單核甘氨醯異羥肟酸、丙氨醯異羥肟酸二烴基錫配合物及其合成的製作方法

2023-08-02 02:35:51

專利名稱：單核甘氨醯異羥肟酸、丙氨醯異羥肟酸二烴基錫配合物及其合成的製作方法
技術領域：
本發明涉及一系列具有抗癌活性的有機錫配合物及其合成方法。具體為單核甘氨醯異羥肟酸、丙氨醯異羥肟酸二烴基錫配合物及其合成。
背景技術：
有機錫類抗癌配合物(見文獻Coord.Chem.Rev.1996，151，41；Appl.Organomet.Chem，1993，7，201；1994，8，19；1995，9，639；1995，9，251)普遍存在水溶性差的問題。在開發成新藥時這一問題給劑型研究帶來很大困難。同時，水溶性差，脂溶性相對好帶來了較大的毒性，降低了生物利用度。這些都不利於新藥開發。

發明內容
本發明為解決現有技術中存在的問題，開發一系列具有高效、廣譜、低毒抗癌活性、水溶性好的有機錫配合物及其合成方法。
本發明是採用如下技術方案實現的本發明合成的單核氨基醯異羥肟酸二烴基錫配合物R2Sn(H2NCH(Z)CONHO)2，通過元素分析、紅外光譜以及核磁共振氫譜確認了該配合物的結構通式如下 結構式中R＝Bu，Ph；結構式中Z＝H時，配體(HL1)為甘氨醯異羥肟酸，Z＝CH3時，配體(HL2)為丙氨醯異羥肟酸。1.合成路線
2.合成方法(1)配體(HL1)—甘氨醯異羥肟酸的合成將1.4克(35mmol)氫氧化鈉溶於10ml的冰水中，並在攪拌下加入0.8克(12mmol)鹽酸羥胺，再緩慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯鹽酸化物，室溫攪拌，然後冰浴中用濃鹽酸酸化至pH＝7，產生白色沉澱，抽濾。用雙蒸水重結晶，乾燥至恆重得產品。
(2)配體(HL2)—丙氨醯異羥肟酸的合成將1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯鹽酸化物和0.8克(12mmol)鹽酸羥胺溶於10ml冰水中，攪拌下緩慢滴加1.4克(12M，35mmol)氫氧化鈉溶液，室溫攪拌，冰浴中用濃鹽酸酸化至pH＝8，析出白色沉澱，抽濾。用水重結晶，乾燥至恆重得產品。
(3)配合物R2SnL2的合成按下述反應進行將2.0-2.8mmol HL(HL1、HL2)溶於10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然後加入1.0-1.7mmol二氯二烴基錫，攪拌逐漸有沉澱產生。然後室溫下繼續攪拌，過濾，沉澱先用冷水洗再用冷甲醇洗。重結晶，乾燥至恆重得到單核氨基醯異羥肟酸二烴基錫配合物。
3.本發明實驗所用儀器藥品儀器德國varlo EL元素分析儀美國PE1730傅立葉變換紅外光譜儀，以KBr壓片制樣1HNMR用Varian 300MHz核磁共振儀北京泰克儀器有限公司制顯微熔點測定儀藥品二氯二烴基錫購自Aldrich公司，其它試劑為分析純，溶劑均經常規無水處理。
4.結構表徵(1).紅外光譜分析配體和配合物的IR數據列入表1中。我們可以觀察到配體處於3200-2700cm-1的寬峰在相應配合物中均消失。這是由於在配合物中異羥肟酸-OH質子的離去和O原子的配位，造成分子內氫鍵的締合作用消失所引起的。配體HL1的νc＝o出現在1609cm- 1，配體HL2的νc＝o出現在1632cm-1，而在相應配合物中νc＝o明顯向低頻移動至1594-1566cm-1，這表明配體的羰基氧原子與錫發生了很強的配位作用[5]。並且HL1的νN-O出現在886cm-1，HL2的νN-O在861cm-1，而配位後均移向高頻至875-1024cm-1，這一方面排除了NH-OH基團中的氮原子配位，另一方面也佐證了是CONH-OH中的羰基氧與錫配位[6]。
配合物在523-420cm-1區域內，出現了兩個吸收峰，而在配體中未有此峰，這是νsn-O峰。νSn-O二重峰的出現很可能是由於不同的Sn-O鍵長所致[7]，說明配體的兩個O原子都和錫發生了配位作用。低於600cm-1範圍內的吸收峰，這是νSn-C峰，這是R基團中的C原子和Sn原子作用的νSn-C峰。在配合物IR譜中確實未觀察到νSn-N吸收峰，此峰大約在415cm-1處[8]。以上IR參數表明，配體是以其CO-NHOH基團中的兩個氧原子與錫螯合的。表1.配體與配合物的紅外光譜(IR)數據


