回流下，滴加到鋅汞齊混合物中。回流過夜，冷卻，倒出液體，鋅汞齊固體先後用適量水洗，乙醚洗。液體合併，分出有機相，水相再用乙醚提取3次，有機相再水洗，飽和NaHCO3，飽和NaCl洗。乾燥，濃縮，柱層析得4.9g化合物17，無色油狀物，產率84％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.2(d，J＝8.5Hz，1H)，6.6(d，J＝8.5Hz，1H)，3.8(s，3H)，2.76(s，2H)，2.75(s，2H)，1.18(s，6H)16、化合物18的合成2g化合物17溶解於20ml硝基甲烷，冰浴冷卻，加入1.37mlSnCl4。取0.75ml3-氯丙醯氯，溶解於5ml硝基甲烷，滴加到化合物17的混合液中。室溫攪拌8h。加入2ml濃鹽酸，40ml冰水。二氯甲烷提取，1N鹽酸洗滌，飽和NaCl洗，無水Na2SO4乾燥，濃縮，柱層析純化得2.05g化合物18，黃色油狀液體，產率76％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.64(s，1H)，3.85(t，J＝6.7Hz，2H)，3.8(s，3H)，3.41(t，J＝6.7Hz，2H)，2.9(s，2H)，2.7(s，2H)，1.2(s，6H)17、化合物19的合成100mg化合物18用1ml二氯甲烷溶解，滴加到0.237ml濃硫酸中，85℃攪拌反應2.5h，加入4ml冰水，乙醚提取飽和NaHCO3，飽和NaCl洗。乾燥，濃縮，柱層析得54mg化合物19，橙色結晶，產率20％。
熔點89-92℃1HNMR(300M，CDCl3)δ3.9(s，3H)，2.96(m，2H)，2.85(s，2H)，2.78(s，2H)，2.7(m，2H)，1.18(s，6H)18、化合物20的合成化合物20的合成方法，和前面的合成方法相同。即採用從化合物5，到化合物14同樣的合成步驟和製備方法，由化合物19，合成得固體化合物20。
熔點140-148℃1HNMR(300M，CDCl3)10.21(s，1H)，5.85(m，1H)，4.00(s，3H)，3.52(m，2H)，3.2(s，2H)，2.8(s，2H)，1.2(s，6H)19、Illudalic acid的合成66mg化合物20溶解於2.5ml無水二氯甲烷，加入0.06ml BBr3，混合物攪拌2.5h後，加10ml水。二氯甲烷提取，無水Na2SO4乾燥，濃縮，柱層析得16mg化合物Illudalic acid，產率25％。
熔點195-210℃1HNMR(300M，CDCl3)δ12.43(s，1H)，10.21(s，1H)，5.85(m，1H)，3.52(m，2H)，3.2(s，2H)，2.8(s，2H)，1.2(s，6H)III.下面我們再以製備具有結構通式A特徵結構的化合物24、化合物25和化合物26為具體實施例，進一步闡述結構通式A類化合物的製備方法，但不以任何方式限制本專利。
20、化合物21的合成124mg化合物11溶解於8ml 70％的1，4-二氧六環水溶液，加入固體高碘酸鈉134mg，室溫攪拌反應2h，加水20ml，二氯甲烷提取4次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得124mg化合物14，白色固體，產率94％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ10.5(s，1H)，9.8(s，1H)，8(d，J＝8.8Hz，1H)6.8(d，J＝8.8Hz，1H)，4.4(s，2H)，3.9(s，3H)，3.85(s，3H)21、化合物22的合成100mg化合物21溶解於6.5ml無水甲醇，加入62mg固體NaBH4，室溫攪拌反應36h，加水30ml，二氯甲烷提取4次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析得54mg化合物22，白色粉術固體，產率59％。
熔點120-122℃
1HNMR(300M，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.5(t，J＝6.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，3.18(t，J＝6.1Hz，2H)22、化合物23的合成0.032g化合物22溶解於0.5ml 2N KOH的乙醇溶液中，80℃攪拌2.5h，20ml飽和KH2PO4稀釋，乙酸乙酯提取4次，乾燥，濃縮，得27mg化合物23，黃色固體，產率90％。
熔點150-152℃1HNMR(300M，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.5(t，J＝6.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.18(t，J＝6.1Hz，2H)23、化合物24的合成18mg化合物23溶解於1ml二氯甲烷中，加入1.8mg對甲苯磺酸，室溫攪拌1h，加飽和NaHCO3溶液5ml，二氯甲烷提取4次，濃縮，柱層析得16mg化合物24，白色固體，產率96％。
熔點96-98℃1HNMR(300M，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.5(t，J＝6.1Hz，2H)，3.9(s，3H)，3.2(t，J＝6.1Hz，2H)24、化合物25的合成13mg化合物24溶解於1ml二氯甲烷中，25mg PCC溶解於2ml二氯甲烷中。室溫下，化合物24的二氯甲烷溶液滴入PCC的二氯甲烷溶液中，攪拌2h，過濾，固體用二氯甲烷洗2次，濾液濃縮，柱層析得10mg化合物25，粉紅色固體，產率96％。
熔點137-138℃1HNMR(300M，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，4.46(t，J＝6.1Hz，2H)，4(s，3H)，3.5(t，J＝6.1Hz，2H)25、化合物26的合成10mg化合物25溶解於1ml丙酮中，加入0.2ml水，15mg KMnO4。室溫攪拌2.5h，2ml的1NHCl酸化，EtOAc提取5次，濃縮，柱層析得8mg化合物26，淡黃色固體，產率74％。
