一種磷酸肌酸鈉化合物及其製備方法

2023-08-02 06:00:01 1

專利名稱：一種磷酸肌酸鈉化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及化學藥品製備領域，具體涉及一種磷酸肌酸鈉化合物及其製備方法。
背景技術：
磷酸肌酸鈉常用於心臟手術時加入心臟停搏液中保護心肌缺血狀態下的心肌代謝異常，是治療心血管疾病的一線藥物。目前磷酸肌酸鈉在國際上大都是採用化學方法合成，採用化工原料三氯氧磷和肌酸在鹼性條件下發生磷醯化反應生成磷酸肌酸鈉，然後上樹脂柱除雜質精製，加入乙醇析出磷酸肌酸鈉結晶。合成方法中存在反應過程激烈、反應條件不易控制、收率低、生產周期長，生產成本高，產品不夠穩定，有效期短等不足。本發明為克服上述不足，對磷酸肌酸鈉合成工藝進行了探索，但長期沒有得到突破進展。但在一次試驗過程中，由於本人的偶然失誤，誤將催化不對稱反應的N-甲基L-脯氨酸當做N，N—二異丙基乙胺加入了反應體系，卻得到了意外的試驗效果，產品收率大幅提高。在此基礎上，我們對反應條件重新進行了優化，並採用了真空超聲結晶技術，獲得了一種新的磷酸肌酸鈉八水化合物及其製備方法，反應條件溫和，產品收率提高，反應時間縮短，成本降低，產品穩定性增加，產品有效期延長，取得了滿意效果。

發明內容
本發明提供一種磷酸肌酸鈉化合物及其製備方法。發明實施方案如下:
取10份一水肌酸和I份N-甲基L-脯氨酸置真空超聲化學反應器中，加入100份10mol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌溶解，另取20份三氯氧磷和40份lOmol/L的氫氧化鈉溶液同時緩慢滴加，選擇超聲頻率10 20KHz，反應溫度維持在2 8°C，反應時間為I小時；反應完畢後，用濃鹽酸調節 PH8.5 9.5之間，向反應液中加入無水乙醇400 600份，結晶，濾出，得磷酸肌酸二鈉粗品；
將10份粗品溶於10份注射用水，攪拌溶解，加入0.05份的藥用活性炭，室溫下攪拌吸附I小時，過鈦棒脫碳，濾液過0.22um濾芯，置真空超聲化學反應器中，加入40份無水乙醇，選擇超聲頻率20 30KHz，溫度2 5°C，真空度0.04 0.06MPa,保持20分鐘，析晶2小時，濾出，40 50°C真空乾燥，得磷酸肌酸二鈉八水化合物。本發明方案和現有技術相比，實質上的特點和顯著的進步是:
I選用N-甲基L-脯氨酸為反應催化劑，提高了反應收率，降低了生產成本。2選用超聲條件下進行化學反應，縮短了反應時間，降低了生產成本。3選用真空超聲析晶，得到新的磷酸肌酸二鈉八水化合物，增加了產品的穩定性，延長了產品有效期。本發明方案中所涉及的術語如無特殊說明，均以中國藥典、國家食品藥品監督管理局標準等藥品相關規範解釋為準。上述發明方案中所述的「份」指重量份。
上述發明方案中設備的功率選擇根據所生產樣品量的大小確定，按生產廠家設備說明書規定即可實現本發明。上述實施方案所提到的原料如下:
一水肌酸:CAS號:6020-87-7:企業內控標準；
三氯氧磷:CAS號:10025-87-3:企業內控標準；
N-甲基L-脯氨酸=CAS號:475-11-6:企業內控標準；
氫氧化鈉:中國藥典2010年版二部標準；
乙醇:中國藥典2010年版二部標準；
注射用水:中國藥典2010年版二部標準；
以上磷酸肌酸鈉所用到的原料無特殊要求，均可從醫藥公司購買得到，只要滿足質量標準均可用來實施本發明。上述實施方案所提到的關鍵設備如下:
真空超聲儀:頻率5kHz IOOkHz，功率50 5000W ；
(典型生產廠商:北京弘祥隆生物技術開發有限公司)
以上磷酸肌酸鈉所用到的設備無特殊要求，市場均有銷售，只要滿足參數範圍均可用來實施本發明。四具體實施方式
本發明的具體實施例1
取IOkg—水肌酸和IkgN-甲基L-脯氨酸置真空超聲化學反應器中，加入IOOkglOmol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌溶解，另取20kg三氯氧磷和40kgl0mol/L的氫氧化鈉溶液同時緩慢滴加，選擇超聲頻率ΙΟΚΗζ，反應溫度維持在2°C，反應時間為I小時；反應完畢後，用濃鹽酸調節pH8.5，向反應液中加入無水乙醇400kg，結晶，濾出，得磷酸肌酸二鈉粗品25.87kg(摩爾收率為96.7%)；
將20kg粗品溶於20kg注射用水中，攪拌溶解，加入0.1kg的藥用活性炭，室溫下攪拌吸附I小時，過鈦棒脫碳，濾液過0.22um濾芯，置真空超聲化學反應器中，加入80kg無水乙醇，選擇超聲頻率20KHz，溫度2 V，真空度0.04MPa,保持20分鐘，析晶2小時，濾出，40°C真空乾燥，得磷酸肌酸二鈉八水化合物19.21 kg (摩爾收率為96.2%)。本發明的具體實施例2
取IOkg—水肌酸和IkgN-甲基L-脯氨酸置真空超聲化學反應器中，加入IOOkglOmol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌溶解，另取20kg三氯氧磷和40kgl0mol/L的氫氧化鈉溶液同時緩慢滴加，選擇超聲頻率20KHz，反應溫度維持在8°C，反應時間為I小時；反應完畢後，用濃鹽酸調節pH9.5，向反應液中加入無水乙醇600kg，結晶，濾出，得磷酸肌酸二鈉粗品26.02kg(摩爾收率為97.23%)；
將20kg粗品溶於20kg注射用水中，攪拌溶解， 加入0.1kg的藥用活性炭，室溫下攪拌吸附I小時，過鈦棒脫碳，濾液過0.22um濾芯，置真空超聲化學反應器中，加入80kg無水乙醇，選擇超聲頻率30KHz，溫度5°C，真空度0.06MPa,保持20分鐘，析晶2小時，濾出，50°C真空乾燥，得磷酸肌酸二鈉八水化合物19.14 kg (摩爾收率為95.7%)。本發明優選的具體實施例3
取IOkg—水肌酸和IkgN-甲基L-脯氨酸置真空超聲化學反應器中，加入IOOkglOmol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌溶解，另取20kg三氯氧磷和40kgl0mol/L的氫氧化鈉溶液同時緩慢滴加，選擇超聲頻率15KHz，反應溫度維持在5°C，反應時間為I小時；反應完畢後，用濃鹽酸調節pH9.0,向反應液中加入無水乙醇500kg，結晶，濾出，得磷酸肌酸二鈉粗品25.98kg(摩爾收率為97.08%)；
將20kg粗品溶於20kg注射用水中，攪拌溶解，加入0.1kg的藥用活性炭，室溫下攪拌吸附I小時，過鈦棒脫碳，濾液過0.22um濾芯，置真空超聲化學反應器中，加入80kg無水乙醇，選擇超聲頻率25KHz，溫度4°C，真空度0.05MPa,保持20分鐘，析晶2小時，濾出，45°C真空乾燥，得磷酸肌酸二鈉八水化合物19.34 kg (摩爾收率為96.7%)。以上實施例說明，採用本發明實施方案的極端條件和優化條件均能製成磷酸肌酸鈉，下面以實施例3製得的磷酸肌酸鈉考察本發明的實際效果:
I本發明方案製備磷酸肌酸鈉與採用現有技術方法製備磷酸肌酸鈉生產周期對比。表I生產周期對比表