w＝weak，m＝medium，s＝strong，vs＝very strong，br＝broad，sh＝shoulder.
(2).核磁共振氫譜分析NMR數據見表2。圖譜給出了所有相應於配合物的結果。表2.配體與配合物的核磁譜(NMR)數據

a，DMSO-d6；b，CDCl3；u，unobserved；*，D2O；·，overlapped by Bu group；m，multiplet；br，broad；d，doublet；s，singlet；t，triplet.
5.抗癌活性體外抗癌活性見下表3。從表中的測試結果可知，本發明的系列化和物具有廣譜、低毒和強效抗癌活性
(1)廣譜該系列配合物中配體HL1和HL2的正丁基錫配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均有很好抑制作用；配體HL1和HL2的苯基配合物有一定抑制作用。
(2)低毒以Wish-人羊膜細胞為例，用SRB法，作用時間72h，發現該系列配合物對正常細胞的毒性濃度為10-6mol/L，比其對腫瘤細胞的抑制濃度10-8mol/L差兩個數量級。
(3)強效該系列配合物中HL1和HL2的正丁基錫配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均呈現很好的抗癌活性。HL1的苯基配合物對Hela，B，T均呈現很好的抗癌活性。HL2的苯基配合物對人白血病HL-60，人肝癌Bel-7402，B，T均呈現很好的抗癌活性。其中HL1和HL2的正丁基錫配合物能強烈抑制人鼻咽癌細胞的增殖，因此這一性質對於鼻咽癌化療藥物的開發具有開拓性的意義，有可能進一步研製開發出對鼻咽癌有特效的藥物。
表3。單核胺基酸異羥肟酸有機錫配合物體外活性測試結果BGC-Bel-編號 配合物 HL-60 EJ KB Hela8237402HL1- - --- -HL2- - --- -1 Bu2Sn(L1)2+ + +++++++2 Bu2Sn(L2)2+ + +++ +++++3 Ph2Sn(L1)2- - -++ + ++4 Ph2Sn(L2)2+ - ++ -++ ++結果評價-無效；+弱效；++顯效；+++強效本發明的系列配合物，由於配體採用氨基醯異羥肟酸，水溶性好，便於人體吸收和各種劑型的研製。同時，合成方法簡便易行，無脂溶性溶劑存在，改善了環保，減少了回收投資。
具體實施例方式
實施例1配合物[Bun2Sn(L1)2]的合成，結構如前所述1、合成路線
2.合成方法(1)配體(HL1)—甘氨醯異羥肟酸的合成將1.4克(35mmol)氫氧化鈉溶於10ml的冰水中，並在攪拌下加入0.8克(12mmol)鹽酸羥胺，再緩慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯鹽酸化物，室溫攪拌，然後冰浴中用濃鹽酸酸化至pH=7，產生白色沉澱，抽濾。用雙蒸水重結晶，乾燥至恆重得產品。
(2)單核甘氨醯異羥肟酸二烴基錫配合物——Bu2Sn(H2NCH2CONOH)2的合成將0.180克(2.0mmol)HL1溶於10ml甲醇中，加入O.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然後加入0.303克(1.0mmol)二氯二丁基錫，攪拌逐漸有沉澱產生，然後室溫下攪拌，過濾，沉澱先用冷水洗再用冷甲醇洗。重結晶，乾燥至恆重，得到產品Bu2Sn(L1)2。