熔點164-165℃1HNMR(300M，CDCl3)δ8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7(d，J＝8.7Hz，1H)，4.5(t，J＝6.1Hz，2H)，4(s，3H)，3.25(t，J＝6.1Hz，2H)
分子水平抑制活性測試重組人源PTP1B(residues 1-321)、TC-PTP(residues 2-346)、PTP-PEST(residues2-304)、PTPα-D1(residues 167-503)、Cdc25A(residues 336-523)、Cdc25B(residues351-540)、JSP-1(184residues)、SHP1(residues 201-523)、LAR-D1(residues 1275-1613)和鼠源PTPσD1D2(residues 1205-1907)的目的基因構建於pGEX-KG載體上，轉入大腸桿菌表達菌株BL21(DE3)，IPTG誘導表達，破胞後經glutathione agarose親和層析柱純化得到GST融合蛋白，經由thrombin切割釋放GST並純化後得到目的蛋白。經12％SDS-PAGE膠分離鑑定，其純度均達到90％以上。進一步分析其酶學性質(Km、kcat)均與文獻報導的天然或重組蛋白一致。
分別測定以下化合物對十種PTP酶的抑制活性，PTPα測活反應體系為50mM NaOAC(pH 5.5)，36nM PTPα，20μM OMFP；Cdc25A和Cdc25B測活反應體系為50mM Tris·HCl(8.0/9.0)，1mM EDTA，2mM DTT，50mM NaCl，300nM Cdc25A/50nM Cdc25B，10μMOMFP；JSP-1測活反應體系為50mM Bis-Tris(pH6.0)，1mM EDTA，2mM DTT，40nMJSP-1，10μM OMFP；PTP1B的測活反應體系為50mM Tris·HCl(pH7.0)，1mM EDTA，2mM DTT，40nM PTP1B，2mM PNPP；TC-PTP的測活反應體系為50mM MES(pH 6.5)，1mM EDTA，2mM DTT，40nM TC-PTP，2mM PNPP；SHP1的測活反應體系為50mMBis-Tris(pH6.0)，1mM EDTA，2mM DTT，40nM SHP1，2mM PNPP；PTP-PEST的測活反應體系為50mM NaOAC(pH 5.5)，1mM EDTA，2mM DTT，100nM PTP-PEST，20μM OMFP；LAR測活反應體系為50mM MES(pH 6.0)，1mM EDTA，2mM DTT，2mMPNPP，200nM LAR；mPTPσ的測活反應體系為50mM NaOAC(pH 5.0)，1mM EDTA，2mM DTT，30nM PTPσ-D1D2，20μM OMFP。PTP1B、TC-PTP、SHP2和LAR催化結構域重組蛋白能水解底物pNPP的磷脂鍵，得到的產物在410nm處有很強的光吸收，因此可以通過直接檢測410nm處光吸收的變化以觀察酶的活性以及化合物對酶活性的抑制情況。PTPα、Cdc25A、Cdc25B、JSP-1、PTP-PEST和mPTPσ催化結構域重組蛋白能水解底物OMFP的磷脂鍵，得到的產物經485nm激發、於538nm產生螢光，因此可以通過動態檢測激發光485nm、發射光538nm的螢光強度的變化以觀察酶的活性以及化合物對酶活性的抑制情況。反應體系的加樣順序為先將DMSO/化合物加入96孔板中，然後將緩衝液、酶加入測活體系，最後加入底物混勻後啟動酶促反應。對於以pNPP為反應底物的檢測體系，立即放入SpectraMAX340(MolecularDevices)，在30℃、3分鐘之內動態檢測激410nm的光吸收變化；對於以OMFP為反應底物的檢測體系，啟動酶促反應後立即放入FlexstationII 384(Molecular Devices)在37℃，3分鐘之內動態檢測激發光485nm、發射光538nm的螢光強度的變化(RFU/sec)。將只有DMSO的反應初速度的平均值作為100％酶活性，以不同抑制劑濃度下的相對活性對樣品濃度作圖，經公式擬合，得出IC50值。
表1.Illudalic Acid及其類似物對LAR和mPTP的抑制作用

表2.Illudalic Acid對不同蛋白酪氨酸磷酸酯酶的抑制作用。

權利要求
1.一類具有如下結構式的3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮的衍生物， 其中R1為氫原子，C1-C6烷基，羥基，C1-C6羥烷基；R2為CHO，COOH，CONH2，CN，CH2OH；R3為氫原子，羥基，C1-C6烷氧基；R4和R5可相同或不同，分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；或R4和R5共同為 其中m為0-2，n為0-2，Ra和Rb可相同或不同，分別為氫原子，C1-C6烷基。
2.根據權利要求1所述的一類3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮的衍生物，其特徵在於其中C1-C6烷基為1-6個碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴，CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-，CH3(CH2)3-，CH3CH2(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2-，(CH3)3C-，CH3(CH2)4-，CH3CH2CH2(CH3)CH-，(CH3CH2)2CH-，CH3CH2(CH3)CHCH2-，(CH3)3CCH2-，CH3CH2(CH3)2C-，(CH3)2CH(CH2)2-，(CH3)2CH(CH3)CH-，CH3(CH2)5-，CH3(CH2)3(CH3)CH-，CH3(CH2)2(CH3)CHCH2-，CH3CH2(CH3)CHCH2CH2-，CH3(CH2)2(CH3)2C-，CH3CH2(CH3)CH(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2(CH3)CH-，(CH3)2CH(CH3)CHCH2-，(CH3)3CCH2CH2-，CH3(CH2)2(CH3CH2)CH-，(CH3CH2)2CHCH2-，(CH3)2CH(CH3)2C-，(CH3)3C(CH3)CH-，(CH3CH2)2CH3C-，(CH3)2CH(CH3CH2)CH-。