權利要求
1.一種磷酸肌酸鈉化合物，其特徵是取10份一水肌酸和I份N-甲基L-脯氨酸置真空超聲化學反應器中，加入100份lOmol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌溶解，另取20份三氯氧磷和40份lOmol/L的氫氧化鈉溶液同時緩慢滴加，選擇超聲頻率10 20KHz，反應溫度維持在2 8°C，反應時間為I小時；反應完畢後，用濃鹽酸調節pH8.5 9.5之間，向反應液中加入無水乙醇400 600份，結晶，濾出，得磷酸肌酸二鈉粗品；將10份粗品溶於10份注射用水，攪拌溶解，加入0.05份的藥用活性炭，室溫下攪拌吸附I小時，過鈦棒脫碳，濾液過0.22um濾芯，置真空超聲化學反應器中，加入40份無水乙醇，選擇超聲頻率20 30KHz，溫度2 5°C，真空度0.04 0.06MPa,保持20分鐘，析晶2小時，濾出，40 50°C真空乾燥，得磷酸肌酸二鈉八水化合物。
2.根據權利要求1所述磷酸肌酸鈉化合物的製備方法，其特徵是取10份一水肌酸和I份N-甲基L-脯氨酸置真空超聲化學反應器中，加入100份lOmol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌溶解，另取20份三氯氧磷和40份10mol/L的氫氧化鈉溶液同時緩慢滴加,選擇超聲頻率10 20KHz，反應溫度維持在2 8°C，反應時間為I小時；反應完畢後，用濃鹽酸調節pH8.5 9.5之間，向反應液中加入無水乙醇400 600份，結晶，濾出，得磷酸肌酸二鈉粗品；將10份粗品溶於10份注射用水，攪拌溶解，加入0.05份的藥用活性炭，室溫下攪拌吸附I小時，過鈦棒脫碳，濾液過0.22um濾芯，置真空超聲化學反應器中，加入40份無水乙醇，選擇超聲頻率20 30KHz，溫度2 5V』真空度0.04 0.06MPa,保持20分鐘，析晶2小時，濾出，40 50°C真空乾燥，得磷酸肌酸二鈉八水化合物。
3.根據權利要求1所述磷酸肌酸鈉化合物的製備方法，其特徵是取10份一水肌酸和I份N-甲基L-脯氨酸置真空超聲化學反應器中，加入100份lOmol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌溶解，另取20份三氯氧磷和40份10mol/L的氫氧化鈉溶液同時緩慢滴加,選擇超聲頻率15KHz，反應溫度維持在5°C，反應時間為I小時；反應完畢後，用濃鹽酸調節PH9.0，向反應液中加入無水乙醇500份，結晶，濾出，得磷酸肌酸二鈉粗品；將10份粗品溶於10份注射用水中，攪拌溶解 ，加入0.05份的藥用活性炭，室溫下攪拌吸附I小時，過鈦棒脫碳，濾液過0.22um濾芯，置真空超聲化學反應器中，加入40份無水乙醇，選擇超聲頻率25KHz，溫度40C，真空度0.05MPa,保持20分鐘，析晶2小時，濾出，45°C真空乾燥，得磷酸肌酸二鈉八水化合物。
全文摘要
本發明公開了一種磷酸肌酸鈉化合物及其製備方法，其特徵是選用N-甲基L-脯氨酸為三氯氧磷和一水肌酸的磷醯化催化劑，並在超聲條件下進行反應和析晶，獲得了一種新的磷酸肌酸鈉化合物及其製備方法，其反應條件溫和，產品收率高，反應時間短，產品穩定性好，有效期延長，取得了滿意效果。
文檔編號C07F9/22GK103204875SQ20131014736
公開日2013年7月17日 申請日期2013年4月25日 優先權日2013年4月25日
發明者孫威 申請人:孫威