3、用途該配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細胞，B癌細胞，T癌細胞均呈現極好的抑制力。
實施例2配合物[Phn2Sn(L2)2]的合成，結構如前所述1、合成路線2.製備方法(1)配體(HL2)—丙氨酸異羥肟酸[CH3(H2N)CHCONHOH]的合成
將1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯鹽酸化物和0.8克(12mmol)鹽酸羥胺溶於10ml冰水中，攪拌下緩慢滴加1.4克(12M，35mmol)氫氧化鈉溶液，室溫攪拌，冰浴中用濃鹽酸酸化至PH8，析出白色沉澱，抽濾。用水重結晶，乾燥至恆重得產品。
(2)單核丙氨酸異羥肟酸二烴基錫配合物——Phn2Sn[CH3(H2N)CH2CONOH]2的合成將0.291克(2.8mmol)HL2溶於10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然後加入0.550克(1.6mmol)二氯二苯基錫，攪拌逐漸有沉澱產生，然後室溫下攪拌，過濾，沉澱先用冷水洗再用冷甲醇洗。重結晶，乾燥至恆重，得到產品Phn2Sn(L2)2。3.用途該配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細胞，B癌細胞，T癌細胞均呈現極好的抑制力。
權利要求
1.單核甘氨醯異羥肟酸、丙氨醯異羥肟酸二烴基錫配合物，其特徵在於它們的結構通式為 結構式中R＝Bu，Ph；結構式中Z＝H時，配體(HL1)為甘氨醯異羥肟酸，Z＝CH3時，配體(HL2)為丙氨醯異羥肟酸.。
2.如權利要求1所述單核甘氨醯異羥肟酸、丙氨醯異羥肟酸二烴基錫配合物的合成方法，其特徵在於如下步驟(1)配體(HL1)—甘氨醯異羥肟酸的合成將1.4克(35mmol)氫氧化鈉溶於10ml的冰水中，並在攪拌下加入0.8克(12mmol)鹽酸羥胺，再緩慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯鹽酸化物，室溫攪拌，然後冰浴中用濃鹽酸酸化至PH7，產生白色沉澱，抽濾。用雙蒸水重結晶，乾燥至恆重得產品(2)配體(HL2)—丙氨醯異羥肟酸的合成將1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯鹽酸化物和0.8克(12mmol)鹽酸羥胺溶於10ml冰水中，攪拌下緩慢滴加14克(12M，35mmol)氫氧化鈉溶液，室溫攪拌，冰浴中用濃鹽酸酸化至PH8，析出白色沉澱，抽濾，用水重結晶，乾燥至恆重得產品(3)配合物R2SnL2的合成按下述反應進行將2.0-2.8mmol HL(HL1、HL2)溶於10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然後加入1.0-1.7mmol二氯二烴基錫，攪拌逐漸有沉澱產生，然後室溫下繼續攪拌，過濾，沉澱先用冷水洗再用冷甲醇洗，重結晶，乾燥至恆重得到單核氨基醯異羥肟酸二烴基錫配合物。
全文摘要
本發明涉及單核甘氨醯異羥肟酸、丙氨醯異羥肟酸二烴基錫配合物及其合成方法。配合物的結構通式為右上式結構式中R=Bu,Ph;結構式中Z=H時,配體HL
文檔編號C07F7/22GK1356311SQ01135150
公開日2002年7月3日 申請日期2001年11月29日 優先權日2001年11月29日
發明者李青山, 許華, 黃計軍, 韓玲革, 楊慧元 申請人:山西醫科大學