這些基團中，以CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-，CH3(CH2)3-，CH3CH2(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2-，(CH3)3C-碳原子數為1-4個的烷基為佳，以CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-為更佳，以CH3-，CH3CH2-為最佳。C1-C6烷氧基為1-6個碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷氧基，CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-，CH3(CH2)3O-，CH3CH2(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2O-，(CH3)3CO-，CH3(CH2)4O-，CH3CH2CH2(CH3)CHO-，(CH3CH2)2CHO-，(CH3)3CCH2O-，CH3CH2(CH3)CHCH2O-，CH3CH2(CH3)2CO-，(CH3)2CH(CH3)CHO-，(CH3)2CH(CH2)2O-，CH3(CH2)5O-，CH3(CH2)3(CH3)CHO-，CH3(CH2)2(CH3)CHCH2O-，CH3CH2(CH3)CHCH2CH2O-，CH3(CH2)2(CH3)2CO-，CH3CH2(CH3)CH(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2(CH3)CHO-，(CH3)3CCH2CH2O-，(CH3)2CH(CH3)CHCH2O-，CH3(CH2)2(CH3CH2)CHO-，(CH3CH2)2CHCH2O-，(CH3)2CH(CH3)2CO-，(CH3)3C(CH3)CHO-，(CH3)2CH(CH3CH2)CHO-(CH3CH2)2CH3CO-；這些基團中，以CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-，CH3(CH2)3O-，CH3CH2(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2O-，(CH3)3CO-碳原子數為1-4個的烷基為佳，以CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-為更佳，以CH3O-，CH3CH2O-為最佳；C1-C6羥烷基為1-6個碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴上含有一個羥基，HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH3)CH-，HOCH2(CH2)3-，CH3(HO)CH(CH2)2-，CH3CH2(HO)CHCH2-，HOCH2CH2(CH3)CH-，CH3(HO)CH(CH3)CH-，CH3CH2(HOCH2)CH-，HOCH2(CH3)2C-，HOCH2(CH3)CHCH2-，HOCH2(CH2)4-，HOCH2(CH2)5-；在這些基團中，以HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH3)CH-為佳。
3.如權利要求1所述的一類3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮的衍生物的製備方法，當R3為羥基和烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或共同為 時，其中Ra和Rb所代表的和上述所示相同，以R1為羥基，R2為CHO的結構為代表，包括以下步驟 當R3為羥基和烷氧基，R4和R5共同為 時，其中m、n、Ra和Rb所代表的和上述所示相同，以m和n同時為1，Ra和Rb同時為烷基的結構為代表，合成中間體4-溴-6，6-二烷基-8-烷氧基-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮(結構通式U)，括以下步驟
4.根據權利要求3所述的一類3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮的衍生物的製備方法，其特徵在於(1).3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代苯甲醛化合物與丙二酸反應，得到3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的肉桂酸化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基；(2).3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的肉桂酸化合物經還原將其轉化成3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的苯丙酸化合物，此步還原可採用Pd/C催化加氫，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基；(3).3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的苯丙酸化合物與溴反應，生成3位R5取代，4位R4取代和5位R3取代的2-溴-苯丙酸化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基；(4).3位R5取代，4位R4取代和5位R3取代的2-溴-苯丙酸化合物用多聚磷酸處理，得到5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基；(5).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物經硼氫化鈉還原，生成5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚醇化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基；(6).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚醇化合物中的羥基用TBDMSCl保護，然後與正丁基鋰和氯甲酸甲酯反應，再經高碘酸處理，脫除TBDMS保護基，5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-羧基甲酯-1-茚醇化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基；(7).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-羧基甲酯-1-茚醇化合物與對甲苯磺酸共熱，生成4位R3取代，5位R4取代和6位R5取代的7-羧基甲酯-1H-茚化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基；(8).4位R3取代，5位R4取代和6位R5取代的7-羧基甲酯-1H-茚化合物用AD-mix氧化，得到5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的2-羥基-4-羧基甲酯-1-茚醇化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基；(9).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的2-羥基-4-羧基甲酯-1-茚醇化合物鹼性條件水解後，用高碘酸鈉氧化，再經平衡得到6位R3取代，7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基。(10).7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-6-甲氧基-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物用三溴化硼處理，得到7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-6-羥基-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物，其中R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基。(11).6位R3取代，7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物經硼氫化鈉還原，得到6位R3取代，7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-羥甲基-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基
5.根據權利要求3所述3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物的製備方法，其特徵在於中間體化合物6位Ra，Rb取代和8位R3取代的4-溴-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮的製備，包括以下步驟(1).7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物經烷基化，生成2位Ra，Rb取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，Ra和Rb同時或分別為C1-C6烷基；(2).2位Ra，Rb取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物中的羰基用新鮮製備的鋅汞齊還原，得到2位Ra，Rb取代和7位R3取代的4-溴-1，2-二氫化茚，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基；(3).2位Ra，Rb取代和7位R3取代的4-溴-1，2-二氫化茚經傅氏醯基化，然後在濃硫酸中共熱，得到6位Ra，Rb取代和8位R3取代的4-溴-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，Ra和Rb同時或分別為氫原子，C1-C6烷基；
6.如權利要求1所述的3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物的用途為LAR抑制劑。
7.如權利要求1所述的3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物的用途為PTPσ抑制劑。
8.根據權利要求6所述的3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物的用途是作為胰島素增敏劑。
9.根據權利要求6所述的3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物的用途，其特徵在於在製備治療糖尿病、肥胖症及其併發症的藥物中的應用。
10.根據權利要求6所述的3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物的用途，其特徵在於在製備治療LAR表達和/或活性過高導致疾病的藥物中的應用。
11.根據權利要求7所述的3，4-二氫-1H-2-苯並吡喃-1-酮化合物的用途，其特徵在於在製備PTPσ表達和/或活性過高導致疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及具有以下結構通式的一類3，4－二氫－1H－2－苯並吡喃－1－酮化合物A。本發明還提供了該類化合物的製備方法，及其對LAR和PTPσ的抑制作用，可用於治療各種糖尿病、肥胖症及其併發症，還可用於治療PTP－LAR和/或PTPσ活性或表達量過高導致的其他疾病，如腫瘤和神經退行性疾病。
文檔編號C07D493/04GK1911925SQ20051002862
公開日2007年2月14日 申請日期2005年8月9日 優先權日2005年8月9日
發明者李欣, 李佳, 周越洋, 凌青, 沈競康, 李靜雅, 張薇 申請人:中國科學院上海藥物研究所